乙型肝炎治疗核苷类似物.ppt

前言,在过去十年中，口服核苷(酸)类似物的应用使得乙型肝炎的治疗取得了重大进展已有五种口服的核苷(酸)类似物被批准用于治疗慢性乙型肝炎：拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦前4种已经在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验,1,前言,虽然这些药物获批的程序是非常严格的，但某些发生率很低或者在长期用药时发生的不良反应仍有可能被临床试验疏漏或忽视这些不良反应仍值得关注的，因为大多数乙肝患者需要几年的长期治疗，有些甚至要终生治疗,2,核苷(酸)类似物与DNA聚合酶,HBV的复制过程是在HBVDNA聚合酶的作用下，将4种脱氧单核苷酸作为“底物”，以病毒cccDNA为模板，复制出新的HBVDNA核苷(酸)类似物的药理作用：“假扮”成HBVDNA复制的底物，在HBV复制过程中，竞争性地“掺合”到病毒DNA链中，阻止病毒DNA链继续延长，从而达到抑制病毒DNA聚合酶，降低血清HBVDNA水平的目的这些药物在抑制病毒DNA聚合酶的同时，对人类的DNA复制也可能产生影响,3,核苷(酸)类似物与DNA聚合酶,人类真核细胞的DNA聚合酶有5种，分别是：、和DNA聚合酶、和都定位于细胞核内,参与细胞DNA的复制和修复DNA聚合酶是惟一存在于线粒体中并参与线粒体复制的聚合酶，也被称为线粒体DNA(mtDNA)聚合酶，它的损伤可能导致线粒体疾病,4,核苷(酸)类似物与DNA聚合酶,最典型线粒体中毒的事件：上个世纪90年代初期的氟碘阿糖脲苷(FIAU)临床试验中，15例用氟碘阿糖脲苷治疗的患者在治疗913周时发生了乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征，5例死于肝衰竭临床试验被中止,NEnglJMed.1995.333(17):1099-1105.,5,核苷(酸)类似物与DNA聚合酶,所幸的是，目前上市的核苷(酸)类似物仅对人类DNA聚合酶和有微弱的影响，而在人体细胞DNA合成中起主要作用的是聚合酶和，一般不会影响人类细胞DNA的复制和修复但是，由于乙型肝炎治疗的长期性，这些药物仍有可能对人细胞DNA聚合酶产生一定的毒性作用,Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95,6,核苷(酸)类似物的线粒体损伤机制,7,高浓度核苷(酸)类似物对mtDNA的作用,Hepatology,2009,49(5Suppl):S185-95.,线粒体的分布与线粒体病,人的细胞中有几百乃至几千个线粒体，平均每个细胞里有300-400个线粒体线粒体在不同的细胞中分布是不平均的，常常集中在代谢及氧化反应活跃的区域肌肉、心肌、神经、肝脏、肾小管、胰腺等组织细胞中线粒体数量较多线粒体相关的不良反应容易发生在线粒体分布较多的部位,9,核苷(酸)类似物相关的不良反应,核苷(酸)类似物可能导致：肾小管病、肌病、周围神经病、乳酸酸中毒、肝衰竭、心肌病、胰腺炎等不同的核苷(酸)类似物可能导致不同部位的线粒体损伤：阿德福韦酯和替诺福韦可引起肾小管病替比夫定可能导致肌病和周围神经病，与干扰素联合治疗时周围神经病的风险明显增加最近有报道，高MELD评分的肝硬化患者在使用恩替卡韦治疗时可能与乳酸酸中毒的发生有关,10,阿德福韦酯相关的肾小管病,阿德福韦酯有剂量相关的肾小管毒性：在艾滋病的研究中，剂量大于30mg/d时，肾毒性的发生率为22%50%在治疗慢性乙型肝炎的研究中，阿德福韦酯30mg/d组、10mg/d组与安慰剂组治疗48周，30mg/d组有8%发生肾损害，而10mg/d组与安慰剂组的安全性相似，且仍有明显的抗HBV活性，因此批准治疗慢性乙型肝炎的剂量为10mg/d。,JAMA.1999.282(24):2305-12AIDS.2001.15(13):1695-700.NEnglJMed.2003.348(9):808-16,16,阿德福韦酯相关的肾小管病,既往无肾病的患者，长期服用阿德福韦酯10mg/d治疗，肾毒性的发生率：1年为0，5年为3%8%在等待肝移植或肝移植术后的患者中，尽管他们通常会并用一些具有肾毒性的药物，阿德福韦酯10mg/d治疗13年，只有4%的患者因肾毒性而中断治疗甚至对于肾移植、肾透析及肾功能不全患者，根据血清肌酐清除率调整药物剂量后，阿德福韦酯也表现了较好的耐受性,Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.LiverTranspl.2007.13(3):349-60Transplantation.2005.80(8):1086-92.,17,说明阿德福韦酯的肾毒性很低,替诺福韦相关的肾小管病,替诺福韦的肾毒性：动物试验中发现，免疫缺陷病毒感染的短尾猴模型长期应用替诺福韦可导致肾小管毒性其肾小管毒性有剂量依赖性替诺福韦的肾毒性主要见于艾滋病的治疗中，发生率为4%6%,AntimicrobAgentsChemother.2008.52(9):3144-60Hepatology.2009.49(5Suppl):S185-95.,18,替诺福韦相关的肾小管病,在慢性乙型肝炎的治疗中，肾毒性明显低于阿德福韦酯在临床试验中，治疗48周血清肌酐比基线升高0.5mg/dl的患者：替诺福韦(300mg/d)组(426例)为0阿德福韦酯(10mg/d)组(215例)中有1例(0.5%),NEnglJMed.2008.359(23):2442-55.,19,肾毒性的发病机制,阿德福韦酯和替诺福韦肾毒性的发生机制目前已有较多的研究，认为可能与以下因素有关：药物对肾小管线粒体的毒性肾小管的阴离子转运蛋白对药物的聚集作用,Hepatology,2009,49:S185-95.,12,肾小管病的发病机制,药物对肾小管线粒体毒性：对阿德福韦酯相关肾损害患者肾脏超微结构的研究中发现，近端小管线粒体肿大、变形，线粒体DNA数量明显减少，细胞色素c氧化酶(COX)缺乏，细胞氧化和呼吸功能丧失这可能是因为阿德福韦酯有抑制肾细胞线粒体DNA合成的作用，从而导致近曲小管线粒体的DNA损耗，引起肾脏近曲小管功能障碍,MolPharmacol,1999,56:570-80.AmJKidneyDis,2005,45:804-17.JAmSocNephrol,2000,11:383-93.,14,肾小管病的发病机制,药代动力学的研究发现，阿德福韦酯用药后肾脏中的药物浓度最高，这是因为：近曲小管上的人肾脏器官阴离子转运蛋白-1(thehumanrenalorganicaniontransporter1,HOAT-1)对阿德福韦酯有较强的亲和力，可以主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲小管上有较高的药物浓度这种现象也被发现于替诺福韦相关肾损害的病例中,MolPharmacol,1999,56:570-80.AmJKidneyDis,2005,45:804-17.JAmSocNephrol,2000,11:383-93.,13,肾小管病的临床特点,低血磷和电解质紊乱,肾性糖尿,氨基酸尿蛋白尿,肾小管酸中毒,15,肾小管病的临床特点,轻症病例(占报告病例绝大多数)无症状的血磷降低典型和重症病例(仅在艾滋病治疗中的个案报道)肾性电解质紊乱肾性低血磷性骨质疏松急性肾小管坏死,轻度血清肌酐升高肾小管性酸中毒Fanconi综合征急性肾衰竭,20,肾小管病的防治,在服用阿德福韦酯或替诺福韦治疗期间应进行肾功能和血磷水平监测，尽量避免与其他具有肾毒性药物联合应用计算肌酐清除率，根据肌酐清除率调整药物剂量严重低血磷的患者应给予补磷治疗必要时更换治疗方案,21,肌病,肌病与许多核苷(酸)类似物有关，其中抗艾滋病药物齐多夫定所致的病例报道较多目前上市的抗HBV药物中主要见于替比夫定，拉米夫定有引起横纹肌溶解的个案报道克立夫定因临床试验中发现可引起严重肌病于2009年4月在美国终止了其期临床试验,Hepatology.2009.49(6):2080-6.药物不良反应杂志.2009.(4):253-256.AmJTransplant.2005.5(3):634.,22,替比夫定引起CK升高较常见,多为无症状的、单发的和一过性的，一般不影响治疗,GLOBE研究104周的结果（N=680）,药物不良反应杂志.2009.(04):253-256AASLD,October30-November3,2009,Boston,Poster#472.,23,肌病的发生情况,替比夫定治疗208周期间肌病发生状况,Poster#472.Presentedat60thannualmeetingofAASLD.2009,Boston.,AEs为不良事件，SAEs为严重不良事件,他汀类肌病与替比夫定肌病的比较,他汀类肌病与替比夫定肌病的比较,齐多夫定肌病与替比夫定肌病的比较,肌病的发生机制,替比夫定相关性肌病的发生机制目前研究较少，尽管其体外试验未发现线粒体毒性，但并不能排除替比夫定用于临床后可能出现的线粒体毒性近来，美国的研究者已经怀疑到替比夫定导致肌病可能与其线粒体毒性有关,Hepatology.46(Suppl.1),2007.655.,25,在替比夫定治疗前应注意询问患者有无肌病史或其他可能导致CK升高的疾病，有无需要治疗的严重高脂血症等病史，如有以上病史者最好不要选择替比夫定治疗治疗期间应注意避免与其他有可能导致肌病的药物合用,肌病的防治,26,替比夫定治疗期间应监测CK，但CK升高绝大多数是良性经过，可以自行恢复若发现CK升高至正常值上限5倍以上应加强监测，并注意患者的肌肉症状若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗,肌病的防治,27,周围神经病的发生情况,许多抗HBV药物均可能导致周围神经病的发生:干扰素或联合利巴韦林治疗中周围神经病的发生率为0.02%5%在替比夫定GLOBE临床研究中，600mg/d单药治疗：2000例患者共发生周围神经病5例(0.3%)替比夫定与聚乙二醇干扰素-2a联合治疗48例，8例发生周围神经病(16.7%)恩替卡韦也有引起周围神经病的个案报道,药物不良反应杂志.2009.11(5):346-350.中国新药杂志.2007.(20):1720,28,周围神经病发生情况,Poster#907.Presentedat44thAnnualMeetingofEASL,29,周围神经病的临床特点,临床特点：单神经损害和多神经损害均可见到以感觉神经受损害为主，运动神经损害较少见影响部位多为四肢远端可影响到口腔味觉,药物不良反应杂志.2009.11(5):346-350.,30,周围神经病的发生机制,周围神经病的发生机制目前研究较少我国学者郑日亮等在两例替比夫定与聚乙二醇干扰素-2a联用导致周围神经病患者的腓肠神经活体组织检查中发现了线粒体损害的证据，认为两药联合应用对线粒体可能有协同毒性作用,中华神经科杂志.42(7),2009.475-478.,31,周围神经病的防治,避免替比夫定与干扰素联合应用，在替比夫定治疗中应注意监测，警惕周围神经病的发生一旦发生周围神经病应立即停药，并重新考虑治疗方案周围神经病的治疗：维生素B12和维生素B1口服低剂量糖皮质激素辅酶Q10、左旋肉碱或神经生长因子治疗也的报道物理及针灸治疗,32,乳酸酸中毒的发生情况,以往核苷(酸)类似物相关的乳酸酸中毒病例主要见于艾滋病治疗中，在抗HBV治疗中仅见个案报道近来德国学者报告：16例乙型肝炎相关性肝硬化患者在恩替卡韦治疗期间5例患者发生乳酸性酸中毒,AIDS.2007.21(18):2455-642007.102(Suppl.2):S325,abstr.566Hepatology.2009.50(6):2001-6.,33,恩替卡韦相关性乳酸酸中毒,乳酸性酸中毒发生在恩替卡韦治疗后的4240天，乳酸水平：40200mg/dl，PH：7.02-7.35，其中1例死亡乳酸酸中毒的发生与肝病严重程度相关：发生乳酸酸中毒的5例患者的MELD评分均22，而未发生乳酸酸中毒患者的MELD评分均20,Hepatology.2009.50(6):2001-6.,34,MELD评分与肝肾功能,终末期肝病模型评分(Modelforend-stageliverdisease，MELD评分)，计算公式为：MELD评分与患者的肝肾功能密切相关，评分越高患者的肝肾功能越差乳酸酸中毒的风险与患者肝肾功能密切相关,35,乳酸酸中毒的发生机制,乳酸生成增多：药物可能的线粒体毒性导致线粒体损伤，ATP生成减少，能量供应不足，无氧酵解增加，体内乳酸产生增多乳酸清除减少：高MELD评分的患者肝肾功能减退，乳酸的清除减少,36,乳酸酸中毒的防治,高MELD评分的患者是否可以使用恩替卡韦治疗，尚需进一步探讨重症患者在使用抗病毒药物治疗时要监测动脉血气和血清乳酸水平发现乳酸酸中毒后及时给予纠酸及其他综合治疗,37,结束语,总之，尽管目前被批准用于治疗慢性乙型肝炎的口服核苷(酸)类似物在临床前和临床试验中是比较安全的，不良反应少见，但在上市后广泛的临床应用中，我们除了要定期监测其抗病毒的疗效和病毒变异的发生外，还要注意监测不良反应，以减少不良反应的发生，使广大乙肝患者得到长期安全和有效的治疗。,38,我的网站：doctorcai/我的博客：ditancaihaodong./我的信箱：chddt163,西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，中医长期停滞不前、疗效也不确实。西医尽管发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、发病机理弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车，风马牛不相及，从理论上讲就没有结合的可能，只是形式上的融合罢了。故出现西医对治疗不了的疾病只好求助中医，而中医则往往采用西医诊断中医治疗，以及中西治疗法一块用的局面。至于循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）华中科技大学、郑州大学等学校。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）中医即中国传统医药学，是形成于数千年前的中国，是建立在人们与疾病长期斗争的经验总结及阴阳五行、八纲脏腑辨证基础上，运用朴素辩证法及思辨推理方法，认识机体、自然、疾病三者关系，发展起来的（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）一门以“功能人”包括功能脏器为概念的独特的医学哲学理论体系。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）在治疗上，除了药物外，还有针灸、推拿气功、（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）耳针等特殊疗法，它是世界传统医学中最完善的一种医学理论体系。它为人类尤其为中国人民（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）健康和民族繁衍做出了巨大贡献。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）中医长期停滞不前、（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）疗效也不确实。西医尽管发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、发病机理弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2），风马牛不相及，从理论上讲就没有结合的可能，只是形式上的融合罢了。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）故出现西医对治疗不了的疾病只好求助中医，而中医则往往采用西医诊断中医治疗，以及中西治疗法一块用的局面。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）至于（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。总之，目前以中西医学为主的世界各种医学科学都存在不完整性的瑕疵，即都是以不完整的人为研究对象的医学科学，故不能解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学史上一切疑难模糊问题，成为阻碍医学科学前进的羁绊。的确，要解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学上一切疑难模糊问题，显然已完全超出了中（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）西医学所涉及的范畴，我们必须跳出中西医学的理论框架，建立起一个新的医学理论体系-东方医学和西方医学（即西医）的融合形成现代系统医学。该体系所涉及的一切问题不管从广度上，还是从深度上，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）都应该远远超过现有的中西医学理论，并将现有中西医学理论纳入自己的理论框架范围之内。为了肩负起这一历史使命，原创人生、医学理论体系（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）灵魂医学soulmedicine应运而生，她不但从宏观上或战略上圆满解释并解决了存在于人类医学及人文社会科学史上的一切疑难模糊问题，而且还能够使人们得以启迪人生（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh），不得不重新认识人类自身、不得不重新认识人类赖以生存的这个多维世界。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）医学化验医学定义（medicine），是处理人健康定义中人的生理处于良好状态相关问题的一种科学，以治疗预防生理疾病和提高人体生理机体健康为目的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）狭义的医学只（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。现在世界上医学主要有西方微观西医学和东方宏观中医学两大系统体系。（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）医学的科学性在与应用基础医学的理论不断完善和实践的验证，（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）例如生化、生理、微生物学、解剖、病理学、药理学、统计学、流行病学，中医学及中医技能等，来治疗疾病与促进健康。虽然东西方由于思维方式的不同导致研究人体健康与外界联系及病理机制的宏观微观顺序不同，但在不远的将来中西医实践的丰富经验的积累和理论的（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）形成必将诞生新的医学-人类医学。不同于现代医学，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）不同于传统中医，金水医学诞生了，金水医学是以驱除病理，恢复生理为主张的全新医学，走出了人类医学的误区，（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）治疗疾病的特色鲜明，不论是任何疾病都能做到从危为安，由重到轻的恢复办法。金水医学认识到人体是生命体，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）生命体有自己的强大的生理自我愈合功能，帮助生命体恢复自主作用才是治疗疾病的根本。针对当今现代文明病，现代疑难病，现代慢性病，亚健康，一体多病，取得了巨大的成功，治疗法则为“胃肠洁，气血流，玄府开，营卫昌”人生命体运动符合自然节律，最终达到人体生理增强，消灭疾病的目的。编辑本段医学的分类医学研究医学可分为现代医学（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）（即通常说的西医学）和传统医学（包括中医学、藏医学、蒙医学等）多种医学体系。（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）不同地区和民族都有相应的一些医学体系，宗旨和目的不相同。印度传统医学系统也被认为很发达。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）研究领域大方向包括基础医学、临床医学、检验医学、预防医学、保健医学、康复医学等。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）基础医学包括：医学生物数学,医学生物化学,医学生物物理学,人体解剖学,医学细胞生物学,人体生理学,人体组织学,人体胚胎学,医学遗传学,人体免疫学,医学寄生虫学,医学微生物学,医学病毒学,人体病理学,病理生理学,药理学,医学实验动物学,医学心理学,生物医学工程学,医学信息学,急救学,护病学,新中心法则。临床医学包括：临床诊断学实验诊断学.影像诊断学+放射诊断学+超声诊断学（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）+核医诊断学*临床治疗学职能治疗学化学治疗学生物治疗学血液治疗学组织器官治疗学饮食治疗学物理治疗学（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）语言治疗学心理治疗学内科学外科学泌尿科学妇产科学（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）儿科学老年医学眼科学耳鼻喉科学口腔医学传染病学皮肤医学神经医学精神病学肿瘤医学急诊医学麻醉学护理学家庭医学性医学临终关怀学（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）康复医学保健医学听力学。编辑本段医学的起源手术治疗中、西医学的起源大致相同。主要包括：救护、求食的本能行为。如动物受伤会舐其伤口、遇热会避