（工业催化专业论文）13噻唑烷衍生物的合成、结构和生物活性.pdf

晰缸工业土学博士学位语文 1 , 3 噻唑烷衍生物的合成、结构和生物活性 摘要 噻唑类杂环化合物具有良好的生物活性，广泛应用于农药和医药领域。本论 文以1 ，3 噻唑烷为先导化合物，催化合成了6 6 个1 ，3 - 噻唑烷衍生物，其中5 6 个为 新化合物，所有化合物结构均经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析表征： 同时，对其晶体结构和生物活性进行了研究。具体研究内容如下： 1 参照文献方法，以乙醇胺和二硫化碳为原料合成了2 - 硫代一1 ，3 一噻唑烷，继 而利用其与氯乙醇的硫氧交换反应合成了2 - 氧代一l ，3 一噻唑烷，并对其工艺条件进 行了优化：参考相关文献，设计了一条以2 氧代1 ，3 - 噻唑烷和0 ，0 - 二乙基硫代磷 酰氯为原料合成杀线虫剂噻唑磷的工艺路线，成功得到了噻唑磷样品；该路线未 见有文献报道，具有原料易得、操作简便、反应条件温和等优点。 2 在三乙胺的催化下，通过2 取代一1 ，3 一噻唑烷与氯甲酸酯的缩合反应得到2 6 个2 取代1 ，3 噻唑烷3 甲酸酯类化合物，其中2 4 个为新化合物；通过对代表性化 合物的x 射线单晶结构分析，证实了2 - 硫代一1 ，3 噻唑烷与氯甲酸酯的缩合产物为 硫酮式，而非硫酯式结构，并发现其分子中酰胺键长显著长于典型的酰胺键长。 3 在三乙胺的催化下，通过2 一取代1 ，3 一噻唑烷与酰氯的缩合反应得到2 2 个 3 一酰基2 取代1 ，3 噻唑烷类化合物，其中1 6 个为新化台物；通过对代表性化合物 的x 射线单晶结构分析，对其结构进行了确证，同时也发现此类化合物分子中的 酰胺键长较典型的酰胺键要长得多。 4 在三乙胺的催化下，通过2 取代一1 ，3 噻唑烷与取代苯基异氰酸酯的偶联反 应得到1 7 个- 取代苯基2 取代1 ，3 噻唑烷3 甲酰胺类化合物，其中1 6 个为新化 合物；通过对代表性化合物的x 射线单晶结构分析，对其结构进行了确证，在发 现较长的酰胺键特征的同时，还发现了此类化合物存在分子内氢键作用。 5 对以上所合成的2 ，3 一位取代1 ，3 一噻唑烷衍生物进行了初步生物活性( 杀虫、 杀菌及除草) 研究。研究结果表明，大部分化合物对部分供试菌种表现出一定的抑 制活性，其中化合物3 c 在5 0 0m g l 浓度下对小麦白粉病菌的抑制率达到9 0 ： 浙江工业土学博士学位论文 部分化合物对供试靶标表现出一定的杀虫活性，其中化合物3 u 、3 x 、3 z 在5 0 0 m g l 浓度下对棉红蜘蛛的杀灭活性均达到7 5 以上；但是，除了个别化合物( 5 c 和7 i ) 表现出一定的除草活性外，绝大部分化合物没有除草活性。 关键词：】，3 一噻唑烷，合成，波谱性质，晶体结构，生物活性 晰江工生土学博士学幢论文 s y n t h e s i s ，s t r u c t u r e a n db i o l o g i c a la c t i v i t i e s o f 1 , 3 一t h i a z o l i d i n e d e r i v a t i v e s a b s t r a c t 1 1 1 et h i a z o l ed e r i v a t i v e sh a v eb e e nw i d e l yu s e di np e s t i c i d a la n dm e d i c i n a lf i e l d s b e c a u s eo ft h e i r g o o db i o l o g i c a la c t i v i t i e s s i x t y - s i x 1 ，3 一t h i a z o l i d i n ed e r i v a t i v e s ， f i f 时- s i xo fw h i c ha l en o v e lc o m p o u n d s ，w e r ep r e p a l e db a s e do n1 , 3 - t h i a z o l i d i n ea st h e l e a dc o m p o u n da n dt h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yi r ，1 hn m r ，m sa n de l e m e n t a l a n a l y s i s t h e i rc r ) ，s m ls t r b c t u r e sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e sw e l - ea l s os t u d i e d i tm a y b e s u m m a r i z e da sf o l l o w s ； 1 a c c o r d i n gt ot h el i t e r a t u r em e t h o d ，2 - t h i o n o - 1 ，3 一t h i a z o l i d i n ew a sp r e p a r e dw i t h e t h a n o l a m i n ea n dc a r b o nb i s u l f i d ea sr a wm a t e r i a l sa n d2 - o x o 1 ，3 - t h i a z o l i d i n ew a s f u r t h e rp r e p a r e db yt h ee x c h a n g er e a c t i o nb e t w e e nt h eo x y g e no fc h l o r o e t h a n o la n d s u l p h u r a t o mo f2 4 h i o n o l ，3 - t h i a z o l i d i n e an e wr o u t eo fp m p a l i n gn e m a t o c i d e f o s t h i a z a t ew a s d e s i g n e d w i m2 - o x o - l ，3 - t h i a z o l i d m ea n d o ，o - d i e t h y l c h l o r i d o p h o s p h o r o t h i o a t ea ss t a r t i n gm a t e r i a l s ，a n df o s t h i a z a t ew a ss u c c e s s f u l l yo b t a i n e d t h e r e m a r k a b l ea d v a n t a g e so ft h e d e s i g n e d r o u t ea l em i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n ，s i m p l e o p e r a t i o n ，e a s yo b t a i no f t h er a wm a t e r i a l s ，e t c 2 t w e n t y s i x2 - s u b s t i t u t e d 1 ，3 一t h i a z o l i d i n e - 3 一e a r b o x y l a t e s ，t w e n t y f o u ro fw h i c h a l en o v e l c o m p o u n d s ，w e r ep r e p a r e d f r o mac o n d e n s a t i o nr e a c t i o no f 2 - s u b s t i t u t e d 一1 ，3 - t h i a z o l i d i n ea n dc h l o r o f o r m a t ec a t a l y z e d b ye t 3 n ；t h es t r u c t u r eo f t h e c o n d e n s a t i o np r o d u c t so f 2 一t h i o n o 一1 ，3 - t h i a z o l i d i n ea n dc h l o r o f o r m a t ew e r e p r o v e nt ob e 2 - t h i o n o 一1 ，3 一t h i a z o l i d i n e 一3 一c a l b o x y l a t er a t h e rt h a nt h ee s t e ro fm e r c a p t o t h i a z o l i n eb y s i n g l e - c r y s t a lx - r a yd i f f r a c t i o no fr e p r e s e n t a t i v ec o m p o u n d ，a n di tw a sf o u n dt h a tt h e c - nb o n dl e n g t ht o c a r b o n y lg r o u p si sl o n g e rt h a nm ec - nb o n dl e n g t ho fat y p i c a l a c y l a m i n eg r o u p i u 竺兰兰兰圭! 苎兰! 堡竺查 3 t w e n t y t w o3 - a c y l 2 一s u b s t i t u t e d - 1 ，3 - t h i a z o l i d i n e s ，s i x t e e n o fw h i c ha l en o v e l c o m p o u n d s ，w e r ep r e p a r e d f r o mac o n d e n s a t i o n r e a c t i o no f2 - s u b s t i t u t e d 一1 ，3 t h i a z o l i d i n ea n da c y lc h l o r i d ec a t a l y z e db ye t 3 n ；t h e i rs t r u c t u r e sw e r ep r o v e nb y s i n g l e c r y s t a lx r a yd i f f r a c t i o no fr e p r e s e n t a t i v ec o m p o u n d ，a n d i tw a sa l s of o u n dt h a t t h ec - nb o n dl e n g t ht oc a r b o n y lg r o u p si sl o n g e rt h a nt h ec - nb o n dl e n g t ho fat y p i c a l a c y l a m i n eg r o u p 4 s e v e n t e e n n s u b s t i t u t e d p h e n y l 一2 一s u b s t i t u t e d - 1 ，3 一t h i a z o l i d i n e 一3 一c a r b o x a m i d e s ， s i x t e e no fw h i c ha r en o v e lc o m p o u n d s ，w e r ep r e p a r e df r o mac o u p l i n gr e a c t i o no f 2 - s u b s t i t u t e d - 1 ，3 - t h i a z o l i d i n ca n ds u b s t i t u t e dp h e n y li s o c y a n a t e sc a t a l y z e db ye h n ； t h e i rs t r u c t u r e sw e r ep r o v e n b ys i n g l e c r y s t a lx - r a y d i f f r a c t i o no fr e p r e s e n t a t i v e c o m p o u n d ，a n dt h el o n g e rc nb o n dl e n g t ht oc a r b o n y lg r o u p st h a nt h ec - nb o n d l e n g t ho fat y p i c a la c y l a m i n eg r o u pw a sa l s of o u n d i na d d i t i o n a ni n t r a m o l e c u l a r h y d r o g e n b o n dw a sf o u n di nt h ec o m p o u n d s 5 t h e b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ( i n s e c t i c i d a la c t i v i t i e s 、f u n g i c i d a l a c t i v i t i e sa n d h e r b i c i d a l a c t i v i t i e s ) o ft h e a b o v e2 , 3 - s u b s t i t u t e d 一1 ，3 一t h i a z o l i d i n ed e r i v a t i v e sw e r e p r e l i m i n a r ys t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tm o s to ft h e me x h i b i t e dc e r t a i nf u n g i c i d a l a c t i v i t i e sa n ds o m eo ft h e me x h i b i t e dc e r t a i ni n s e c t i c i d a l a c t i v i t i e s ，e g ，a t t h e c o n c e n t r a t i o no f5 0 0 m g l ，c o m p o u n d 3 ce x h i b i t e d9 0 i n h i b i t i o no f e r i s i p h e g r i m i n i s a n dc o m p o u n d3 u 、3 x 、3 ze x h i b i t e da b o v e7 5 i n h i b i t i o no ft e t r a n y c h u su r t i c a e h o w e v e r , m o s to f t h e md i dn o te x h i b i th e r b i c i d a la c t i v i t i e s k e yw o r d s ：1 , 3 一t h i a z o l i d i n e ，s y n t h e s i s ，s p e c t r a l p r o p e r t i e s ，c r y s t a ls t r u c t u r e ， b i o l o g i c a la c t i v i t y v 晰江工土土学博士学位论文 主要缩略语表 英文全文 a c t i v ei n g r e d i e n t b u t y l c a t a l y s t 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e d i m e t h y l s u l f o x i d e e t h y l g r a m h o u r ( h o u r s ) h e c t a r e i s o i n f r a r e d k i l o g r a m l i t e r m e t h y l m i l l i g r a m m i l l i l i t e r m e l t i n gp o i n t m a s s s p e c t r u m n o t l i l a l n u c l e a r m a g n e t i cr e s o l l a n c e p a r a 。 p h e n y l p r o p y l r o o m t e m p e r a t u r e s e c , 一，s e c o n d a r y t e r t - ，t e r t i a r y t e t r a h y d r o f u r a n v 中文说明 活性成分 丁基 催化剂 4 一二甲氨基吡啶 二甲基亚砜 乙基 克 小时 公顷 异 红外 千克 升 甲基 毫克 毫升 熔点 质谱 正( 链) 的 核磁共振 对( 位) 苯基 丙基 室温 仲，第二 叔，第三 四氢呋哺 j a s 雅n肌嘣附蹦乩g h h卜ml嘴札姊m肛帜p孙n n p 卜| 耋 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包 含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大 学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献 的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名： 触 日期：p p ，年乒月艿日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电予版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密日。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：螽矽 日期：扣哆年4 月才曰 导师签名：眈浩砖吼埘年弓删日 晰江工主土学博士学位论文 第一章前言 入世以后，知识创新与知识产权保护显得更加重要。创制具有自主知识产权 的农药品种，已经成为我国农药工业发展的必经之路。杂环农药已是新农药发展 的主流，近十几年来，在世界农药专利中，大约有百分之九十是关于杂环化合物 的i lj 。在杂环化合物中，以含氮杂环为主。噻唑类化合物作为含氮杂环的重要组成 部分，近年来发展迅速，在农药领域中得到广泛应用，许多商品化的杀虫、杀菌 和除草剂均属于此类。在本节中，作者在介绍了关于新农药创制的一些情况后， 对具有生物活性的噻唑类化合物的研究进展作一综述，然后就本论文的研究目的 及思路作一阐述。 1 1 引言 1 1 1 农药及其创制方法 农药( p e s t i c i d e s ) 主要是指用来防治危害农林牧业生产的有害生物( 害虫、害 螨、线虫、病原菌、杂草及鼠类) 和调节植物生长的化学药品和生物药品，但通常 也把用于卫生及改善有效成份物化性质的各种助剂包括在内。2 0 世纪8 0 年代以前， 农药的定义和范围偏重于强调对害物的“杀死”，但8 0 年代以后，农药的概念发生 了很大的变化。如今，我们对“调节”十分注重，因此，将农药定义为“生物台理农 药”( b i o r a t i o n a lp e s t i c i d e s ) 、“理想的环境化合物”( i d e a le n v i r o n m e n t a lc h e m i c a l s ) 、 “生物调节荆”( b i o r e g u l a t o r s ) 、“环境和谐农药”( e n v i r o n m e n ta c c e p t a b l ep e s t i c i d e s 或 e n v i r o n m e n tf r i e n d l yp e s t i c i d e s ) 等。尽管有不同的表达，但今后农药的内涵必然是 “对害物高效，对非靶标生物及环境安全”【2 l 。 农药作为人类文明的产物，在生产和生活中发挥着不可替代的作用。农作物 在整个生长过程中，会受到病、虫、草害的侵扰和危害，造成大幅度减产甚至绝 收。农药的使用可以在很大程度上减少这些不利因素，提高粮食产量，并能最大 限度地减少人的劳动量。作为一个农业大国，我国因使用农药而挽回的损失约占 农业产值的l 5 。农药也是人类预防疾病的有力武器。人类许多传染性疾病来源于 有害动物，而卫生性农药的使用则从根本上控制了有害动物的滋生和蔓延，从而 晰每工_ 出史学博士学位论文 保障了人类的健康。如：虽然有机氯杀虫剂已经成为历史，但d d t 在控制疟疾中 的作用几乎无可替代；杀鼠剂的使用大大降低了鼠害的发生；而菊酯类农药作为 卫生杀虫剂的有效成份广泛应用于人类日常生活中。由于一些高毒农药的使用。 对环境产生了负面影响，从而使其遭到众多非议，但农药的作用还是有目共睹的， 其在人类生活中还是不可或缺的。同时，农药科学同其它科学一样是在不断发展 和进步的。随着相关科学和技术手段的进步，人类对农药作用的了解会逐步深入， 农药研究定会朝着更为健康的方向发展。进入2 1 世纪以来，人们对农药提出了更 高的要求，即：环境相容性好、活性高、安全性好1 3 1 。 人类赋予农药的更商要求，以及农药的抗性问题，都要求农药的研究工作不 断地创新。这也是农药发展到今天，其种类不断增多，新型活性化合物不断出现 的主要动力所在。新农药创制的方法有很多种，主要有随机合成筛选、类同合成、 天然活性物质类似物合成和生物合理设计等几种方法【4 】。 随机合成工作量大，投资多，但由于它具有非定向和广泛性的特征，自由度 高，研究人员思路灵感不受限制，因此发现新颖化学结构及生物活性的机会也多， 有利于发现新的先导化合物。随机合成筛选是新农药研究开发中最常用的一种发 现先导化合物的方法，目前所使用的农药品种绝大多数都是在随机合成筛选的过 程中发现的。在目前的科学水平下，多数植物和昆虫体内可以作为靶标的受体还 没有很好的分子水平的生测模型来配合构效关系的研究，在病害、病毒和植物调 节等方面的研究则更是如此。基于此，随机合成筛选仍是目前创制新农药的一个 重要途径。 类同合成( m et o o ) 也称为衍生合成，这种方法是从某个已经开发的新药分子结 构出发，进行结构变化和修饰，谋求开发出同一系列的衍生物，或以该化合物为 先导，衍生出二级先导化合物，从而开发出结构不同的新品种。该方法最大优点 是方向明确t 可以大大减少研究成本，缺点是经常会遇到知识产权问题，并且市 场接近，性能雷同，易产生抗性。该法是世界各国采用较多的开发新药的方法， 也是我国发现新药用得最多、最快、晟省钱的途径。 天然活性物质经常可以为我们提供耘颖独特的结构，其中最典型的例子无疑 是拟除虫菊酯类杀虫剂的开发5 1 。然而，天然活性物质的合成往往过于复杂，因而 时常受到限制。同时，如何从中提取出活性部分作为先导化合物也是新农药研究 中的一个重要环节。然而近年来新发现的天然活性物质往往是一些大分子的含糖 晰江工主土学博士学位论文 类或蛋白质类的化合物，很难提取出单一活性组分，对其进行切割或改造都会直 接导致活性的降低。 生物合理设计主要是从靶标模型出发设计活性物质，这一开发途径虽然前景 广阔，但尚处于探索时期。人们对动植物中存在的酶的认识远远不如对人类自身 中酶的认识，而动植物中酶的数量也远远多于人身体中的酶数量，这就造成了农 药研究中对酶的研究尚处于黑箱操作状态，从而导致了生物合理设计法创制新农 药的局限性。 1 1 2 当今农药研发的新动态 在新农药的创制中，随机合成筛选和类同合成仍然是主要途径。虽然在2 0 世 纪8 0 年代人们认为靶向合成是最为有效的研究方法，但因生测技术原因，该方法 的应用受n - ；限制；通过将化合物分子的物化性质参数与其预测活性以定量方程 联系，结构一活性关系( q s a r ) 研究和比较分子力场( c o m f a ) 方法成为活性先导化 合物结构最优化的有效方法；从2 0 世纪9 0 年代至今，随着高通量筛选技术的建 立，组合合成方法日趋成熟，使得随机筛选方法又成为寻找先导化合物最为重要 的手段之一。 在具体设计思路中，新农药的创制则呈现出下面一些趋势 6 - s ： 1 杂环农药是新农药发展的主流。到2 0 0 3 年底，e u 申请登记的1 0 0 个新有 效成分中，已有4 5 个批准列入e u 农药重新登记法令附录l ，约占4 5 。这4 5 个 品种中，杂环化台物3 2 个，占7 1 ；特别是除草剂，2 4 个品种中，杂环化合物 2 2 个，占9 2 。这种产品产业化的情况代表了近年国外新农药的发展方向。从美 国0 2 - 0 3 年e p a 批准的新农药品种来看，共2 6 个品种，除去2 个生物农药，2 4 个化学农药中，3 个化台物尚未查到化学结构，2 1 个已知结构的农药中，杂环化 合物1 9 个，占9 0 。由此更加明显地看到，杂环农药受到高度重视的情况。 2 外消旋农药向单一手性体发展。随着立体化学的发展和原子经济性概念的 提出，农药学研究已经对分子的立体异构给予了足够的重视【9 】。从分子水平观察生 命体的结构成份，大都具有手性特征，而且催化生物体内生化过程的酶都具有立 体专一性，因此旋光性农药往往具有高活性。如：旋光活性的菊酯类杀虫剂和芳 氧丙酸酯类除草剂已经大规模生产和使用，对旋光活性的三唑类农药的研究也在 进行之中。据报道，世界上现在使用的农药中，具有旋光异构的品种占2 5 左右， 占农药销售总额的2 6 ，然而以单一手性体上市的农药，份额只有7 。这都表明， 晰江工土土学博士学位论文 手性农药研究仍然有着广阔空间，而且随着立体化学的不断发展，拆分手段和不 对称合成方法的应用，越来越多的手性农药即将出现。 3 在农药的结构中引入新元素。通常农药中除了含有c 、h 、o 等元素外，还 含有n 、p 、s 、c i 等元素。随着合成技术的发展，在农药结构中引入一些新的元 素已经是农药创制的重要方法。其中，f 元素的引入是最成功的例子。在农药的适 当部位用f 取代h ，有时化合物的活性会大大提高。如：氟氯氰菊酯的活性比氯 氰菊酯高一倍：脲嘧啶类除草剂结构中如果没有三氟甲基，那么其除草活性就会 消失。利用生物电子等排这一重要方法l 0 ，可对已有农药品种进行结构变化，在 适当位置引入f 原子或c f 3 、o c f 3 、o c h f 2 等结构。如：艾格福公司开发的 f l u q u i n c o n a z o l e 就是在q u i n e o n a z o l e 结构中用f 代替h 得到的；杀菌剂氟酰胺的开 发则是用c f 3 代替原有结构中的甲基。同样，利用电子等排原理，还可以在农药 结构中引入s i 和s n 等元素，如氟硅唑、杀虫剂硅菊酯以及孟山都公司开发的杀菌 剂s i l t b i o p h a m 等。 4 基于生理生化过程的农药分子设计。无论杀虫剂、除草剂还是杀菌剂，一 般都是通过抑制有害物种的生理生化过程而发挥作用。因此，通过研究生物体内 的生理生化过程，进一步了解生物的物质转化途径和能量的代谢，都有助于寻找 高活性的先导化合物。比如，在杀虫剂研究中【l ”，日本学者就通过研究蟑螂体内 的活性神经物质章鱼胺的代谢，合成了高杀虫活性的含磷五元杂环化合物 5 - p m o s ；通过研究杀螨剂c h l o r d i m e f o r r n ( n ，n 。二甲基2 一甲基4 一氯苯甲脒) 的代 谢，发现其代谢产物对章鱼胺受体具有促进作用，进而对昆虫产生拒食等生理作 用。通过进一步的结构修饰，设计了约1 0 0 个化台物，发现2 ( 2 , 6 二乙基苯基) 亚 胺基噻唑烷( h s o 7 8 3 ) 和2 一( 4 氯2 一甲基苯亚胺基) 噻唑烷( h s o 一7 8 6 ) 都能刺激腺苷 酸活化酶，特别是4 一氯一2 甲基嗯唑啉的活性尤为突出( 是章鱼胺活性的3 2 倍) ， 因此许多学者认为在章鱼胺的兴奋剂中有可能寻找到优良的昆虫调节剂。 5 生物源农药的研究与开发。随着人们环保意识的加强，“绿色化学”和“绿 色农药”的概念也应运而生。在农药研究中，除了对安全、商效化学农药进行研 究之外，对生物源农药的研究也日益受到关注。作为生物体内合成的活性物质， 此类物质一般具有良好的环境相容性、独特的作用方式和新颖的分子结构。如： 烟碱、鱼藤酮、除虫菊酯、沙蚕毒素等都是可以直接作为农药使用的生物源农药， 并且利用这些化合物作为先导，通过合理修饰和结构优化，已经开发出了诸如烟 晰讧工业土学博士学位论文 碱类、菊酯类和沙蚕毒素类似物等高效杀虫剂。微生物源农药也是该领域一个十 分活跃的方向，比如杀虫剂阿维菌素及其衍生物、浏阳霉素等，杀菌荆井冈霉素、 多抗霉素、链霉素等十几种农用抗生素，以及吲哚乙酸、细胞分裂素等植物生长 调节物质已经用于农业生产之中。 6 q s a r 在农药分子设计中的应用。定量构效关系( q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s ，q s a r ) 研究作为药物化学的中心内容之一，其基本 原理就是在化合物的化学结构参数和生物活性之闯建立数学模型，然后利用模型 指导药物设计，再结合生测结果，寻找和确定先导化合物。q s a r ，特别是近十多 年来，三维定量构效关系( 3 d q s a r ) 研究方法的出现，对药物设计指导起到很大 的作用。目前已有一些化合物是通过q s a r 研究并最终成为商品化农药的，如： 除草荆溴丁酰胺( b r o m o b u t i d e ) 、杀虫剂氟氯菊酯( b i f e n t h r i n ) 及杀菌剂环戊唑醇 ( i p c o n a z o l e ) 。q s a r 的研究虽然有一些成功的例予，而且随着相关科学的发展， 其方法也在不断改进与完善，但是该方法只能作为一种辅助手段，要有大量合成 和生测数据作为素材，因此仍需与实验方法相配合，相辅相成。 1 1 3 我国农药研发的现状 我国是一个农业大国，也是农药生产大国。全国农药厂家仅正式注册的就有 2 0 0 0 多家，可生产原药2 5 0 多种，其中常年生产的也有2 1 0 多个品种。目前，农 药原药生产能力已达8 0 万吨，具世界第二位，基本能够满足国内市场防治病、虫、 草、鼠害的需求，并有一定量的出i s l t l 2 】。 我国农药企业虽然数量众多，但大多规模小而分散，技术落后，基本上不具 备创制新农药的能力。多年来主要走的是一条外延扩大的道路，在已经生产的农 药中几乎都是没有知识产权的仿制品种。随着世界经济一体化的发展，专利保护 和行政保护力度的加大，可供仿制的品种越来越少，仿制的难度越来越大，我国 农药工业的发展不能再依赖于仿制。因而，创制具有自主知识产权的农药新品种， 已经成为我国农药工业发展的必经之路。 我国自“八五”期间开始资助新农药创制研究，“九五”期间投资建成南、北 两个新农药创制研究中心。通过国家“八五”“九五”科技攻关计划的实施，新农 药的创制工作取得了初步成效，已有十多个创制品种进入产业化开发阶段，并将 逐步进入市场。其中，沈阳化工研究院研制的高效杀菌剂氟吗啉( f l u m o r p h ) 已取得 新农药临时登记，并走向市场，受到用户的好评。“十五”期间新农药刨制研究被 晰讧工业太学博士学位论文 列为科技部重大科技攻关项目，全面开展具有自主知识产权的创制农药及其创制 体系建设。创制新农药已经成为“十五”农药科技攻关的主旋律【1 3 】。 1 2 具有生物活性的噻唑类杂环化合物的研究进展 前面已经提到，杂环化合物已经成为新农药发展的主流。在杂环化合物中， 含氦杂环化合物由于其广谱的生物活性如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、消炎、抗 肿瘤和杀微生物等而引起各国化学家的重视。近2 0 年来开发的含氮杂环化合物主 要有烟碱类似物川、吡唑类化合物、噻( 嗯) 二唑类化合物、嚼唑啉类化合物 l 、吡嗪酮类化合物l 】8 】、哒嗪酮类化合物f 1 9 】、眯唑啉酮类【删、三唑类【2 ”、三嗪类 2 2 1 、嘧啶类口3 1 以及咪唑、噻唑化合物等【2 4 1 。而在众多的含氮杂环化合物中，噻唑 类杂环因其独特的结构特征而在农药和医药等活性小分子的创制研究中具有重要 意义，目前已经在农药和医药中得到了较为广泛的应用。 自2 0 世纪7 0 年代以后，人们对噻唑类杂环化合物的研究日趋活跃，取得了 一系列的应用成果和商品化产品。由于噻唑环的2 、3 、4 、5 - 四个位置都可引入不 同的官能团，使得噻唑类杂环化合物的种类繁多，其中具有生物活性的噻唑类化 合物种类也比较多。下砸就按其不同生物活性分类，对噻唑类杂环化食物在农药、 医药及其它领域中的研究与应用作一综述，其中农药领域主要分杀虫杀螨、杀菌 和除草活性三方面来阐述。 1 2 1 具有杀虫杀螨活性的噻唑类杂环化合物 具有杀虫杀螨活性的噻唑类杂环化合物按照其结构分类可以分为以下几类： 1 2 - 取代亚胺基噻唑类 b a l k o 等1 2 5 j 发现了一类化合物( 1 ) 具有较好的杀虫活性，并且申请了专利：1 9 7 8 年，德匡拜尔公司口6 。2 8 】申请了化合物( 2 ) ( 3 ) 的专利，这一类化台物具有良好的杀 螨作用，并可杀灭牛裨( b r o p h i l i e sm i c r o p l u s ) 。 。鑫韭n 眼： r r 专_ 、r 3 k 5、 r ：2 ， r r 2 1 9 8 0 年，z o e b e l e i n 等【2 9 j 报道了氟螨噻( 4 ) 的杀螨活性，后由德国b a y e r a g 开 发商品化。它以5 0 0 m g l 施用，对仁果类、李树上的螨属害虫防效显著，同时兼 6 式f r 芝 、。 胁 、呈 。 n 姑恤工土土学博士学位语文 具防治蚜虫和杀菌的作用。r m i m m e r 报道的噻螨胺( 5 ) 1 3 0 j 以及噻螨威( 6 ) 川、保 松噻( 7 ) 1 3 2 等均也具有优良的杀虫杀螨效果。 q 一斟c f 3 ( 。 。n c f 3 s 、 目 广m 一例3 c h 3 ( 5 ) ( 6 ) ( 7 ) v y s h e m i r s k a y a 等t 3 3 1 报道了化合物( 8 ) 对膜壳绦虫有良好的杀灭效果。 ( 8 ) 2 0 0 3 年，m a h r a n 等口4 1 报道的化合物( 9 ) ( 1 0 ) 对线虫( c a e n o r h a b d i t i se l e g a n s ) 都具有一定的活性。当r 上引入含硫原子的烷基，有助于该类化合物杀虫活性的 “、rn 0可r n 提高。相反，含氧原子的烷基则会降低其活性。延长r 基团中的烷基，其生物活 性无明显变化，但芳基取代烷基则会导致其生物活性的下降。 2 噻唑酰胺类 1 9 8 4 年，日本曹达公司开发了一种高效、低毒杀螨剂噻螨酮( 1 1 ) 。该化合 ，厂?妒lm-一 。弋n p 气纩 少 、 晰江工业土学博士学位语文 量为1 2 5 x 1 0 4 m g k g 时，种子处理对棉蚜0 p 抽g o s s y p i i ) 防效为1 0 0 。 m i y a z a w a 等【4 7 】报道的甲氧基丙烯酸甲酯类化合物( 2 1 ) 和( 2 2 ) 具有较好的杀虫 活性。在1 2 5 x 1 0 4 m g k g 浓度下，对某些鳞翅目( 小地老虎等) 和同翅目( 蚜虫等) 害虫防效大于8 0 。 m o mu 、卫i d 。m o r 姒m 。 ( 2 1 ) ( 2 2 ) f i t z j o h n 等【4 8 1 报道的化合物( 2 3 ) 和( 2 4 ) 对昆虫如二斑叶螨( t e t r a n y c h u su r t i c a e k o c h ) 、桃蚜虫( m y z u s p e r s i c a es u l z e r ) 、家蝇成虫( m u s c i d a e ) 、甜菜夜蛾( l a p h y g m a e x i g u ah u b n e r ) 等，线虫如根结线虫( m e l o i d o g y n es p p ) 、甜菜胞囊线虫( h e t e r o d e r a s c h a c h t i i ) 、马铃薯金线虫( g l o b o d e r ar o s t o c h e i n s i s ) 等均表现出不同防治效果。其 构效关系研究表明，- c h x c h 2 f 取代比- c f 3 、一c h 2 f 、- c h f 2 、- c f 2 c f 3 取代的活性 要高。 ( 2 3 )( 2 4 ) s e h n a t t e r e r 等叫报道了噻唑啉类化合物( 2 5 ) 。当r = o c 2 h 5 时，在3 1 0 4 m g 以【g 浓度下，化合物对二斑叶螨( t e t r a n y c h u s u r h c a e ) 的防效为1 0 0 ：r = o c h 2 c f 3 时， 化合物对黄瓜甲虫( d i a b r o t i c au n d e c i m p u n c t a t a ) 的防效为1 0 0 。 b n p ( 2 5 ) 1 2 2 具有杀菌活性的噻唑类杂环化合物 具有杀菌活性的嚷唑类杂环化合物有很多。按照其结构分类，大致可以分为 以下几类： 1 2 取代亚胺基噻唑类 1 9 7 8 年，g u p t a 等1 5 0 l 报道了一类具有较好杀菌活性的化合物( 2 6 ) f 主t再 叫 o i 卜i o 叉矿n j i u 卜 ，l 飓 ， 吣1 一西 一、少卜 霹一 晰江工业上学博士学位论文 ( r = 2 ，4 一d i m e ，4 - o c h 3 ，4 - b r ，4 - c i ) 。同时，这类化合物还具有较突出的抗惊厥 作用( r = o c 2 h s ) 以及良好的杀阿米巴虫和囊尾蚴作用。 ( 2 6 ) 1 9 8 1 年，p a t h a k 等f 5 1 1 合成了两类化合物( 2 7 ) ( 2 8 ) ，其中化合物( 2 7 ) 在r = h ，c i 时，1 0 0 m g l 浓度下，对黑曲霉的抑制率达到9 6 8 。 ( 2 7 )( 2 s ) r 。 r 2 1 9 8 2 年，l a k h a n t 5 2 1 发现了一些具有良好杀菌活性的化合物( 2 9 ) ( 3 0 ) ，其中后 者在1 0 0 0 m g l 的浓度下，抑菌率在2 0 7 0 之间。1 9 8 5 年，m i s h r a 等报道了一 类化合物( 3 1 ) 也具有很好的杀菌活性，其在10 m g l 的浓度下，抑菌率在8 0 左右。 x 芬、等叫 r h 短8 ( 2 9 )( 3 0 )( 3 1 ) 1 9 8 7 i z ，v l a d z i m i r s k a y a 等1 5 4 峙艮道了杀菌活性良好的化合物( 3 2 ) 。同年，c e s u r 5 5 】 报道了具有杀霉菌作用的化合物( 3 3 ) ( r = m e ) 。 舡专i 冷旷r 卜 吣】 、灾。 0 k 鬻，li吣_卧 c 酚 晰讧工业土学博士学怔论文 具有杀菌活性，他们指出当a t - - - 4 一( p c i p h e n y l ) t h i a z o l y - 2 - ，6 - c 1 - b e n z o l y l 一2 一时，其有 效抑菌浓度为1 5 m g l ，当= = p c i p h e n y l ，4 - p h e n y l t h i a z o l y 一2 一时，其有效抑菌浓度 为5 0 m g l 。 车h 2 0 a c 口 译 o a cn - a t ( 3 4 )( 3 5 ) 1 9 9 5 年，r a u t e l a 等5 8 1 发现了部分如( 3 6 ) 结构的化合物具有良好的杀菌活性。 在前面一节内容中，我们已经提到，2 取代亚胺基噻唑类化合物噻虫啉0 4 ) 也可以作为杀菌剂使用。2 0 0 3 年，韩国h a h n 等5 9 1 又发现芳基亚胺基噻唑啉类化 合物( 3 7 ) 可以作为杀菌剂防治水稻恶苗病。 r b l 。h 正净q 1 r ， r 3 ( 3 6 ) ( 3 7 ) 2 噻唑酰胺类杀菌剂 噻唑酰胺类化合物也是一类人们共知的杀菌剂。比如，u n i r o y a ii n c 开发的噻 菌胺( 3 8 ) 删是一种内吸性杀菌剂，对禾谷类作物、棉花、观赏植物和马铃薯上的 担子菌纲病原菌有效，用量2 0 8 0 9 a i 1 0 0 k g 种子或者叶面处理l k g h a 。 丫c h 3 n ( 3 8 )( 3 9 ) 1 9 9 2 年，o r e i l l y 等川报道了杀菌剂t r i f l u z a m i d e ( 3 9 ) ，其作用机制被认为是 通过抑制琥珀酸酯脱氢酶而起作用。该化合物通过叶面使用或作为种子处理剂， 对担孢子霉菌起到抑制作用。 韩国l g 生命科学公司开发的噻唑酰胺