细菌耐药性课件PPT课件.ppt

细菌耐药性,.,一、抗菌药物概念二、抗菌药物的种类三、抗菌药物的作用机制,第一节抗菌药物的种类及其作用机制,第二节细菌的耐药机制,一、细菌耐药性的概念二、细菌耐药性的遗传机制三、细菌耐药性的生化机制四、细菌耐药性的防治原则,第一节抗菌药物的种类及其作用机制,一、抗菌药物概念1.抗菌药物（antibacterialagents）指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。2.抗生素（antibioticagents）：微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。,二、抗菌药物的种类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类：1.-内酰胺类（-lactam）化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。-内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样，形成了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同-内酰胺抗生素。包括：,青霉素（penicillin）类：青霉素G、甲氧西林等。头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。头霉素：如头孢西丁。单环-内酰胺类：如氨曲南。碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。,2.大环内酯类（macrolides）红霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷类（aminoglycosides）链霉素、庆大霉素4.四环素类（tetracycline）四环素、强力霉素等。5.氯霉素类（chloramphenic）包括氯霉素、甲砜霉素。,6.化学合成的抗菌药物磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明（SMZco）等。喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌酸、环丙沙星等。7.其他抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。,（二）按生物来源分类1.细菌产生的抗生素如多粘菌素和杆菌肽。2.真菌产生的抗生素如青霉素及头孢菌素，现在多用其半合成产物。3.放线菌产生的抗生素放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。,根据对病原菌的作用靶位，将抗生素的作用机制分为四类（表6-1）。1.抑制细菌细胞壁合成2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素）3.抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖甙类）4.抑制核酸代谢：叶酸代谢；核酸合成（喹诺酮、磺胺类）,三、抗菌药物的作用机制,表6-1抗菌药物的主要作用部位,细菌结构与抗菌药物荚膜：保护层，增强致病力，抵抗吞噬。细胞壁：特殊保护层鞭毛：细胞运动器官性菌毛和质粒：形成遗传耐药和变异的部分。核糖体：合成蛋白质,G-菌与G+菌细胞壁结构比较图,G-菌,G+菌,青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡,1.抑制细菌细胞壁的合成,抑制四肽侧链与五肽桥间的联结（青霉素、头孢菌素）抑制四肽侧链与聚糖骨架相连（万古霉素、杆菌肽）,1.抑制细菌细胞壁的合成,万古霉素作用位点,青霉素作用位点,-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。-内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）共价结合。该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当PBPs与青霉素结合后，导致了肽聚糖合成受阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌的细胞壁形成受阻。细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。,有两种机制：膜功能受损：某些抗生素分子（如多粘菌素类），与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。膜通透性改变：两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。,2.损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性,氨基糖苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S亚基抑制药（抑制蛋白质合成起始）氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药（抑制蛋白质肽链延伸）大环内酯类,3.抑制蛋白质的合成,抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段,结果细菌蛋白质合成受到干扰。,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA回旋酶，抑制细菌繁殖。利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA的转录。磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。,抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,影响叶酸代谢,(TMP),TMP与磺胺药合用(复方新诺明)有协同作用,细菌不能利用环境中的叶酸,必须靠自己合成,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA回旋酶，抑制细菌繁殖。利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA的转录。磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。,抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,抗菌药物作用机制总结图示,第二节细菌的耐药机制,一、细菌耐药性的概念二、细菌耐药性的遗传机制三、细菌耐药性的生化机制四、细菌耐药性的防治原则,一、细菌耐药性的概念,细菌耐药性（drugresistance）亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。耐药性的程度用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。,细菌与抗菌药物的关系敏感耐药-赖药,遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。(一)固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌。细菌染色体基因决定代代相传固有耐药性始终如一并可预测。,二、细菌耐药性的遗传机制,正常情况下，敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株.是由细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，转变成为固有耐药。,（二）获得耐药（acquiredresistance）1.获得耐药性概念,影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量细菌耐药的自发突变率耐药基因的转移状况,(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。(2)可传递的耐药性（转移方式：接合、转导、转化）,2.获得耐药性基因突变类型,接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受体菌。转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介，介导供体菌耐药基因转移给受体菌内。金葡菌、链球菌获得耐药。转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA，并掺入到细菌染色体中。,三、细菌耐药性的生化机制,细菌耐药的生化机制包括：钝化酶的产生药物作用靶位的改变抗菌药物的渗透障碍主动外排机制细菌自身代谢状态改变等,（一）产生钝化酶使抗菌药物失效,钝化酶（modifiedenzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。,-内酰胺酶：由细菌染色体或质粒编码对-内酰胺类抗生素耐药打开-内酰胺环而使该抗生素丧失抗菌作用又称灭活酶（inactivatedenzyme）,重要的钝化酶有以下几种：,氨基糖苷类钝化酶：由质粒编码，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，将相应的化学基团结合到药物分子上，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。,导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。,（二）药物作用靶位的结构和数量改变抗菌药不易与细菌结合,（三）抗菌药物的渗透障碍药物不易进入菌体内细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。如细菌生物膜（bacterialbiofilm,BF）是细菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。,细菌的生物膜一、有循环系统，可供给彼此所需的养分。二、可交换代谢产物。三、因为彼此紧密的附着及被基质紧密的包住，因此可抵抗宿主的防御及抗生素的作用。四、可快速传递耐药基因。,（四）主动外排机制药物被泵出菌体外已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。,主动外排系统示意图,1.改变代谢途径细菌可通过改变代谢途径逃避抗菌药物作用，2.产生拮抗剂细菌也可以通过增加生产代谢颉颃剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。,（五）其他,细菌对常见抗生素产生的主要耐药机制抗生素耐药机制-内酰胺类细胞壁通透性降低，产生-内酰胺酶喹诺酮类细胞膜摄入减少；细胞膜传递通道改变，外流加快蓄积减少；DNA旋转酶A亚基蛋白改变氨基糖甙类摄入减少；产生钝化酶；核糖体30S亚基改变大环内脂类核糖体50S亚基改变四环素类外流加快；核糖体30S亚基改变；产生灭活酶,1.合理使用抗菌药物制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。严格根据适应证选用药物病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药的参考。按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。,四、细菌耐药性的防治原则,2.严格执行消毒隔离制度隔离耐药菌感染患者医务人员应定期检查带菌情况医务人员检查病人前严格洗手,加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测网，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。必须规定抗菌药物凭处方供应。农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复。,3.加强药政管理,4.研发新抗菌药物,绕过细