（化学工艺专业论文）L赖氨酸盐酸盐结晶过程研究.pdf

h。 l 。 、 河北科技大学学位论文原创性声明 l l l ll fii iifr li ui il y 17 14 4 1 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：劣詹指剥雠：瘟苓嗵 二o 。年疹月坯日国年，月艿日 河北科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 翻；保密。 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：李角 2 q o 年艿月西日 、指剥雠枣、淫 泸( o 年r 月才日 摘要 摘要 l 赖氨酸是组成蛋白质的基本单位，也是生物有机体的重要部分之一。l 赖氨酸 一般由发酵产生的，但是因为氨基的存在，很容易发黄或变质难以长期保存。l 赖氨 酸盐酸盐相对稳定，便于保存，因此l 赖氨酸通常以其盐的形式存在，用于食品，饲 料添加剂，药品等领域。目前国产l 赖氨酸盐酸盐在质量上与国外相比存在一定的差 距，主要表现在国产l 赖氨酸盐酸盐产品晶体纯度低、晶体形态差、堆密度小、色级 差、粒度分御不均等，产品不能应用于医药食品行业。基于上述问题，本文对l 赖氨 酸赫酸盐结晶过程进行了系统研究。 实验采用激光动念法测定了l 赖氨酸盐酸盐在水、甲醇、乙醇、乙二醇、二甲基 亚砜中的溶解度，使用a p e l b l a t 模型对溶解度实验数据进行了关联；并采用激光法测 定了l 赖氨酸盐酸盐在水中的介稳区间，考察了降温速率对介稳区宽度的影响；同时， 测定了l 赖氨酸盐酸盐在水中的结晶诱导期并推算了固液表面张力。 采用间歇动态法测定了l 赖氨酸盐酸盐在乙醇+ 水混合溶液中的结晶动力学，首 先测定l 赖氨酸盐酸盐在乙醇+ 水混合溶液中的溶解度，然后考察了过饱和度和搅拌 速率等操作条件对结晶成核速率和成长速率的影啊。选用粒度无关生长模型，采用矩 量变换法，对结晶动力学数据进行了回归分析，得到了对l 赖氨酸盐酸盐结晶过程的 成核速率方程和成长速率方程。 针对国内厂家在l 一赖氨酸盐酸盐结晶生产过程中存在的问题，本文从l 一赖氨酸盐 酸盐脱色工艺和溶析结晶工艺两个方面进行研究。在脱色实验研究中，考察了脱色时 问、脱色温度、活性炭用量等对脱色效果的影响；在溶析结晶工艺实验中，系统地考 察了溶析剂滴加速率、溶析剂滴加量、反应温度等工艺条件对产品纯度和色级的影响， 并最终确定了l 一赖氨酸盐酸盐生产的最佳工艺操作条件。 关键词l 赖氨酸盐酸盐；结晶热力学；结晶动力学；结晶最优工艺；溶析结晶 河北科技大学硕士学位 a bs t r a c t l - l y s i n ei so n eo ft h eb a s i cu n i t so fp r o t e i n ，w h i c hi so n eo f t h em o s ti m p o r t a n tp a r t s o fb i o l o g i c a lo r g a n i s m s l l y s i n ec a r lb eg e n e r a t e db yf e r m e n t a t i o n ，b u tal o n g - t e r m p r e s e r v a t i o ni sd i f f i c u l tb e c a u s eo ft h ea m i n og r o u p l - l y s i n eh y d r o c h l o r i d ei sr e l a t i v e l y s t a b l ea n de a s yf o rp r e s e r v a t i o n s ol - l y s i n eh y d r o c h l o r i d e i su s u a l l yu s e di nf o o d ，f e e d a d d i t i v e s ，a n dd r u gf i e l d s a tp r e s e n t ，l l y s i n eh y d r o c h l o r i d ei sm a i n l yu s e df o rf e e d i n d u s t r y i nt h eh o m e m a d e ，b e c a u s eo fb a dm o b i l i t y , p o o rc r y s t a lm o r p h o l o g y , s m a l l s t a c k - d e n s i t y , t o od e e pc o l o ra n da s y m m e t r yc s de t c p r o d u c t sc a n n o tb eu s e di n p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y b a s e do nt h ea b o v ei s s u e s ，t h i sp a p e r , l l y s i n eh y d r o c h l o r i d e c r y s t a l li z a t i o np r o c e s sh a sb e e ns y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d t h es o l u b i l i t i e so fl - l y s i n eh y d r o c h l o r i d ei nw a t e r , m e t h a m o l ，e t h a n o l ，g l y c o la n d d m s ow e r em e a s u r e db yu s eo ft h el a s e r - m o n i t o r i n gd y n a m i cm e t h o d t h es o l u b i l i t yd a t a w e r ec o r r e l a t e dw i t ha p e l b l a tm o d e l t h em e t a s t a b l ez o n ew i d t hw a sa l s om e a s u r e db yt h e l a s e rm e t h o da n dt h ee f f e c t so fc o o l i n gr a t ew e r ei n v e s t i g a t e de x p e r i m e n t a l l y i na d d i t i o n ， t h ei n d u c t i o np e r i o do ft h es u p e rs a t u r a t i o nw a t e rs o l u t i o no fl l y s i n eh y d r o c h l o r i d ew a s m e a s u r e d ，t h r o u g hw h i c ht h ei n t e rs u r f a c et e n s i o nb e t w e e n t h ec r y s t a la n dt h es o l u t i o nw a s c a l c u l a t e d t h ec r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c so fl l y s i n eh y d r o c h i o r i d ei ne t h a n o l + w a t e rs o l u t i o nw a s e x p e r i m e n t a l l ym e a s u r e db yt h eb a t c hd y n a m i cm e t h o d f i r s t l y , t h es o l u b i l i t i e so fl - l y s i n e h y d r o c h l o r i d e w a sd e t e r m i n e di ne t h a n o l + w a t e rs o l u t i o n t h ee f f e c t so ft h es u p e r s a t u r a t i o n ，t h ea g i t a t i o ns p e e do nt h en u c l e a t i o nr a t ea n dt h ec r y s t a lg r o w t hr a t ew e r e i n v e s t i g a t e d as i z e i n d e p e n d e n tm o d e la n dt h em o m e n tt r a n s f o r mm e t h o dw e r ec h o s e nt o d e a lw i t ht h ee x p e r i m e n t a ld a t a ，a n dt h em o d e le q u a t i o n so ft h en u c l e a t i o nr a t ea n dt h e c r y s t a lg r o w t hr a t ei nt h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fl - l y s i n eh y d r o c h l o r i d ew e r ef i n a l l y o b t a i n e dt h r o u g ht h el e a s ts q u a r em u l t i v a r i a t el i n e a rr e g r e s s i o n a i m e da t s o l v i n gt h ep r o b l e m se x i s t i n gi n t h e m a n u f a c t u r ep r o c e s so fl l y s i n e h y d r o c h l o r i d e ，e f f o r t s w e r ec a r r i e do u tf r o mt w oa s p e c t s ，d e c o l o r a t i o no ft h er a w c r y s t a l l i z a t i o ns o l u t i o na n dt h ea n t i s o l v e n tc r y s t a l l i z a t i o nt e c h n o l o g y i nt h e d e c o l o r a t i o n e x p e r i m e n t s ，- t h ee f f e c t s o ft h e o p e r a t i o n a lp a r a m e t e r s s u c ha sd e c o l o r a t i o nt i m e ， t e m p e r a t u r ea n dt h em a s so f a c t i v a t e dc a r b o nw e r es t u d i e d i nt h ea n t i s o l v e n tc r y s t a l l i z a t i o n e x p e r i m e n t s ，t h e e f f e c t so ft h ea d d i t i o nr a t eo fa n t i s o l v e n t ，t h ev o l u m eo fa n t i s o l v e n t , c r y s t a l l i z a t i o nt e m p e r a t u r e ，e t c o n t h e p u r i t y a n dc o l o r l e v e lw e r es y s t e m a t i c a l l y in v e s t i g a t e d a n dt h ee x p e r i m e n t a lo p t i m u mo p e r a t i o n a lc o n d i t i o n sf o r t h ea n t i s o l v e n t i i c r y s t a l l i z a t i o no fh y d r o q u i n o n ew e r ef i n a l l yo b t a i n e d k e yw o r d s l l y s i n eh y d r o c h l o r i d e ；c r y s t a l l i z a t i o n t h e r m o d y n a m i c s ；c r y s t a l l i z a t i o n 一。k i n e t i c s ：t h eo p t i m u mp r o c e s so fc r y s t a l l i z a t i o n ；a n t i s o l v e n tc r y s t a l l i z a t i o n i i i 目录 目录 摘要“i a b s t r a c t ! i i 目录i v 第1 章绪论1 1 1l 赖氨酸盐酸盐的简介1 1 2l 赖氨酸盐酸盐的应用1 1 2 1在医药上的应用1 1 2 2 在食品上的应用1 1 2 3在饲料上的应用2 1 3l 赖氨酸盐酸盐国内外的工业生产状况2 1 4l 赖氨酸盐酸盐提纯方法“3 1 4 1 ，活性炭脱色法。3 1 4 2 离子交换法一3 1 4 3结晶法4 1 5 本文的研究工作。6 1 5 1l 赖氨酸盐酸盐结晶热力学研究6 1 5 2l 赖氨酸盐酸盐结晶动力学研究6 。1 5 3l 赖氨酸盐酸盐结晶工艺研究6 第2 章l 赖氨酸盐酸盐结晶热力学研究7 2 1理论研究：7 2 1 1固液相平衡与溶解度7 2 1 2 介稳区1 0 2 1 3 。诱导期与表面张力1 2 2 2l 赖氨酸盐酸盐结晶热力学实验研究j 1 3 2 2 1实验原料与装置1 3 2 2 2实验方法”1 5 2 3实验结果与讨论1 6 2 3 1l 赖氨酸盐酸盐的溶解度1 6 2 3 2l 赖氨酸盐酸盐结晶介稳区1 7 2 3 3l 赖氨酸盐酸盐结晶诱导期及固液表面张力1 9 2 4 本章小结j ：2 1 第3 章l 赖氨酸盐酸盐结晶动力学研究2 2 河北科技大学硕士学位论文 3 1 理论研究2 2 3 1 1晶体成核2 2 3 1 2晶体生长2 5 3 2 结晶动力学测试方法? o 3 0 3 2 1连续稳态法- 3 0 3 2 2 连续动态法：3 0 3 2 3 间歇动态法31 3 3 结晶动力学实验研究”3 1 3 3 1实验原料与装置“3 1 3 。3 2实验方法“3 2 3 4 实验结果与讨论3 3 3 4 1 l 赖氨酸盐酸盐在混合溶液中的溶解度3 3 3 4 2动力学分析3 4 3 4 3 结晶动力学方程一3 4 3 4 4 结晶动力学影响因素3 5 3 5 本章小结3 5 第4 章l 赖氨酸盐酸盐结晶工艺研究：3 6 4 1概j 签”3 6 4 2l 赖氨酸盐酸盐结晶工艺优化3 6 4 3 脱色工艺的研究3 7 4 3 1实验方法3 8 4 3 2 最佳工艺参数的确定3 8 4 4 溶析结晶过程研究4 3 4 4 1溶析结晶简介4 3 4 4 2 溶剂及溶析剂的选择：”4 4 4 4 3实验方法“4 4 4 4 4 溶析结晶工艺参数的确定4 4 4 5 产品的检测4 7 4 5 1l 赖氨酸盐酸盐含量检测4 7 4 5 2酪氨酸含量的检测4 8 4 5 3 其他指标的检测”4 8 4 6 本章小结4 9 结论“5 0 附录“5 2 v 参考文献5 2 攻读硕士学位期间所发表的论文5 8 致谢5 9 v l 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 l 赖氨酸盐酸盐的简介 l 赖氨酸盐酸盐，化学名称是2 ，6 二氨基己酸盐酸盐，分子式为c 6 h 1 4 n 2 0 2 h c i ， 分子量为18 2 6 5 。l 赖氨酸盐酸盐为白色或淡黄色，无味或略有特殊性气味，易溶于 水，难溶于乙醚或乙醇。由于游离氨基的存在很容易发黄或变质，而且游离的l 赖氨 酸极易潮解，且有刺激性的腥味，因而一般采用其盐的形式保存【l ，2 】。l 赖氨酸盐酸盐 主要用于医药、食品和饲料工业【3 1 。赖氨酸是人体和动物所必需的氨基酸，是合成人 和动物机体组织蛋白质的必需物质，是激素、体内酶、抗体等重要功能性物质的主要 成分，是脑组织和脑神经的组成物质。由于其不能在人体内通过还原氨基化作用或转 氨基作用生成，只能通过从外界来获取，同时它也是谷物中最缺乏的氨基酸，因此， l 赖氨酸被认定为是第一限制性氨基酸，同时也是仅次于谷氨酸也就是我们常说的味 精的第二大氨基酸品种。目前世界赖氨酸盐酸盐产品年产量达到1 0 0 万吨，其中约9 0 用作饲料添加剂，1 0 用于食品和药品中间体。因此提高纯品纯度，增加产品的附加 值是十分重要的。 1 2l 赖氨酸盐酸盐的应用 目f i l s l 赖氨酸盐酸盐的应用十分广泛，主要应用于医药、食品及饲料上。 1 2 1 在医药上的应用 l 一赖氨酸是构成蛋白质的基本组成单位，它能够参与与人体新陈代谢及各种生理 活动，因为人体激素、抗体和酶也是由蛋白质组成的，所以这些成分的合成也必须有 l 赖氨酸的参与。氨基酸输液一直是临床用量很大的品种，l 一赖氨酸是其主要成分。 用适当比例配成的混合液可直接注射到人体血液中用以补充营养，部分地替代血浆， 对创伤、烧伤和手术后的病人有增强抵抗力，促进康复的作用。l - 赖氨酸可与酸作用 生成盐，以减轻不良反应，与蛋氨酸合用能抑制重高血压，同时l - 赖氨酸也是良好的 血栓预防剂。还可以作为各种利尿药的辅助治疗剂，治疗因血液中氯化物减少而引起 的铝中毒。近年来研究发现，l 赖氨酸对营养不良、乙型肝炎、支气管炎等有一定疗 效，与亚铁化合物一起还可以治疗贫血，效果显著。 1 2 2 在食品上的应用 l 赖氨酸是人体内第一限制性氨基酸，即人类食品中最为缺乏的一种氨基酸之一， 它是合成大脑神经再生细胞和其它血红蛋白以及核蛋白等重要蛋白质所需的氨基酸， 1 河北科技大学硕士学位论文 有维持人体和动物正常发育的营养保健作用。在食品中添加l 赖氨酸可提高它的营养 价值，当食物中l 赖氨酸含量不足时，就会限制其它氨基酸的利用。营养专家认为， 若在食物中添加lgl 赖氨酸，就等同于增加1 0 9 可利用的蛋白质，儿童食用添加了l - 赖氨酸的食物，其体格发育、智力发育、血浆蛋白的含量以及对疾病的免疫力等均比 会提高。年老体弱者的食物中添加少量l 赖氨酸，可有效增加胃蛋白酶的分泌，使食 欲增加。人体在不同生长阶段对赖氨酸的需求量也不一样，幼儿9 9m g k g ，儿童4 4 m g k g ，成人1 2m g k g 。目自，j j 世界上许多发达国家普遍将l 赖氨酸加入大米、面条、 啤酒、罐头、饼干及营养型软饮料中，深受消费者喜爱。 1 2 3 在饲料上的应用 畜牧业使用l 赖氨酸已获得显著效果。畜禽的幼小动物对l 赖氨酸需求量较高， 在其饲料罩添加l 赖氨酸，能增进食欲，促进生长，增强免疫力。畜禽饲料中未被利 用的l 赖氨酸含量比较低时，添加赖氨酸后可有效利用。在动物的成长阶段添加l - 赖氨酸，可以降低原材料成本。 1 3l 赖氨酸盐酸盐国内外的工业生产状况 目自i f ，世界上自主生产l 。赖氨酸的国家仅有中国、美国、日本、德国等少数几个 国家，主要的公司有日本味之素公司、大成生化、川化味之素、美国a d m 公司、韩 国西杰公司、德国巴斯夫公司等。我国自2 0 世纪7 0 年代末就开始用国内自己诱变的 菌种生产l 赖氨酸，但只有少量的用以食品添加剂。直到1 9 8 6 年年产1 0 0 0 吨饲料级 l 赖氨酸的广西赖氨酸厂建成投产，拉开了我国工业化生产l 赖氨酸的序幕【5 j 。2 0 0 6 年国内的生产能力已经接近7 0 万吨，其中大成生化的生产能力就已达3 5 万吨，不仅 在国是内最大的生产厂家，也是世界上最具规模的l 赖氨酸生产企业之一。 l 赖氨酸由于吸湿性强，其产品主要以l 赖氨酸盐的形式存在，其中l 一赖氨酸盐 酸盐由于具有颗粒均匀，纯度高，抗潮性能优越等特点，已在世界范围内被广泛接受。 l 赖氨酸盐酸盐的生产工艺在几经改进后，仍然存在能源和水的成本费用较高的问题， 特别是用离子交换进行提纯这一过程此问题尤为严重，成为制约其行业发展的重要缺 点f 6 】o 近年来，l 赖氨酸在食品、医药及其他领域的需求量持续增大。但是目前国内企 业产品仍以饲料级为主，利润空间目益减小。因此为了可持续发展，为了更高的附加 值，国内l 赖氨酸盐酸盐生产企业迫切需加大科技开发力度，开发具有自主知识产权 的高纯度低色级的l 赖氨酸盐酸盐生产新技术、新工艺，特别是开发其在医药及其他 领域的应用，提高企业的利润空间【7 j 。 2 第1 章绪论 1 4l 赖氨酸盐酸盐提纯方法 目前l 赖氨酸盐酸盐的提纯方法主要是活性炭脱色法，离子交换法和结晶法。 1 4 1 _ 活性炭脱色法 一 活性炭( a c t i v a t e dc a r b o n ) 是一种黑色粉状、粒状j 棒状或丸状的无定形具有多孔 的碳，主要成分为碳，还含少量氧、氢、氮、硫、氯。活性炭具有微晶结构，微晶排 列不规则，晶体中有微孔、大孔、过渡孔，使它具有很大的内表面积，比表面积为5 0 0 m 2 g 17 0 0m 2 g 。这样使得活性炭具有良好的吸附性，能在它的表面上吸附气体、液体 或胶态固体：对于吸附的气体、液体，物质的质量可接近于活性炭本身的质量。 活性炭的吸附可分为化学吸附和物理吸附，而吸附过程正是在这些孔隙的表面上 进行的，活性炭的多孔结构可以提供大量的表面积，从而使其十分容易达到吸收收集 杂质的目的。就象磁力一样，所有的分子间都具有相互的引力。正因为如此，活性炭 孔壁上的大量分子可以产生强大的引力，从而达到将物质中的杂质吸附至u ：f l 径中的目 的，这就是物理吸附。要指出的是，这些被吸附的杂质的分子直径必须要小于活性炭 的孔径，这样才可能保证杂质被顺利吸收到孔径中。除了物理吸附之外，在活性炭的 表面化学反应也经常发生。活性炭不仅含碳，而且在其表面含有少量的化学结合、功 能团形式的氢和氧，例如羧基、内脂类、醌类、羟基、酚类、醚类等。这些表面上含 邃净 有的氧化物或络合物可以和被吸附的物质之间发生化学反应，从而与被吸附物质结合 聚集到活性炭的表面。 活性炭的吸附作用具有选择性，极性物质比非极性物质不易于吸附。在同一系列 黔 物质中，沸点越低的物质越不易被吸附，压强越大浓度越大温度越低，吸附量越大。 反之减压，升温有利于气体的解吸。常用于气体的吸附、提纯和分离，溶剂的回收， 油脂、甘油、糖液、药物的脱色剂，冰箱及饮用水的除臭剂，防毒面具中的滤毒剂， 还可用作催化剂或一些金属盐催化剂的载体。另外，它在食品、医药、结晶、过滤、 脱色、物质提纯等领域也具有广泛用途。 _ 般活性炭脱色效果在水中最强，有机溶剂中较弱；活性碳一般使用温度为7 5 c 8 0 c 比较好；活性炭脱色效果在水中最佳，在强极溶剂中使用脱色效果也不错，在非 极性溶剂中较差；一般情况下，加入量为千分之+ 一至千分之五；在p h = 3 - 4 5 条件下使 用较好；脱色时间一般为3 0r a i n - 6 0m i n ，使用时不要在脱色液加热以后加入活性碳， 以免暴沸。 1 4 2 离子交换法 离子交换法是利用离子交换树脂在不同的条件下对l 赖氨酸吸附能力的差异进行 河北科技大学硕士学位论文 分离的方法。l 赖氨酸是两性电解质，在酸性溶液中，l 赖氨酸以阳离子的状态存在， 因而能被阳离子交换树脂交换吸附；在碱性溶液中，l 赖氨酸以阴离子的状态存在， 因而能被阴离子交换树脂交换吸附。根据离子交换树脂上可交换的官能团中活性离子 的性质，通常将树脂分为弱酸性、强酸性阳离子交换树脂和弱碱性、强碱性阴离子交 换树脂。根据树脂的孔结构，又分为大孔型和凝胶型。大孔型离子交换树脂目前应用 较为广泛【8 】。此法的优点是抗有机污染、耐渗透强度高、可交换分子量较大的离子。 使用离子交换树脂对l 赖氨酸盐酸盐进行提纯，首先离子交换树脂要经过预处理， 然后经过吸附、洗脱、浓缩等工艺程序提纯l 赖氨酸盐酸盐。此种方法有些是采用一 种树脂分离一种氨基酸，有些则是采用两种或两种以上的树脂来分离一、二种氨基酸， 柱体繁多，工艺复杂。例如：赶酸的过程比较复杂，要反复多次，还要对滤液进行多 次过滤；在上柱洗脱的过程中，由于以p h 值的不同作为分辨各组分的标准，难以控 制；加之树脂的用量、柱高及洗脱的的速率均会对产品的纯度产生影响，洗脱液中的 组分也会对产品有较大的影响。离子交换法会产生大量的废酸液、废碱液，污染大， 而且由于提纯后的l 赖氨酸盐酸盐的浓度很低，后期的浓缩干燥能耗很高。 1 4 3结晶法 结晶法就是通过改变体系的操作条件或者是加入晶种，改变体系的状态，由平衡 稳定态变为非稳定状态，使体系中溶质的溶解度发生变化，产生新的相态，从而使溶 液中结晶溶质与溶液中的其他物质发生分离【9 1 。目前结晶法主要有以下几种：溶析结 晶、冷冻结晶、蒸发结晶、降温结晶等。 ： 1 4 3 1溶析结晶 溶析结晶是指向结晶体系中加入添加剂，降低了溶质在原溶剂中的溶解度，那么 溶质就已晶体的形式从溶液中析出，达到溶质与溶液相分离的目的【l0 1 。所加入的添加 剂可以以多种形念，固体、液体、气体均可以。溶析结晶产生的晶体纯度高，操作周 期短，粒度分布均匀，但是溶析结晶的变异系数高【n 】，有的产品后期分离难度大，要 根据需要分离物质的性质进行选取。采用此方法对l 赖氨酸盐酸盐进行提纯，首先要 将l 赖氨酸盐酸盐粗品溶解于蒸馏水中，然后在其溶液中滴加乙醇，由于l - 赖氨酸不 溶于乙醇，所以l 赖氨酸会以晶体的形式慢慢析出。 1 4 3 2 冷却结晶 冷冻结晶是通过降低体系的温度，来分离溶质那么就要求溶质属于热敏性物质。 该方法依据的是物质问的凝固点的差异，形成了温度梯度，就有不同的结晶顺序。冷 冻结晶在工业上应用较早，最早是瑞士苏尔寿公司，他们开发出来的降膜无溶剂结晶 法和降膜结晶器已经成功应用到工业生产【1 2 】。1 9 8 9 年已有用冷冻结晶法分离年产4 万 吨对二氯苯的工业化装置投产。天津大学于1 9 9 1 年研制出了参数系分布结晶法及相应 高，投资比较大。 1 4 3 4 降温结晶 降温结晶法也是利用物质在不同温度下溶解度的不同使溶质析出，从个而达到分 离的目的。由于结晶是一个复杂的物理化学过程，晶体的质量会受到多种因素的影响。 降温结晶也是如此，比如：降温速率，初始温度的选择，最终温度的选择，晶种的加 入等都会影响结晶产品的质量。不同的生长方法，或同一生长方法中不同的生长条件 都会直接影响到晶体的生长过程【1 5 】。由于结晶过程对条件有很强的敏感性，因此，深 刻分析各种因素对结晶过程的影响非常必要【1 6 】。溶液结晶的影响因素众多，具体可分 为化学因素、物理因素和生物化学因素。化学因素包括：p h 值、过饱和度、沉淀剂 类型和浓度、离子强度、离子种类、氧化或还原环境、交联体、蛋白质浓度、去垢剂 和杂质的存在等；物理因素包括：温度、压力、达到平衡的方法和速率、重力、时间、 电场或磁场、机械扰动或摆动、介质的粘度和电解质性质、均相或非均相成核等；生 物化学因素包括：蛋白质纯度、蛋白质来源、蛋白质水解、配合体、遗传修饰剂、蛋 白质自身的对称性抑制、蛋白质的聚集状态、化学修饰、蛋白质的稳定性和等电点等 【1 7 】。因此结晶过程要对工艺条件应该进行严格的控制，以保证结晶产品的质量。 结晶法在化学工业上应用十分广泛。在化学品提纯方面，结晶法具有以下的优点： 能耗少。结晶过程基本上是一个放热过程，那么它与其他的单元操作相比，能耗要 小很多，比如结晶的相变潜能精馏的1 3 1 7 ，分离能耗仅为精馏的1 0 - - 3 0 。 分离的范围较广，共沸物等复杂物系的分离同样适用。但是对于共沸物的分离应用精 馏方法是很难实现的。虽然应用萃取的方法可以分离共沸物，但是萃取剂的选取和后 续工作中萃取剂的分离都是需要考虑的问题，还有，萃取剂的引入必将增加操作费用 和陈本的投入，增长生产的工艺路线。必定会对产品的质量有一定的影响。与精馏、 萃取这两个单元操作相比较，结晶过程的产品纯度高，。操作的选择性好，条件相对温 和。结晶操作对设备腐蚀程度较小，废弃物较少，减少环境污染。 毫吱叠， 河北科技大学硕士学位论文 1 5 本文的研究工作 随着社会对环境保护重要性的高度重视，绿色无污染生产渐渐成为了当今社会的 主流，介于结晶工艺的种种优点，溶液的结晶过程渐渐受到人们的关注【l9 1 。结晶过程 当今已经应用在医药、农药、化肥、食品、石油化工和无机盐等多种工业生产中。当 今药物有8 5 是以固体形式出现的，所以药物的结晶过程研究已经成为了研究的热点 领域。 在上述研究背景下，为了得到高纯度医药级的l 赖氨酸盐酸盐，本文主要从以下 几个方面对l 赖氨酸盐酸盐结晶过程进行了系统的研究。 1 5 1l 赖氨酸盐酸盐结晶热力学研究 采用激光动态法系统测定l 赖氨酸盐酸盐在水、乙醇、甲醇、乙二醇、二甲 基亚砜溶液中的溶解度和水中的超溶解度数据。得到l 赖氨酸盐酸盐在水中的结晶过 程的介稳区间，通过测定在特定物系下l 赖氨酸盐酸盐的结晶诱导期；并利用其数据 估算了l 赖氨酸盐酸盐的固液表面张力。 1 5 2 l 赖氨酸盐酸盐结晶动力学研究 根据动力学研究的需要，首先测定了l 赖氨酸盐酸盐在乙醇+ 水的混合溶剂中的 溶解度，然后采用间歇动态法对l 赖氨酸盐酸盐的结晶过程的动力学数据进行实验测 定，利用最小二乘法回归得到l 赖氨酸盐酸盐晶体的成核速率方程和生长速率方程， 并分析各操作参数对结晶动力学的影响。 1 5 3l 赖氨酸盐酸盐结晶工艺研究 根据各种结晶方法的比对、现有生产条件和企业对产品纯度的要求，选取最佳的 结晶方法，并对各个操作参数进行优化，得到最佳的工艺条件，使得提纯所得的产品 符合国家医药级l 赖氨酸盐酸盐的标准。 通过对l 赖氨酸盐酸盐结晶过程的系统研究，为l 赖氨酸盐酸盐工业生产提供了 一定的理论分析和基础数据支撑。本文对l 赖氨酸盐酸盐结晶过程系统研究工作，在 国内外尚未见文献报道。 6 第2 章l 赖氨酸盐酸盐结晶热力学研究 第2 章l 赖氨酸盐酸盐结晶热力学研究 在l 赖氨酸盐酸盐结晶过程研究方面，热力学的研究是很重要的，因为热力学研 究它包括固液相平衡( 即为溶质的溶解度) ，介稳区间和诱导期数据。从物质的分子角 度讲，热力学的研究就是研究固液体系内分子间的相互作用和热运动的综合表现。结 晶过程指的是固体溶质以晶体的形式从溶液中析出。研究l 赖氨酸盐酸盐的溶解度决 定了结晶过程的最大收率，因此物系的热力学研究是结晶工艺研究的基础，所以研究 结晶过程首先研究热力学方面是非常重要的。 2 1理论研究 l 赖氨酸赫酸豁结晶热力学的研究主要包括三个方面，分别是固液相平衡与溶解 度，介稳区间，诱导期数据。 2 1 1 固液相平衡与溶解度 测定了物质的溶解度才能够较好的了解物质的物理性质，它是化学操作中分离提 纯的基础，很多人对这方面都有研究，也总结了很多种物体溶解度的测定方法。 2 1 1 1 基础理论 ： 根据前人的大量研究以及吉布斯定律，物质达到固液平衡时，需要满足如下的热 力学条件： ，7 q = t i p = e 。 | l c 岫m = p c 慨? ( 2 - 1 ) ( 2 - 2 ) ( 2 3 ) 由化学势与逸度的关系式： 2 r 弛n ( n ( 2 - 4 ) 由于公式中的地( t ) 是温度的函数，所以在固液两相达到平衡时，固液两相的逸度 数据应该相等，也就是满足如下的方程： 一= 一 ( 2 5 ) 同时逸度与活度系数( 逸度系数) 也应当满足一定的热力学方程，方程如下 p = 固i 黔i 2 yxi拜(2-6) 由于逸度的算法各不相同，根据相关理论我们把对物质固液相平衡的研究分为两 7 河北科技大学硕士学位论文 种方法，分别是活度系数法，状态方程法和普遍化的溶解度模型。 ( 1 ) 活度系数法活度系数法又可分为经验模型法和半理论半经验模型两种。经 验模型法主要指的是基团贡献法u n i f a c ，同时也包含基团的解析a s o g 。例如 l o m a l l l l 【2 0 】等就应用基团贡献模型和解析模型研究二元有机固体物质的固液溶解平 衡；n e w s h a m 等在萃取结晶分离氯苯酸( c h l o r o b e n z o i ca c i d s ) 的研究中，采用改进的基 团贡献模型较好的关联的固液相的平衡数据。半经验半理论模型指的是依靠一部分理 论研究和一些实验的经验，对固液平衡数据进行关联，这样有一定的经验基础，它主 要依据范德华状态方程的假设方程，他所根据的理论基础是似晶格理论模型，它能够 较好的描述物系的f l o r y h u g g i n s 模型相互作用的参数。u n i q u a c 活度系数方程是以 局部摩尔分数概念为基础的著名的w i l s o n 方程，n r t l 方程以及似晶格理论推导得到 的。 ( 2 ) 状态方程( e o s ) 法 是根据热力学理论研究【2 l 】，得到如下方程式： 尺丁m 芬。轧( 鼍) r ，p ，一( 等) j 卯 ，2 7 、 这个方程所描述的是压力体积。温度( p v - t ) 性质的状态方程，也叫做( e o s ) ， 通过此方程可以计算出逸度系数。通过前人的研究发现，研究流体热力学性质最重要 的理论依据就是状态方程( e o s ) ，但是他最初只能用于理想气体的状态方程，其他流体 均不适用。但是后来通过人们大量的研究，针对不同体系对方程的一些关键参数进行 修正，比如排斥项和引力项的经验修正，从而得到了两个参数的状态方程和多参数的 状态方程。比如r k ，p t 和s r k 等方程是双参数的状态方程，b w r 和m h 方程是多 参数的状态方程。 p v - t 状态方程的提出主要是研究了流体的热力学的性质，在固体的热力学领域 却不能完全使用，这样就有了很大的局限性，因此后人们有在对相关参数进行修正和 完善，使得这个状念方程在固体的热力学性质或者固液相平衡方面也能够应用。在 1 9 7 5 年d em a t e o 2 2 】就采用r k 方程对固液相平衡进行了研究，并且得到了较好的效 果，后来m a s u o k a t 2 3 】等在预测烃类物系的固液相平衡现象时，应用l e e - - k e s l e r 方程 来。r k 方程和l e e - - k e s l e r 方程都是经过修正后的状态方程，在固液相平衡时能够很 好的关联相关参数，现在还一直被人们沿用。 ( 3 ) 普遍化的溶解度模型是指在假定溶剂还没有进入固相时，也就是固液两相 相分离时，根据固液相平衡的基础理论和基本热力学方程【2 4 】得到下式 d i n 垆= 一坐刀+ 坐护 “ 尺丁r 丁 ( 2 8 ) 此方程中如果温度与热容无关，那么便可推出固体物质在溶剂中的溶解度普遍化 第2 章l 赖氨酸盐酸盐结晶热力学研究 方程： 。 h 矿= 等c 和一等c m 等争? i 一面a v 纠 ， 通过基础理论我们知道通常溶化温度和三相点温度比较接近，那么就可以用熔化 温度代替三相点温度，熔化焓替代三相点的焓变，又因为测定时压力影响不大，那么 压力修正项忽略不计，上式就可化简为： - n 脚= 等c 和一等h c 等争n 通过研究我们知道活度系数不仅与溶剂和溶质的性质有关，也同溶液的组成和温 度有关。所以在确定这些参数以后，也就是在知道活度系数时，上式才能够应用。因 此决定固液溶解平衡的计算准确性的主要因素是普遍化的溶解度方程的活度系数方程 的准确性。 1 8 8 6 年v a n 、t h o 一2 5 1 在普遍化的溶解度方程研究中，假定了在溶解热与温度无关 时，得到新的关系式： m j s i - 等 陋 h i l d e b r a n d 【2 6 】的研究则认为以下的关系式能更好地表示溶解度与温度的关系： 二 i n 矿s s 删= b l n t f 2 1 2 ) y a l k o w s k y 2 7 1 的实验研究表明，v a n t h o f f 关系式更适用于理想的固液体系。 1 9 8 4 年g r a n t 2 8 1 通过了大量的研究，发现h i l d e b r a n d 方程和v a n t h o f f 方程间有 一定的关系，并对这两种方程间的相互关系进行了理论解释，提出了一个更为准确的 方程，它能更好地关联实验数据的溶解度与温度关系的方程，本实验也是利用的这个 方程，对各个参数进行关联： l n x ：彳+ 羔+ c l n ( t k ) ， r k ( 2 1 3 ) 在人们研究中发现，如果溶质的分子间存在着缔合作用，那么该溶质在非极性溶 剂中的溶解度就与活度系数密切相关，这时候得到的溶解度曲线就会远离理想溶液的 溶解度曲线。那么方程的精确度就比较差了。 因此这时d o m a n s k a 2 9 1 又提出地方程： 1 n 1 + 2 ( 1 一