理想与现实ICS的碰撞PPT课件.ppt

,.,1,理想吸入糖皮质激素和现实,2,Tmax（min）,15.5,50.8,MRT（h）,4.41,12.78,Cmax（M）,1.08,0.99,DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104,严重COPD患者ICS在血浆中的PK/PD,MRT平均滞留时间,3,2.4,2.0,1.6,1.2,0.8,0.4,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,血浆激素浓度（nmol/l）,给药后时间（h）,严重COPD健康对照者信必可320/9舒利迭500/50,ICS血浆平均浓度,DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104,4,DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104,ICS在气道中滞留时间比较,5,痰液中布地奈德的总量对其AUC没有影响,DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104,6,DalbyC,HarrisonTWetal.RespirResearch2009:104,气道阻塞对氟替卡松的AUC影响大,全身激素应用带来的副作用,7,食欲亢进,上腹痛,神经精神疾病,失眠,近端肌肉无力,肌肉痉挛,手震颤,踝部肿胀,皮肤病变,脂肪代谢障碍,月经不调,Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007:142,8,吸入糖皮质激素的益处？,有效抑制炎症过程,改善肺功能和减少症状,减少和预防慢性炎症气道疾病的急性发作,减少住院次数,降低哮喘的死亡率,治疗哮喘最有效的药物，是首选治疗,糖皮质激素作用于细胞的部位,9,快速反应（非基因）,RE,LBD,DBD,Z,Z,LBD,DBD,Z,Z,细胞外,细胞浆,细胞核,Hsp90,cGR,DNA,mRNA,NF-KbAP-1,X,延迟反应（基因）,蛋白合成,mGR,HorvathGetal.EurRespirJ2006:172,糖皮质激素,两种糖皮质激素受体特性比较,10,占10-25%,占75-90%,解离常数239nM,解离常数19.5nM,非经典途径快速起效,占75-90%,解离常数19.5nM,非经典途径快速起效,高浓度GS分子嵌入细胞膜,细胞膜理化作用,干扰阳离子循环,ATP,炎症反应,细胞膜离子通道,Ca2+通道K+通道,ATP转化,神经元放电细胞活性,非基因血管效应,气道血流性,神经元外单胺转运蛋白,去甲肾上腺素,控制气道炎症，快速起效,GS与细胞膜特殊位点结合,GS与细胞膜受体结合,吸入糖皮质激素对哮喘气道血管效应影响,12,高灌注,高灌注,高通透性水肿,白细胞募集,血管形成,1min,1h,数天,数周,数月,非基因效应,基因效应,HorvathGetal.EurRespirJ2006:172,吸入糖皮质激素对气道血管收缩快速效应,13,交感神经元细胞,血管平滑肌细胞,神经元再摄取,去甲肾上腺素,1受体,EMT神经元外单胺转运体,吸入糖皮质激素,5min内快速抑制,HorvathGetal.EurRespirJ2006:172,14,目前应用的吸入糖皮质激素存在的问题？,不能对气道所有炎症均有效,对糖皮质激素抵抗,95%是获得性抵抗,最常见是GR-表达,T细胞活性；气道IL-2/4表达；,AP-1转录活性；受体DNA与配体结合力,激素治疗不能Eos或IL-2/4/5产生,ZittMJ.AllergyandAsthmaProc.2005:173,15,理想吸入糖皮质激素的特点,对疗效影响肺沉积率高糖皮质激素受体亲和力高肺滞留高在肺内转为活性代谢物单体,对安全性和耐受性的影响口咽部暴露少经口生物利用度低蛋白结合高在受体其他部位代谢（肝脏）快速和广泛清除,ICS的PK/PD与疗效和安全性,16,生物利用度（口服和肺）,吸入颗粒大小,受体的亲和力,蛋白结合率,清除率,半衰期,前体药物结构,亲脂性,脂肪结合,RohatagiSetal.JClinPharmacol.2004:37,ICSPK/PD,17,口和咽部,口服生物利用度,胃肠道,全身生物利用度,清除,肺的生物利用度,全身循环,全身副作用,肝,颗粒大小受体亲和力前体药物结构脂肪结合亲脂性生物利用度,ICS的PK/PD,RohatagiSetal.JClinPharmacol.2004:37,18,HggerandRohdewald,RevContempPharm1998,吸入激素在在气道粘液的溶解时间,19,FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素,SzeflerSJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2004;93:8390,与脂肪酸可逆地共价结合-高亲脂性和气道选择性,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,=,对受体的高亲合力,HochhausG1997.Miller-LarssonA1998.Brattsetal.2003,吸入糖皮质激素的结构要求,D环21位,布地奈德的分子结构图,21,吸入糖皮质激素的结构要求,丙酸氟替卡松分子结构图,22,糖皮质激素受体亲和力,益处,抗炎高效,问题,全身副作用,高的受体亲和力,23,FP,17-BMP,BUD,BDP,CIC,des-CIC,DEX,B,受体相对亲和力（相对DEX地米）,ZittMJ.AllergyAsthmaProc.2005:173,布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力,JohnsonMetal.JAllergyClinImmunol.1998:S434,布地奈德与人体肺组织上糖皮质激素受体的结合速度快,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,曲安奈德,甲强龙,时间(分),布地奈德,与糖皮质激素受体特异性结合（nmol/L）,氟替卡松,JohnsonMetal.JAllergyClinImmunol.1998:S434,吸入糖皮质激素与蛋白结合率,26,CIC,MF,FP,BUD,BDP,TA,WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356,理想的ICS与清除,27,理想的ICS进入全身时需要快速清除,快速清除可减少全身副作用,快速清除可改变治疗指数（局部/全身）,理想ICS可经肝内和肝外清除,WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356,理想的ICS与清除,28,WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356,布地奈德,84L/h,氟替卡松,66-90L/h,氟尼缩松,57L/h,曲氨奈德,37L/h,布地奈德有适当的水溶性,PedersenSetal.Allergy.1997,布地奈德有适当的水溶性,吸收,代谢,全身吸收,粘液纤毛转运,沉积,溶解,与脂肪酸结合,与受体相互作用,吸入后在气道中的转运:,EdsbckerSetal.BasicClinPharmacolToxicol.2006:523-36,布地奈德自身具有高亲脂性,相对亲脂性,体内分布体积,泼尼松龙,地塞米松,氢化可的松,氟尼缩松,曲安西龙,布地奈德,氟替卡松,2.0,5.0,100,300,1000,30,2.5,3.0,3.5,4.5,4.0,BarnesPGetal.AmJRespirCritCareMed1998:S1S53,吸入糖皮质激素的水溶性和亲脂性,32,Miller-Larssonetal.AmJRespirCritCareMed.2003:A773.Abstract,33,ICS,分布容积（L）,氟替卡松,318-859,BDP,20,布地奈德,183-301,TA,103,氟尼索松,96,ICS与分布容积,亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多,WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356,34,ICS,t1/2（h）,氟替卡松,7-8,BDP,0.5,布地奈德,2.8,TA,2.0,氟尼索松,1.3,ICS与清除半衰期,亲脂性越好的ICS，其分布容积越大，在组织中结合越多，半衰期越长。,WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356,35,ICS,F口服（%）,氟替卡松,1,BDP,15-20,布地奈德,11,TA,23,氟尼索松,20,ICS与口服生物利用度,WinklerJetal.ProcAmThoracSoc2004:356,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,鼻腔黏膜活检分析物(pmol/g),1,10,100,1000,10000,2,6,24,时间(小时),布地奈德,丙酸氟替卡松,P0.001,PetersenH,etal.BrJClinPharmacol.2001:159-163.,布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础,Tuneketal.DrugMetabDispos.1997:1311,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,=,C,（CH2）nCH3,O,微粒体ATP辅酶A,布地奈德活性体,布地奈德-C-21脂肪酸酯体无活性体,酯化5min,水解,布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性-延长药物在气道停留时间,布地奈德,布地奈德,细胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德复合物无活性,糖皮质激素受体,细胞膜,长链脂肪酸,半衰期延长达18h,BrattsandRetal.ClinTher.2003:C28-41,布地奈德在气道中滞留时间更长,39,10,1,10-1,25.1%,7.1%,5.0%,20min,2小时,6小时,布地奈德,氟替卡松,倍氯米松,平均组织放射活性Pmol/g/nmol,Miller-Larssonetal.DrugMetabDispos.1998:623,布地奈德在气道粘膜滞留时间长,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,Miller-Larsson,A.etal.Amer.J.Respir.Crit.CareMed.1994:A466.,012345678,占原始水平的,灌流后时间(小时),BUD,FP,BDP,氢考,41,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,布地奈德,BUD+CD酯化抑制剂,MF,FP,时间（min）,气道滞留的%,KristinaLexmulleretal.DrugMetabolismandDisposition.2007,布地奈德的酯化延长其在气道的停留时间,布地奈德全身脂肪组织中无蓄积,01224364860728496108,血浆脂肪组织,布地奈德1mg,bid.反复用药后血浆与组织内药量变化,首剂后时间(小时),药物量(ug),血浆和脂肪都没有蓄积,KllnAetal.JPharmacokinetPharmacodyn.2003:239-56.,一天一次吸入布地奈德的PK模式,43,100,80,60,40,20,0,100,80,60,40,20,0,72,84,96,72,84,96,时间（小时）,肺%,全身%,=酯化的布地奈德=非酯化布地奈德,EdsbckerSetal.RespirDrugDelivery.1998:71,布地奈德在气道内滞留时间更长，抗炎更持久,44,500,400,300,200,100,0,300,200,100,0,NS,BUD,FP,NS,BUD,FP,LPS注入后6h肺泡灌洗液中-TNF峰浓度,*,*,*,AMILLER-LARSSON,AmJRespirCritCareMed.2000:1455,注入LPS（100g）前1h气管内给药,注入LPS（100g）前6h气管内给药,45,TurnerDLetal.BritishJournalofPharmacology.2012:515,沙丁胺醇120M15min,布地奈德0.7mM15min,布地奈德0.33mM沙丁胺醇120M15min,*,*,*,布地奈德对清醒豚鼠气道保护作用,sGaw组胺诱导,=吸入药物前=吸入药物后,46,-10,0,-20,-30,-40,-50,-60,*,%sGaw乙酰甲胆碱诱导,TurnerDLetal.BritishJournalofPharmacology.2012:515,布