（化学工艺专业论文）β环糊精与三种芳香族客体的包结过程研究.pdf

中文摘要 伊环糊精特有的疏水空腔结构能够选择性包结各种客体分子，形成稳定的包 结物，从而达到改善客体分子的水溶性、稳定性等目的，近年来，被广泛的应用 于医药、分析、食品、环境等多个领域。 本文采用伊环糊精作为主体分子，选取对氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸和邻氨 基苯甲酸三种同系物作为客体分子，研究了主客体包结过程的分子模拟以及实验 表征。 研究结果表明：对氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸在分子模拟中 均与伊环糊精发生了包结作用，对氨基苯甲酸和问氨基苯甲酸的羧基一端先从环 糊精的大口端进入空腔，邻氨基苯甲酸的苯环先从大口端进入空腔。当主客体分 子发生包结作用后，客体分子在主体分子空腔内纵向有一定幅度的上下振动、轴 向有不规则的转动。随时间增长，并没有发现客体分子脱离主体分子空腔的变化。 在包结过程中，通过真空中和水环境中模拟结果的对比研究发现水溶液在包结物 的形成中对促进包结物形成、稳定包结结构起着重要作用。通过水环境中径向分 布函数能验证到环糊精空腔的疏水环境，并观察到伊环糊精羟基与水分子之间存 在氢键作用，验证了环糊精外亲水、内疏水的结构。通过对氨基苯甲酸、间氨基 苯甲酸和邻氨基苯甲酸三种同系物包结物结构的对比，发现客体分子的空间结 构、取代位置的不同对包结物结构有很大的影响。 圆二色谱和1 h n m r 实验结果与模拟结果存在高度一致的结论，另外，对氨 基苯甲酸的单晶结构与模拟结果一致，验证了模拟的正确性，进一步确定了包结 物的结构。 关键词：伊环糊精对氨基苯甲酸间氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸包结物分子模 拟单晶结构 a b s t r a c t d u et ot h eu n i q u es t r u c t u r ew i t hh y d r o p h o b i cc e n t r a lc a v i t y , 8 一c y c l o d e x t r i n sc a n s e l e c t i v e l yb i n dd i f f e r e n tg u e s tm o l e c u l e st of o r mi n c l u s i o nc o m p l e x e si no r d e rt o i m p r o v es o l u b i l i t y , s t a b i l i t y a n do t h e r p r o p e r t i e s o fg u e s tm o l e c u l e s t h u s ， f l - c y c l o d e x t r i n sh a v eb e e nw i d e l yu s e d i n m a n y d i f f e r e n tf i e l d s ，s u c h a s p h a r m a c e u t i c s ，a n a l y t i c s ，f - 0 0 da n de n v i r o n m e n t ，e r e i nt h i s p a p e r , b yu s i n go fp - c y c l o d e x t r i n a sh o s t ，p a m i n o b e n z o i ca c i d , m - a m i n o b e n z o i ca c i da n do - a m i n o b e n z o i ca c i da sg u e s t ，t h ei n c l u s i o no fh o s ta n d g u e s tw a ss t u d i e db ym o l e c u l es i m u l a t i o na n de x p e r i m e n t i nt h et h em o l e c u l es i m u l a t i o n , p - a m i n o b c n z o i ca c i d , m - a m i n o b e n z o i ca c i da n d 0 a m i n o b e n z o i ca c i dw e r ea l lf o u n dt oh a v ei n c l u s i o nw i t h8 一c y c l o d e x t r i n i nt h e p r o c e s so fi n c l u s i o n ，t h ec a r b o x y lo fp a m i n o b e n z o i ca c i da n dm a m i n o b e n z o i ca c i d w a sf o u n dt ot a k et h ef i r s tp l a c et oi n s e r tt h ec a v i t yo ff l - c y c l o d e x t r i nf r o mt h el a r g e r s i d e ，w h i l ei nt h ec o n d i t i o no fo a m i n o b e n z o i ca sg u e s t , t h ep h e n y li n s e r t e dt h ec a v i t y o ff l - c y c l o d e x t r i nf r o mt h el a r g e rs i d ef i r s t o n c et h eg u e s tm o l e c u l ei n s e r t e di n t ot h e h o s tm o l e c u l ea sc o m p l e x ，t h eg u e s tm o l e c u l ev i b r a t e dv e r t i c a l l yw i t ht h er a n d o m c i r c u m v o l u t i o n w 汕t h ei n c r e a s eo fs i m u l a t i o nt i m e ，t h e r ew a sn of o u n do ft h e s e p a r a t i o no fd u e s ta n dh o s t i nm o l e c u l es i m u l a t i o n ，t h ec o m p a r i s o no fv a c u u ma n d w a t e r a se n t i r o n m e n ts u g g e s t e dt h a ti nt h ep r o c e s so fi n c l u s i o n , w a t e rp l a y e da n i m p o r t a n tr o l et op r o m o t ei n c l u s i o na n ds t a b i l i z et h es 1 瑚t l l r e f r o mt h er e s u l to fp a i r c o r r e l a t i o nf u n c t i o ni nt h es i m u l a t i o nw i t ht h ee n t i r o n m e n to fw a t e r , t h eh y d r o p h o b i c c a v i t yo ff l - c y c l o d e x t r i na n dt h eh y d r o g e n o l y s i sb e t w e e nf l - c y c l o d e x t r i n sh y d r o x i d e r a d i c a la n dw a t e rw e r eo b s e r v e d , w h i c hp r o v e dt h es 臼u c t l l r eo fh y d r o p h o b i ci n s i d e a n d h y d r o p h i l i c o u t s i d e f r o mt h e c o m p a r i s o n o f c o m p l e x e s s 缸u c t l l r e so f o - a m i n o b e n z o i ca c i d , m - a m i n o b e n z o i ca c i da n d p - a m i n o b e n z o i ca c i d ，t h ec o n c l u s i o n w a sd r e wt h a tt h es p a c es 1 硼t i 鹏a n dt h es u b s t i t u t ep o s i t i o no ft h eg u e s tm o l e c u l e h a dac o n s i d e r a b l ei n f l u e n c eo nt h es n u c n l r eo fc o m p l e x e s t h er e s u l to fc i r c u l a rd i c h r o i s ma n d 1h n m r a c c o r d e dw i t ht h ec o n c l u s i o no f m o l e c u l es i m u l a t i o n , i na d d i t i o n c r y s t a ls 仃u c t u r eo ff l - c y c l o d e x t r i n p - a m i n o b c n z o i c a c i di n c l u s i o nc o m p o u n dw a sc o n s i s t e n tw i t ht h er e s u l to fm o l e c u l es i m u l a t i o n ， w h i c hp r o v e dt h ec o r r e c t n e s so fs i m u l a t i o na n dc o n f n - m e dt h es n l j c t l l i - eo f i n c l u s i o n c o m p o u n d 。 k e y w o r d s f l - c y c l o d e x t r i n ，p - a m o n ob e n z o i ca c i d ，m a m o n ob e n z o i ca c i d ， o - a m o n ob e n z o i ca c i d ，m o l e c u l a rs i m u l a t i o n ，c o m p l e x ，c r y s t a ls t r u c t u r e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果， 除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得苤垄盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名衅掷期： 乃刁年厂月7 7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丕鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。特授呕 鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的 复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 签字日期加4 7 年，月7 日 ， 导师签名： 签字噍砷年z 月r7 日 刖舌 - - j l - _ k 刖罱 伊环糊精是近年来倍受关注的一类分子。客体分子选择性地进入环糊精疏水 空腔，大大减少了同周围环境的接触，因而产生许多特殊的功能。另外，环糊精 没有毒性( 或低毒性) ，并可以在生物体内降解，因此可以作为脂溶性药物载体， 在工业技术上得到应用。 近几年，对环糊精包结性质的研究仍是超分子领域的热点之一，主要集中在 表征包结物的晶体结构、分离结构和手性异构体、分子模拟等方面。随着分子模 拟研究的深入及相关软件的开发和广泛使用，已有越来越多的研究人员利用该手 段对环糊精包结物驱动力和结构进行计算，其中分子动力学模拟方法是研究系统 动力学性质的最佳方法。 本实验室曾经运用多种实验方法对以环糊精为主体分子的几种包结复合物 的结构进行表征，并在此基础上进行了分子动力学模拟，对包结物的结构进行了 优化和构象预测，得到了较好的结果。 本文通过分子模拟方法，进一步分析包结复合物分子结构，并且探讨主客体 空间结构和水环境对包结的影响。通过分子动力学模拟，观察到了客体分子从分 离状态进入到主体分子空腔内的过程；通过真空中和水环境中模拟结果的对比研 究发现水溶液在包结物的形成中对促进包结物形成、稳定包结结构起着重要作 用；通过水环境中径向分布函数能验证到环糊精内疏水外亲水的特有结构；通过 设定结构参数，描绘出分子动力学模拟时问内的包结复合物分子构象；通过对氨 基苯甲酸、间氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸三种同系物包结物结构的对比，发现客 体分子的空间结构、取代位置的不同对包结物结构有很大的影响。 实验表征的结果、尤其是对氨基苯甲酸环糊精包结物的单晶结构与模拟结 果一致，验证了模拟结果的可靠性。 分子动力学模拟是一种研究超分子化学的有力工具，它往往能揭示一些在具 体实验表征中所不能观察到的信息，下一步工作可以主要围绕着优化模拟参数、 改变客体分子、改变主体分子( 如环糊精的衍生物) 、改变模拟环境这几个方面 展开。 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 环糊精及环糊精包结 1 1 1 环糊精 环糊精( c y c l o d e x t r i n ) 是一类由一定数目的d ( + ) 吡喃型葡萄糖通过a 1 ，4 糖苷键首尾相连形成的环状多糖化合物，通过环糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉 产生，是继冠醚之后超分子化学研究的第二代主体化合物。较为常见的三种环糊 精分别含有6 ，7 ，8 个葡萄糖单元，称之为弘、卢、y 环糊精。其中，卢环糊精 的应用最为广泛【卜3 1 。 环糊精分子的外形呈截锥状，分子中的每个葡萄糖单元采取未扭曲的椅式构 象，作为吡喃葡萄糖单元g c l 构象的结果，环糊精分子中所有伯羟基均座落于环 的一侧，即葡萄糖单元的6 位羟基构成了环糊精截锥状结构的主面( 较窄端) ， 而所有仲羟基座落于环的另一侧，即2 位和3 位羟基构成了环糊精截锥状结构的 次面( 较阔面) 。环糊精的内壁由指向空腔的c 3 和c 5 上的氢原子以及糖苷键氧 原子构成，使其空腔内部有较高电子云密度【4 】，表现出一定的疏水性。环糊精次 面的仲羟基则使其大口端和外壁表现为亲水性。图1 1 为伊环糊精结构的模型。 次面 亲水性区域 水性区域 图l 一1 伊环糊精的结构图 f i g1 - 1t h es 仃u c t i l r eo f f l - c y c l o d e x t r i n 环糊精的这种疏水空腔结构为大量底物和客体分子提供了结合空间，而且客 体分子与环糊精主体包结配位后，其水溶性、热稳定等化学性质以及光、电、磁 等物理性质在特定情况下有可能发生改变，从而在分子识别、模拟酶、超分子自 组装等方面有重要的研究价值【5 】。 1 1 2 环糊精包结物 环糊精的结构呈现出的一个重要性质，就是在溶液中选择性地结合有机小分 2 第一章文献综述 子或离子，形成具有不同程度稳定性的包结物。所谓包结物就是主体与客体通过 分子间的相互作用，完成彼此间的识别过程，最终使得客体分子部分的或全部的 嵌入主体内部的现象。在研究这些包结物的生成规律和环糊精与这些被结合物间 的相互作用时，分别称它们为主体( h o s t ，h ) 和客体( g u e s t ，g ) 并归于c r a m 的主 客体化学研究范畴。第一个认识包结现象的是m y l i u s ，1 8 8 6 年，在研究了氢醌与 若干挥发性物质之间的相互作用后，他断言挥发性物质嵌入到氢醒晶格的间隙 中，这一推测为许多年后的x 射线衍射实验所证实。首次将这一类型化合物称之 为包结物( i n c l u s i o nc o m p o u n d ) 的是s c h l e n k 。此外，也有人将它们称作“包合 物”( a d d u c t s ) 并1 “笼状物”( c l a t h r a t e s ) 等 6 7 1 。自从1 9 6 5 年首例环糊精与醋酸钾包结物 的晶体结构被确定以来，已有一百多例这方面的报道。其中h a r a i a 等在解析环糊 精及其衍生物的晶体结构方两做过很多工作【8 】，周卫红等台成了肛环糊精烟酸超 分子体系，利用x 射线衍射数据确定了其结构f 9 】。 1 1 3 包结机理 环糊精的空腔无论是在固相还是在水溶液中实质上并非空着的，而是结合有 水分子，对1 克a 环糊精而言，其空腔体积相当于0 1 m l ，要想保持这样的空间， 要求2 7 0 k j m 0 1 1 的能量。空腔体积更大的伊、) ，环糊精对能量的要求更高，因 此完全空着是不可能的。当环糊精包结客体时，从本质上来说是小分子客体取代 空腔内的水分子的过程，也就是说，客体分子和一个没有完全溶剂化的疏水空腔 的相互作用，这是一个在能量上适宜，熵和焓都起作用的过程。早期关于结合机 理和步骤的概念至今仍被沿用【3 1 ： 1 ) 要求客体分子的几何形状、尺寸、极性以及环糊精空腔的尺寸和性质相匹 配。 2 ) 环糊精空腔结合水分子具有的张力，在客体进入时释放。 3 ) 客体分子或其结合位脱去水壳，水结构沿客体分子的暴露部分重新形成并 与环糊精的水壳一体化。 4 ) 客体分子进入空腔，借范德华力、氢键、偶极互相作用稳定。但其自身仍 保留移动和旋转自由度，其速度与分子大小有关。进入客体的分子，其体积与几 何形状在空腔内填充的紧密程度将影响环糊精环的旋转。 5 ) 被客体取代释放出的水分子由“气态”凝结为液态，引起熵、焓的变化，释 放的水分子部分补偿了由于环糊精与客体分子结合而引起的熵失。 由于环糊精“内疏水，外亲水”的特殊结构，可以与大量的客体分子发生包结， 但包结过程中包结物的稳定性受以下几个因素影响 i o , i h ： 1 ) 水：在包结物的形成中，水有着非常重要的作用。除了作为环糊精空腔和 第一章文献综述 客体分子反应的驱动力外，水还起着溶解环糊精和客体的作用。在某些例子中， 水是用来维持化合物的完整性所必须的。水还可以促使环糊精分子中相近的葡萄 糖单元的羟基间形成桥键以帮助俘获客体分子。 2 ) 主客体分子尺寸的匹配性：环糊精可以与其空腔内径相匹配的化合物形成 包结物，不完全是化学因素而是分子大小决定着渗入环糊精腔内的客体分子的种 类。比如，a 、伊、y - c d 具有大小不同的内径，可以包结大小不同的分子。通常 认为控制包结反应的最重要因素是空间匹配。 3 ) 客体分子的几何形状：客体分子的立体效应对包结作用也有很大的影响， 取代及空间位置不同的构型异构体，包结行为有很大的差别。 4 ) 极性和电荷：环糊精包结物形成的程度也依赖于客体分子的极性，一般来 说，强亲水性、强水合性使得离子化客体化合物与环糊精形成包结物的能力很弱， 只有极性比水小的客体分子才能与环糊精分子包结。 5 ) 介质：原则上，包结物的形成不需要溶剂，但是对于不易升华的物质，由 于包结过程十分缓慢，就需要水或其它的溶剂。溶剂的选择是有限制的，除了有 些小分子的，强亲水的溶剂，如甲醇、2 甲氧基乙醇外，大多数的溶剂不能用， 因为它们也能与环糊精形成稳定的包结物。 6 ) 氢键与释放高能水：一些客体分子与环糊精羟基形成氢键，增加了包结物 的稳定性。因为环糊精空腔的疏水性，使得主客体间非极性极性结合在热力学 上有较大的稳定性，这种相互作用，使得客体疏水性部分进入环糊精空腔，取代 环糊精空腔的高能水，以降低环糊精空腔与水分子的非极性极性相互作用的能 量。 1 1 4 包结物的制备与表征 目前固体包结物的制备方法很多，主要是在溶液和固相两种状态下制备。具 体分类见图1 2 所示【1 2 】： 固体包结物的 制备方法 湿法 在水或水为主要成分的溶液中制备包结物 共增溶剂存在下制备包结物 在悬浮液中生成包结物 其他方法：渗透法、气液界面法 i 共研磨法 固相法1 在封闭容器内加热 。室温摇动法 f i g 1 - 2c l a r i f i c a t i o nc h a r to f t h es y n t h e t i c a lm e t h o d so f i n c l u s i o nc o m p l e x 4 第一章文献综述 本实验中主要采用湿法制备中的共沉淀法和共溶剂法制备了固体包结物。 共沉淀法即搅拌或振荡环糊精的溶液与客体分子或其溶液的混合物，这是比 较常用的方法。环糊精的溶液可以是凉的、热的、中性的、碱性的、酸性的，根 据客体分子的性质而定。将计算好配比的主客体加到一起，在升高温度下 ( 6 0 8 0 c ) 强烈搅拌，以达到对主客体均呈饱和溶液。然后将溶液冷却至室温，在 室温下搅拌8 1 6 h 后，放至冰箱( 3 5 ) 存放一夜。因环糊精包结物在冷却过程中 会从均相溶液中结晶析出，用沉降法或用烧结玻璃漏斗过滤，收集包结物晶体。 晶状产物可以在空气中自然干燥得到包结物固体。 共溶剂法与共沉淀法类似，将计算好配比的客体分子单独溶解于适当的溶剂 中，逐步滴加到不断搅拌的均匀的环糊精溶液中。由于在滴加客体物质的过程中， 可能会引起客体物质的细小沉淀，因此需要更长时间和更剧烈的搅拌，至少搅拌 1 6 2 4 h 。 研究环糊精包结物形成的方法有很多种，其溶液常采用紫外【】3 】( u v ) 、荧光 1 4 1 、核磁共振1 5 i f n m r ) 、圆二色谱( c d ) i t 6 等方法；对固体包结物更多地是使用 红外( i r ) 【1 7 1 、差示扫描量热( d s c ) 0 8 、x 射线衍射( x r d ) 1 1 9 等方法。下面简 单的介绍几种常用的定性分析方式。 1 ) 紫外一可见吸收光谱( u v - v i s ) 当主客体分子形成包结物时，从u v 二s 光谱谱图上看，其最大吸收峰的位 置、强度、峰形会发生某些变化，这种光谱变化是由于环糊精空腔内的高电子密 度诱导客体分子电子发生移动的结果。 该方法研究包结物的优点在于操作简单。通过摩尔比率法和连续递变浓度法 可用来测定包结反应中主客体的比例关系。同时还可以由h i l d e b r a n d b e n e s i 或 s c o t t 公式可以得到包结物的包结常数凡。 2 ) 核磁共振法( n m r ) n m r 是研究c d 包结物的一个有力工到2 们，研究者们发现在不同客体存在 下，c d 腔内的h 3 ，h 5 由于受到客体的屏蔽，苯环的环电流的各相异性，范 德华力等影响，其化学位移会有变化，外层的h 2 ，h - 4 ，h 6 不受影响【2 1 也3 1 由 此可以推断出客体在c d 空腔发生了包结。在客体存在下，如果只有c d 的h 3 化学位移改变，说明客体在c d 空腔中插入较浅，而同时c d 的h 5 也发生了位 移说明客体在c d 空腔中插入较深。利用c d 的h 3 ，h 5 化学位移变化值， 可计算出客体在c d 腔体内的构象【2 4 1 ，从而了解水溶液中客体渗入c d 疏水腔中 的平衡位置。 利用n m r 不仅可以求得包结物的包结常数，而且摩尔比率法和连续递变浓 度法也常用来证明形成包结物时各组份间的摩尔比 2 5 , 2 6 】。 第一章文献综述 n m r 是研究分子包结使用较多的工具之一，不仅适用于液态( 2 7 1 ，固态、粉 末也同样适用。尤其是近年来，固态n m r 引起人们的极大注意，因为它可以弥 补x 射线粉末衍射分析方法的某些不足【2 8 j 。 随着高分辨率的n m r 及n m r 二维技术的出现，对包结现象的研究起了巨 大的推动作用。利用高磁场及特定技术，可以提供有关溶液中客体分子相对于主 体分子的位置的大量有用信息。客体分子距离c d 腔内质子3 - 4 埃的时候，有去 偶作用。n o e s y 实验( - - 维核欧沃毫斯交换谱) 或更灵敏的r o e s y 实验( 旋转坐 标中的二维核欧沃毫斯交换谱) ，可以用来说明包括通过空间交换信息的相互作 用类型【2 9 1 。在研究有机分子与c d 包结时，如果它们之间存在弱的去偶相互作用， r o e s y 技术就更为有用了。所以说2 d 1 的e s y ，2 d n o e s y 技术是研究分子间 相互作用及主客体包结的更灵敏的工具【3 0 】。 3 ) 差示扫描量热法( d i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o t i m e t r y , d s c ) d s c 是研究包结现象一种常用的方法。从d s c 图上，可以看出吸热峰的 变化情况。通常情况下，包结物形成后，由于组分间存在相互作用，与单纯的主 客体相比，d s c 表现出一定的差异。分别作同浓度的游离的客体及不同包结比 的包结物的差示扫描量热图，并将客体标样与包结物的d s c 图比较，随着包结 程度的增加，游离的客体吸热峰逐渐减小，当完全包结时，游离客体的峰消失， 由此可以推断出稳定的包结物的主客体的比例关系。通过对比吸热峰的不同，确 定生成的包结物是完全不同于物理混合物的产品。 优点：本方法能给出关于包结物的的热力学性质，d s c 曲线能提供关于是 已知的还是新物质以及是否是纯物质的信息，同时根据d s c 曲线的吸热峰可以 了解形成包结化合物的稳定性有助于通过d s c 分析还能计算出主客体分子的包 结比。 缺点：在确定包结物结构时，还需要其它方法辅助才能测定和表征包结物。 4 ) 红外光谱法( i r ) 包结物的形成也可用红外光谱进行研究。通过比较主体、客体、主客体物理 混合物、主客体包结物的红外图谱来大致确定包结模型。理论上讲，由于客体的 包结，通常会有位移或强度的变化，但由于客体分子的质量小，微小的变化在谱 图上表现得不是很明显。一般来说，用红外光谱研究的包结物，客体大多具有羰 基官能团。 其优点在于实验简便，是一种很常用的表征方法。 缺点在于有的客体分子和主体分子形成包结物后，环糊精特征带并未发生大 的改变，这时候，用红外光谱来研究受到了限制。 5 ) 圆二色谱法 6 第一章文献综述 将诱导的圆二色谱用于研究c d 包结物是在k i r k w o o d - - t i n o c o 的极化理论的 基础上发展起来的，h a r a t a 等【3 1 】在这方面做出了巨大的贡献。虽然大多数客体分 子是非手性的，但当c d 加入到非手性的客体分子水溶液中时，会产生诱导圆二 色谱，在圆二色谱上产生诱导的考顿效应( c o t t o n 效应) 。这主要是由于客体包结 进c d 手性腔中，诱导出客体的光学活性，同时c d 腔的构象也发生转变。只有 当客体分子，更确切地说，是客体的发色团包结进c d 的空腔中时，才可观察到 考顿效应。当客体分子与c d 的外表面作用时，其它波谱性质可能会改变，但并 没有诱导的考顿效应。诱导的考顿效应的信号，强度对客体分子的发色团在c d 腔中的定向非常敏感，如果电子偶极矩与c d 轴方向一致，观测到正的考顿效应； 如果它们互相垂直，为负的考顿效应【3 2 1 。鉴于此现象，圆二色谱是推测溶液中 包结物结构及其组成的很有用的物理化学方法，z h d a n o v 3 3 】对此做了详细的综 述。用圆二色谱来研究卢c d 与单取代及对位二取代苯在水溶液中的包结行为时 【3 4 1 ，若已知客体分子的跃迁矩方向，通过比较旋转强度的计算值和实验值，能 估计客体分子在环糊精空腔中的取向；计算表明，旋转强度计算值的符号不随客 体分子沿x 、y 及z 轴的平移变化，而它们的量值受平移的影响。客体分子在x y 平面的转动对旋转强度的计算值没有影响，而在x - z 平面的转动对旋转强度的计 算值却很灵敏，从而确定了f l - c d 包结物是采取取代苯的长轴与卢c d 分子空腔 的轴( z 轴) 平行的一种轴向包结。 1 2 分子模拟技术 1 2 1 分子模拟技术简介 当今世界，科学的发展日新月异的同时能源危机凸现，对新能源、新材料、 新工艺的开发和革新的要求越来越紧迫，对生命现象及机理进行深入探究以消除 人类所受到的越来越多的疾病威胁的呼声也越来高。为此，科学家们进行了大量 的基础和应用研究，取得了辉煌的成绩，如生物柴油的开发、氢气燃料汽车的下 线、各种功能材料和纳米光电磁材料的研制、新型催化剂的应用、各种抗生药物 的投产等等。 在这些成就的背后，理论研究的作用不可小觑。理论研究可以为复杂的实验 现象提供合理的解释，可以为科学家描绘出生动的微观图像，更为重要的是，理 论研究可以对分子设计、方案优选等提供关键的前期指导，从而节省大量的人力 和物力。以欧美的许多大型药厂为例，在采用计算以前，合成新药的成功率约为 1 7 ，但自1 9 8 0 年后，由于在合成前先利用计算预测，其成功率已提高至5 0 - - 6 0 。 7 第一章文献综述 随着量子力学、分子力学等理论学科在上世纪的迅速发展，加上计算机的不断更 新换代以及编程技术的不断提升，计算机模拟技术在当前诸多领域的科学研究中 已被广为采用，越来越受到重视并正在发挥着越来越重要的作用。 分子模拟方法在物理、化学及材料学科等领域常常被称为“计算机实验”，它 已经成为和实验科学、理论科学并列的自然科学的第三分支。分子模拟方法在化 学和生物学研究中有着广泛的应用，随着计算机的普及和软件的开发，分子模拟 方法越来越多地被应用于科研工作中【3 5 - 3 7 1 。 分子模拟方法用计算机分子模型来模拟分子的结构与行为，进而模拟分子体 系的各种物理与化学性质。分子模拟提供了分子系统的详细信息，有助于获得组 成结构性质之间的关系的知识。 分子模拟研究的成功还依赖所基于的理论。如准确的力场、有效的算法和精 确的聚合理论。随着分子模拟本身的理论、化学现象的物理理论的进一步发展及 计算机能力的不断提高，操作更接近真实情况的分子模拟也将成为可能。 分子模拟作为一种计算机模拟手段，主要可以进行解释型工作和预测型工 作。前者为实验奠定理论基础，通过模拟解释实验现象、建立理论模型、探讨过 程机理等，后者为实验提供可能性和可行性研究，进行方案辅助设计、材料性能 预测、过程优化筛选等。不同的分子模拟手段可以得到不同的信息。量子力学可 以计算得到分子的几乎一切性质，如结构( s t r u c t u r e ) 、构象( c o n f o r m a t i o n ) 、偶极 矩( d i p o l em o m e n t ) 、电离能( i o n i z a t i o np o t e n t i a l ) 、电子亲和力( e l e c t r o na f m 姆) 、电 子密度( e l e c t r o nd e n s i t y ) 、过渡态( t r a n s i t i o ns t a t e ) 和反应途径( r e a c t i o np a t h ) 等：分子 力学可以计算分子体系的稳定构象、热力学特性、振动光谱等；能量最小化可以 探索相空间( p h a s es p a c e ) 和势能面( p o t e n t i a lc u r v e ) ，可以找出局部( 1 0 c a l ) 及全局 ( g l o b a l ) 最小点及转化过程的马鞍点( s a d d l ep o i n t ) ；m o n t ec a r l o 可以计算复杂分子 体系的结构变化特别是相变化：分子动力学可以得到复杂分子的热力学、结构、 力学性质特别是可以观察体系的动态演变，得到许多与时间有关的动力学性质： 布朗动力学可以研究蛋白质在水溶液中的折叠过程；构象分析可以研究复杂分子 稳态和亚稳态结构之间的演变等等。分子模拟所涉及的研究领域，涵盖了物理、 化学、化工、材料、生化等几乎一切可以用理论模型进行研究的体系，多数可以 得到能与实验结果相比较的计算结果。分子模拟已经逐渐成为与实验技术并重的 强有力的研究手段。 根据模拟的时间和空间尺度，分子模拟方法可以分为量子力学( q m ) 模拟、 分子力学和分子动力学( m m & m d ) 模拟以及介观模拟。 第一章文献综连 图1 - 3 分子模拟方法与时间尺窿空问尺度的关系 f i g l - 3r c m 曲廿b e t w e e n o l m s l m no n ，血s c a l e 脚印es c a | e 1 22 分子力学模拟简介 分子力学法是研究体系的静态性质的一种膜 岈法，它从典型结构参数和作 用力来讨论分子的结构变形，即通过表征键长、键苗和二面角变化以及非键相互 作用的位能函数来描述分子结构改变所引起的籽内部应力或能量的变化。 对于高分子的模拟，分子力学法是被广泛旬目的方法p 9 i 它是在原子分子 水平上用力场解决问题的非量子力学方法，又嚣知r c e f i e l dm e t h o d 。它假设一个 分子体系能够用经典力学来描述，通过由经验赣i 和实验数据得到并且参数化的 力场模拟出该分子的某些性质，从而避开了考毒电子结构和运动的细节，提供 了一种快速但同时也是近似的方法。其原理：分于内部的应力，在一定程度上反 映被计算分子结构的相对位能大小，从而可甩来靛分子结构和相对稳定性。该 方法被广泛应用于计算高分子材料的分子结构、构象、能量、动力学性质、热力 学性质等方面。 分子力学法最先应用于生物分子领域【4 ”，世纪7 0 年代由于生物分子学 实验技术的进步，x 射线、n m r 等技术的使用使得研究生物分子的内部结构有 了可能。分子力学法被首先利用来理解、预测、捆h 蛋白质、核酸的结构和性质， 以及模拟d n a 的螺旋结构。这些生物大分子往龅含1 0 ，0 0 0 个以上原于，与 高分子材料的物理、化学性质有许多相似之处，曩此将应用于生物大分于的模拟 技术应用于高分子的模拟成为可能，并且己取得了一些成功，但不足之处在于缺 乏高分子的二级、三级结构数据，因此很难建立起真正意义上的高分子结构。另 外，模拟生物大分子的目的是控制它的官能团，i 高分子材料工业关注的是材料 的力学、热弹性、扩散等性能，针对性的不同越了使用的局限性，而且对于含 有金属离子的高分子材料体系，也不能很好地预。这些问题的产生又促使计算 机化学家进一步针对高分子的特殊性能，开发出些更适于高分子体系的方法和 力场，正是由于分子力学法和高分子模拟技术麟台，才促使了高分子模拟技术 第一章文献综述 的飞速发展。 1 2 3 分子力学法的特点 分子力学法的最大优势在于其算法相对简单，因为避开了考虑电子的结构和 运动，使得计算速度加快，通常比量子力学法快几个数量级。有资料表明，计算 一个包括1 0 0 个原子的分子体系，分子力学法比量子力学法快1 0 0 0 倍以上。它 允许结合分子动力学法【4 2 】和m o n t ec a r l o 4 3 】方法计算相当大的体系和统计试样， 如果与统计热力学相结合，则可计算体系的熵、焓、自由能，而它们则是一切物 理化学过程的关键。分子力学法能够计算较大的体系，复杂的价键力场允许计算 含有上万个原子以上的体系，如用简单的l c n n a r d j o n e s 作用势，则可预测包含 上百万原子的体系。分子力学法另一突出优点在于它能接近很短的时间刻度( n s 级) ，结合分子动力学，则时间步长可达1 0 n s ，这足以用来研究体系中最快的原 子运动。分子力学法还可以将总能量分解成为单独的能量组分，如键能、扭转能、 h 键能、v d w 能等，这便于更好理解其物理意义，预测相关性质。分子力学法 还可以方便地使用约束和限制手段，例如能够通过施加一外力约束原子，让其在 空间固定不动，这样就可以更好地研究所关- 1 1 , 原子的性质。 分子力学法的精确性一般低于量子力学法，但对于分子体系键长、键角等方 面的优化和计算比量子力学还要好。另外，有机生物分子，例如蛋白质和核酸等， 由于应用精确力场，因而精确度通常也较高。总的来说，分子力学法的精确度还 不够，特别是对于含有金属离子的分子体系，由于电子效应的影响很大，用分子 力学法预测的精确度较低。此外，分子力学法由于未考虑电子的结构和运动，因 此对于模拟分子体系中与电子转移、迁移相关的性质，例如电学、光学、磁学性 质等，都不能被很好地研究。分子力学法的另一不足在于它对新环境、新体系的 预测能力有限，力场是在一系列分子的经验参数基础上总结出来的，对与之相近 的新分子体系能较好地预测，相差较大的新体系则不能很好预测，但是随着一些 新的、具有较强预测能力的通用力场被开发出来后，分子力学法对于新体系的预 测能力有了很大提高】。 力场是分子力学法的关键和核心，在高分子模拟中，选择合适的力场，对于 预测结果的精确性起着决定性作用。在分子模拟的计算中，无论是分子力学法还 是量子力学法，解决问题的关键是解出“势能面”，它是原子核对坐标的函数，只 依赖于原子核的位置。得出了势能面，分子体系的相关性质就可计算得到。量子 力学法通过量子计算得出势能面，而分子力学法则通过力场“装配”产生势能面。 力场是在一系列分子范围内，结合以往计算所得的经验参数或实验得到的经验数 据，经过内延和外推并参数化得到的，用来计算一大批与之相近的分子体系而具 1 0 第一章文献综述 有一定的精确度。因此这就不难理解力场种类的多样性，例如有的力场是在总结 一系列蛋白质分子的经验数据基础上得到的，因而适于预测蛋白质分子，有的则 对有机分子有用，另一些对高分子合适。另外，近年来发展的一些通用力场是在 总结大量分子体系的经验参数上得到的，几乎适用于所有的分子体系，但同时精 确度也略低一些。 用力场描述分子体系的能量时，以上的每一能量项在单独的力场中不一定全 部都要考虑，例如u f f 力场就未考虑u r e y b r a d l e y 能和交叉形式的能量，在模 拟过程中，也可以根据模拟的分子体系的实际情况决定该用哪些能量项。如果在 力场中使用了约束和限制条件，这些条件也能够被加入到能量表达式中。 目前用于材料研究领域的分子力场主要有d r e i d i n g 、c v f f 、u f f 、p c f f 和c o m p a s s 等。 d r e i d i n g 是一类比较特殊的分子力场计算方法，适用范围也很广，可用 于计算高分子，各种有机化合物以及由主族元素构成的无机化合物，同时还有一 个特点就是可以计算一些缺乏实验数据的新结构化合物，包括成键特殊的物质， 但必须是以上物质范围内的。它能够较为精确的计算物质的结构、构象能、分子 内结合能和晶体的排列。 c v f f 是一种典型的较早应用的分子力场算法，这个算法包含了部分非简谐 作用以及能量耦合作用项，但不是全部。适用于高分子小分子( 氨基化合物，羧 酸等，硅铝酸盐，磷酸盐等) 、某些晶体和气相物质的计算。它可以处理氨基酸、 蛋白质和大量高分子系统。它主要用于研究物质的结构和结合能，并能有效预测 振动频率和构象能。 u f f 力场适用范围最广泛的计算方法，比d r e i d i n g 力场相比，更加具有普 适性，它可以模拟的元素几乎覆盖了整个元素周期表。能够较为准确的预测高分 子分子、主族无机分子和金属的结构和构型能。它可以用于计算高分子金属系统 和其他力场没有参数化的系统。 p c f f 力场是在c f f 9 1 力场基础上发展起来的，侧重于对高分子和高分子 材料的研究，诸如聚碳酸酯、多聚糖、碳水化合物、脂类、核酸等。 c o m p a s s 力场是第一个由凝聚态性质以及孤立分子的各种从头算和经验 数据经参数化并得到广泛验证的从头算力场1 4 量4 6 1 ，使用c o m p a s s 力场可在很 大温度、压力范围内精确地预测出孤立体系或凝聚态体系中各种分子的结构、构 象、振动以及热物理性质。其适用体系包括常用的高分子和无机分子、一些金属 离子、金属氧化物及金属，也可以用于研究表面、共混等复杂体系。c o m p a s s 力场是第一个将原来分别处理有机体系和无机分子体系的力场统一起来了的力 场。 第一章文献综述 相比之下，p c f f 力场更适合环糊精包结芳香客体形成包结物体系。下面对 p c f f 力场进行详细介绍。 p c f f 是支持聚合物和有机材料原子级模拟的功能强大的力场。力场由两部 分组成：用于描述势能及分子间力的势函数，以及用于描述各种势函数的参数。 p c f f 力场包括了所有的c f f 9 1 的功能函数，同时还增加了h e 、n e 、k r 、x e 几 个元素。它也包括了金属元素“、k 、c r 、m o 、w 、f e 、n i 、p d 、p t 、c u 、a g 、 a u 、a 1 、s n 、p b 等等的l e n n a r d - j o n e s 力场函数。 p c f f 力场的势能函数主要包括键合能、交互作用项和非键相互作用三部分。 e t 删= e a i 一+ e 。煳t 咖+ e n o 。岫d ，其中e v a l 删、e 、e t 啪如d 分别为体系 的键合能、交互作用能和非键相互作用能。 键合能包括以下几部分：e v a l 锄= e b o n d + e 锄g l 。崛i + e o o p ，式中几个参数分 别表示键的伸长( b o n d ) ，键角的弯曲( a n g l e ) ，二面角的扭转( t o r s i o n ) ，面外相互作 用项( o o p ) 。 p c f f 力场通过引入交互作用项来提高计算的精度。交互作用项考虑了临近 原子对化学键或键角所引起的畸变作用。引入交互作用项的力场可以更好的获得 与实验数据相符合的结果，比如分