《抗菌药物临床应用》.ppt

Welcometothelastclass!,抗菌药物的临床应用,ClinicalUsageofAntibacterialAgents,USA,在美国各医疗机构建立了完善的药物合理应用管理制度与机构-抗生素委员会-感染会诊医师（IDDr.）-抗生素临床药师(PharmD.)-院内感染控制机构-开展医生与患者教育-抗菌药物监测-细菌耐药监测-医生处方监测-标准治疗指南(STG)等,EveryMemberStateshouldbeabletocollectnationaldataonthesupplyandconsumptionofantimicrobialagents.Datashouldbecollectedondispensingofantimicrobialagentsbycommunityandhospitalpharmacists.AnEUstrategyforensuringtransparencyandcomparabilitybetweennationaldatabasesshouldbeestablished.Researchinformationshouldbecollectedabouttheconsumptionofantimicrobialagents,bydiagnoses.,InventoryofantibioticconsumptionintheEU,Thisiswherealargegraphicorchartcango.,DDD/1000inhabitant-days,Source:Bavestrello第四代:广谱，对肠杆菌科作用强，对AmpC-内酰胺酶高度稳定，基本无肾毒性。头孢吡肟,（三）其他-内酰胺类碳青霉烯类：超广谱,高效能，亚胺培南（泰能）,美罗培南，培尼培南，吡阿培南.头霉素类：（头孢西丁）广谱、耐酶单环-内酰胺类：氨曲南。广谱不动杆菌、产碱杆菌和厌氧菌对其耐药。,糖肽类磷霉素类,糖肽类杀菌剂，窄谱，较少透过血脑屏障万古霉素、去甲万古、替考拉宁用于MRSA、MRSE、肠球菌及难辩梭状芽胞杆菌感染。磷霉素类：杀菌剂，广谱，可透过血脑屏障,氨基糖苷类,杀菌剂，抗菌谱广，水溶性差,po不吸收有不同程度的耳肾毒性神经肌肉接头阻滞作用。阿米卡星对钝化酶稳定。,大环内脂类,G+球菌、支原体、衣原体、军团菌和某些厌氧菌、奴卡菌、分支杆菌血药浓度较低痰、胆汁浓度高不易透过血脑屏障新一代：阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素半衰期较长，趋组织性较强。,四环素类立克次体、衣原体、霍乱、布病、回归热。氯霉素抗菌谱广，口服吸收好，易透过血脑屏障，骨髓抑制。林可及氯林可霉素G+球菌及厌氧菌.喹诺酮类广谱，杀菌剂,蛋白结合率低，口服吸收好，分布广，细胞浓度高，半衰期较长。多经肾脏排出，第四代有莫昔沙星、加替沙星等利福霉素利福平、利福喷丁用于结核病磺胺类SMZ/TMPSD用于MRSA嗜麦芽窄食单胞菌感染,恶唑烷酮类利奈唑胺窄谱，杀菌剂，可透过血脑屏障。环酯肽类达托霉素窄谱，抑菌剂,适应症：G+菌血流感染、SSSI甘酰胺菌素类替加环素广谱，杀菌剂，肺炎、腹腔、SSSI链阳菌素类Synercid窄谱，抑菌剂,Learningobjectives,Kindsofantimicrobialagents2.PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagentsusage,B.抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics,PK,一、吸收一般口服后1-2h;肌注后0.5-1h血药浓度可达高峰值。口服不吸收或甚少吸收的药物：氨基糖苷类多粘菌素类（去甲）万古霉素,二、分布一般血供丰富的组织如肝、肾、肺药物浓度高.血药物浓度为MIC的2-10倍,组织和体液药浓度达有效水平骨浓度高者:克林、林可、磷霉素和多数氟喹诺酮类前列腺浓度高:氟喹诺酮、红霉素、四环素、SMZco,B.抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics,PK,CSF浓度高:青霉素、氯霉素、磺胺类、INH、5-氟胞嘧啶、甲硝唑等。无论有无炎症，脑脊液药物浓度均不能达到抑菌水平者有：苯唑西林、红霉素、林可霉素、氨基糖苷、两性霉素B及酮康唑。浆膜腔、关节腔的浓度可达血浓度的50%-100%，不需局部用药。可透胎盘屏障的药物有:氨基糖苷类、四环素、氯霉素、磺胺药、氧氟沙星。,三、代谢部分抗菌药物在体内代谢，代谢物可保持原有活性或减弱或消失代谢后活性明显减低者：头孢塞肟、INH、磺胺药、氯霉素,B.抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics,PK,四、排泄肾排泄多数，尿药浓度可达血药浓度数十或数百倍.胆汁排泄大环内酯、林可、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林。万古、氯霉素、多粘菌素胆汁浓度低。粪便排泄大环内酯、四环素、利福平及很少吸收的抗菌药物。透析丢失氨基糖苷及头孢菌素类经透析而大部分被清除，应补充半剂或一剂。,B.抗菌药物的药代动力学Pharmacokenetics,PK,抗菌药物的药效学Pharmacodynamics,PD,体外抗菌活性测定抑菌环：mmMIC：ug/mlMBC：ug/ml,PK与PD关系图,PK/PD特性,时间依赖性浓度依赖性抗菌活性血浓度MIC血浓度2-10MICTMIC40%AUC/MIC30;125Cmax/MIC用药次数3-4次1-2次代表种类-lactam氨基糖苷类万古霉素氟喹诺酮类阿奇霉素,Learningobjectives,Kindsofantimicrobialagents2.PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagentsusage,In1929Flemingsaid:,Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant.,发生机理,基因水平蛋白质水平细胞水平染色体DNA改变作用靶位改变MRSAPRSPVREVRSA膜通透性下降耐药基因主动外排Tn菌膜形成质粒灭活酶、修饰酶产生ESBLs酶AmpC酶,C.抗菌药物的耐药,耐药性获得方式转化:耐药基因与敏感菌的同种基因重组G+转导:通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌金葡菌接合:耐药菌与敏感菌直接接触。G-细菌，一次可完成对多种抗菌药的耐药基因转移,可在属间不同种细菌间进行。转座（易位）:耐药基因可从一个质粒转座到另一个质粒，从质粒染色体噬菌体等。,耐药性结合转移,细菌耐药性来源,细菌耐药机理示意图,耐药性模式,交叉耐药：CDR环丙沙星氧氟沙星多重耐药：MDR环丙沙星头孢唑林丁胺卡那异烟肼利福平泛耐药：PDR临床常用药物基本耐药,临床细菌耐药的重要类型,G+菌MRSAMRSEVRSAPRSPVREG-菌ESBL大肠、肺克产AMPC酶肠杆菌属MDR不动杆菌铜绿假单胞菌PDR不动杆菌铜绿假单胞菌,以金葡菌ATCC25923为标准质控菌株据NCCLS（2002）标准：苯唑西林MIC4mg/LMRSAMIC2mg/LMSSA1g/片10mmMRSA17mmMRCoNS凡MRS菌:不管其实验结果MIC值或抑菌环大小如何，实验室均应报告该细菌对所有-内酰胺类耐药以免误导临床用药。,MRSA的确定,靶位改变：葡萄球菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白PBP2a或PBP2mecA基因：编码PBP2a获得性在MRSA/MRSE菌株中高度保守,MRSA/MRSE菌株的耐药机制,用药选择,MRS致轻度感染：SMZ/TMP、环西沙星治疗全身性感染：首选万古霉素或去甲万古ivgtt，可联用氨基糖苷类,fucidicacid也可选链阳菌素类恶唑烷酮类,Case216岁女性地震伤员昏迷双手臂外伤肺部感染用过头孢夫辛莫西沙星国产哌拉西林/他唑巴坦泰能+氟康唑？,耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA),VancomycinresistantS.aureus苯唑西林1g/disk10MRSA17MRCoNS万古霉素MIC8-16mg/L为中度耐药VISAMIC32mg/L为高度耐药VRSA,耐万古霉素肠球菌（VRE）VancomycinResistantEnterococcus,表型基因型常见菌万古霉素替考拉宁万古MICmg/LMICmg/L诱导VanAvanA屎、粪256（HR）16+VanBvanB粪、屎64S+,临床严重VRE感染药物使用,耐药类型选用药物VanA：PNCS、非AG高耐株PNC+GMPNCR、非AG高耐株头孢曲松+GM环丙沙星+GMVanB：非AG高耐株替考拉宁+GMAG高耐株替考拉宁MDR株：链阳菌素类恶唑烷酮类,临床常见耐药菌:G-b,超广谱内酰胺酶(ESBLs)Extendedspectrum-lactamases头孢菌素酶(AmpC)超超广谱内酰胺酶酶(SSBL)SuperSpectrum-lactamases,常见ESBLs产生菌及用药选择,肠杆菌科：常见克雷伯菌属、大肠埃希菌对青霉素类、1-4代头孢耐药，多为MDR头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小加克拉维酸（棒酸）可使抑菌圈扩大5mm,ESBL菌确证实验,ESBLs的耐药机制,ESBL：由质粒介导，系普通的-内酰胺酶基因（TEM-1，TEM-2和SHV-1等）突变而来分离率：国外10%-40%国内30%-45%成都35%,产ESBLs菌株感染治疗:,经验治疗可选碳青霉烯类（IMP、MRP）氨基糖苷类（AMK）-内酰胺/酶抑制剂（CFS，PTZ）头霉素类（FOX）氟喹诺酮类（FQNS）循证治疗据药敏结果,产AmpC酶菌株及用药选择,常见肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌属铜绿假单胞菌对PNC类、1-3代头孢及酶抑制剂，头霉素类R，多为MDR分离率：国外30%-50%，国内较少报道,产AmpC酶菌株感染治疗,经验治疗可选头孢吡肟FQNS+/-氨基糖苷类泰能循证治疗据药敏,CASE2,男56岁破伤风,多重耐药菌Multi-DrugResistance,MDR,1.铜绿假单胞菌2.鲍曼不动杆菌3.嗜麦芽窄食黄单胞菌4.结核分枝杆菌,参加国际交流25thICC17thECCMID07年3月30日4月4日,细菌耐药性防治敏感菌在有效药物的作用下被大量杀灭后，耐药菌变为优势菌而致病防治细菌耐药性的关键是合理使用抗菌药物，建立细菌耐药性监测网严格掌握用药指征，执行消毒隔离制度预防交叉感染。对带菌医务人员应及时发现与管理,Learningobjectives,Kindsofantimicrobialagents2.PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagentsusage,抗菌药物的毒副作用,一、毒性反应二、变态反应三、二重感染,一、毒性反应,1.神经系统CNS青霉素G、氨基糖苷类、多粘类B耳毒氨基糖苷类、多粘、万古。视神经炎：长期口服氯霉素，乙胺丁醇、INH、链霉素可引起球后视神经过敏炎。神经肌肉阻滞氨基糖苷类腹腔留置或大剂量静推。周围神经炎：氨基糖苷、INH、呋喃类、乙胺丁醇。精神症状：氯霉素、普鲁卡因青霉素、二性霉素B,肾氨基苷类，多粘、两性霉素B、万古、青霉素、一代头孢等。肝INH,利福平,红霉素脂化物,四环素,氯霉素,两性B,磺胺,-内酰胺类及咪唑类等。血液系统氯霉素、-内酰胺类、四环素、两性霉素B、氟胞嘧啶、万古、多粘、利福平、灰黄霉素等可抑造血功能。胃肠道反应最常见,其他妊娠期及6岁以下儿童不用氨基糖苷类妊娠期及7岁以下儿童不用四环素婴幼儿及新生儿忌用氯霉素妊娠期、哺乳期妇女及18岁以下骨骼未完全发育的小儿忌用氟喹诺酮类救命需用，知情同意！,二、变态反应,青霉素、链霉素过敏性休克氨苄西林药疹,三、二重感染,金葡菌、G-菌：肺炎、败血症白色念珠菌：口炎、肠炎、败血症艰难梭菌：抗生素相关性肠炎（假膜性肠炎）除万古（去甲万古）霉素、替考拉宁外，其他抗菌药物均可能引起治疗：万古（去甲万古）霉素口服,Learningobjectives,Kindsofantimicrobialagents2.PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagentsusage,合理用药目标,1.安全2.有效3.经济4.方便,合理用药原则,1.预防用药2.多作培养3.了解感染4.熟悉药物5.关注耐药6.关注患者7.方法适当8.避免违规9.特殊感染10.综合治疗,A.重预防用药,内科预防用药风湿热、流脑流行时、疟疾、结核、新生儿眼炎2.外科预防用药手术前预防用药严重烧伤处理病灶前实验室感染预防布病、鼠疫、钩端螺旋体病,卫生部2008:常见手术预防用抗菌药物表,注意：对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素；耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），可选用万古霉素预防感染。,B.重视病原学诊断,1.及时进行细菌涂片、培养2.标本合格3.多次送检4.了解菌种特性5.酌情目标治疗,C.了解感染部位、特点、经验用药,1.感染部位2.临床特点3.前期经验治疗效果4.社区感染与医院感染,D.熟悉抗菌药物,1.抗菌活性：2.PK/PD特性：时间依赖浓度依赖3.适应证：4.不良反应：毒性反应变态反应二重感染,E.关注病原菌耐药现状,了解天然耐药菌2.据培养与药敏结果选药3.及时了解科室、医院细菌耐药情况4.关注细菌耐药动态,USA,2007年1月新泽西州专门针对超级耐药菌（MRSA与VRE）感染立法（A3921）-MRSA与VRE菌株在被服及塑料品表面可存活90d-单靠洗手难以防止MRSA与VRE的传播-所有医疗机构必须对每一个新入院患者进行MRSA与VRE筛查,F.依患者的生理、病理、免疫等状态选药,1.新生儿、幼儿2.孕妇、乳妇3.老年肝功能减退肾功能减退免疫缺陷者,孕妇、乳妇A类B类C类D类X类,G.给药方案、剂量、疗程适当,能口服，不肌注或静滴2.不主张静脉推注3.提倡：序贯治疗、降阶梯治疗、策略性换药4.据药物的T1/2、PAE、TMIC、Cmax/MIC、MPC等参数决定给药次数5.剂量、疗程适当,H.避免违规,1.不合理联合用药忽视病灶处理忽视医院感染预防措施不作病原菌检查非感染患者用抗菌药物,(1)病原未明的严重感染(2)单一药难以控制的严重感染或混合感染(3)需要长期用药,单用易产生耐药者(4)减轻药物的毒副作用抗菌药物的联合效应-必需是协同或累加,联合用药指征,I.注意特殊病原菌感染,真菌结核3.寄生虫,J.加强综合治疗措施,积极引流营养支持提升免疫处理基础疾病维持体内微生态平衡,抗菌药物治疗用药方式,经验用药Empirictherapy,实用抗菌药物学TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy热病Antibioticsessentials,G+球菌与G-菌感染比较,胆道感染,经验用药首选哌拉西林/他唑巴坦氨苄、阿莫/舒巴坦替卡西林/克拉维酸厄他培南亚胺培南美罗培南,热病2008P-14,经验用药次选三代头孢+甲硝唑氨曲南+甲硝唑环丙+甲硝唑莫西沙星,联合引流或手术干预,需氧菌肠杆菌科：68%肠球菌属：14%厌氧菌类杆菌属10%梭状杆菌7%真菌念珠菌极少见,天然瓣膜IE经验抗菌治疗,瓣膜病、先心病（包括未处理的二尖瓣脱垂）-常见细菌:草绿链球菌、其他链球菌、肠球菌、葡萄球菌-用药前抽血培养三次-经验治疗：首选：青霉素G20Mu/d或氨苄西林12g/d+苯唑西林2givgttQq4h或苯唑西林2givgttQq4h+氨基糖苷类q8h备选：万古霉素+氨基糖苷类或达托霉素,天然瓣膜IE经验抗菌治疗,静脉药瘾者IE-常见细菌:金葡菌其他少见菌-用药前抽血培养三次-经验治疗：首选：万古霉素1givgttq12h备选：达托霉素6mg/kgivgttqd,目标治疗Targettherapy,实用抗菌药物学TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy热病Antibioticsessentials,目标治疗Targettherapy,看懂化验单字面与隐含的意义,天然瓣膜IE目标抗菌治疗,培养阳性：肠球菌对氨基糖苷类高度耐药SMMIC20