（应用数学专业论文）具有急慢性阶段模型和关于hiv1模型的动力学分析.pdf

摘要 本文主要研究了两类流行病模型，分别为具有急性和慢性阶段的流行病模型和关于 h i v 一1 的流行病模型由五章构成 第一章，介绍了流行病动力学中的基本概念、基本模型、相关知识以及所做课题的背 景和现状 第二章，建立和研究了一类具有急性和慢性阶段的流行病模型假设所研究的国家或 地区的总人口( t ) 的增长规律服从( ) = r ( t ) ，本章主要对它的标准化模型进行了讨 论，得到了这个模型的基本再生数，用r o u t h h u r w i t z 定理证明了无病平衡位置岛和 地方病平衡位置p 的局部稳定性，分别用不等式技巧、n 和m u l d o w n e y 几何方法证明 了岛和p 的全局稳定性，最后借助一个基本取代率咒1 分析了原模型中四类人群的指 数变化率，图5 ，1 和5 2 是对r 和p 4 的全局稳定性进行的计算机数值模拟工作 第三章，在所研究的国家或地区的人口被接种疫苗的条件下，建立和研究了具有急性 和慢性两个阶段的流行病模型通过构造l i a p u n o v 泛函讨论了无病平衡位置的稳定性 地方病平衡位置的稳定性将是下一步要做的工作 第四章，建立和研究了h i v 一1 从细胞到细胞进行传播的流行病模型在模型中引入 了一一个7 分布时滞，用它来模拟细胞内部的潜伏期，根据核函数f ( ) 的三种特殊情况， 分别讨论了三个模型图5 3 、5 4 、5 5 和5 6 是对平衡位置进行的计算机数值模拟工 作 第五章，在本章中给出了数值模拟图 关键词：急性和慢性阶段基本再生数比率依赖时滞稳定性h o p f 分支 a b s t r a c t t h i sp a p e rm a i n l yd i s t 。u s s e st w ok i n d so fe p i d e m i cm o d e l s ，w h i c ha r pm o d e l sw i t h a ( u t ea n dc h r o n i ci n f e c t i o ns t a g e sa n dm o d e l s ( ) fh i v 一1 r e s p e c t i v e l y i t ( ( ) n s i s t so ff i v e 曲a l j t e r s i nc h a p t e ri ，w em a i n l yi t r o d u c es o m e1 ) a s i ( 。c o n c e p t i o n s ，n l o d e l si t lt h ee p i d e m i c d y n a m i c sa n dt h ep r t w i o u sw ( r ko nt h et 、v os u b j e c t s i nc h a p t e ri i ，w ec o n s t r u c ta n ds t u d yam o d e lw i t ha c u t ea n dc h r o n i ci i l 陷c t i o ns t a g e s u n d e rt h ea s s u m p t i o nt h a tt h et o t a lp o p u l a t i o i lg r o w se x p o n e n t i a l l y ，w ea i l a l y z et h en o r i n a i l z e dv e r s i o nw h e r et h eu n k n o w nf h n c t i o n sa r et h ep r o p o r t i o n 8o ft h es u s c e p t i b l ei n d i v i d u a l s ，e x p o s e di n d i v i d u a l s ，a c u t ei n d i v i d u a l sa n dc h r o n i ci n d i v i d u a l si t h et o t a lp o p u l a t i o n t h eo x p l i c i t ef o r m u l ao ft h eb a s i c a l l yr e p r o d u c t i v en u n l b e r 凰f o rt h i sm o d e l i so b t a i n e d ， a n dt h e nw ed i s c u s st h es t a b i l i t yo ft h ed i s e a s e f e ee q u i l i b r i u m 蜀a n dt h ee n d e m i ce q u i l i b _ r i u n lp ，f i n a l l y ，w i t ht h eh e l po ft h eb a s i cr e p l a r e m e n tr a t i or 1 ，w eg i v et h pe x p o n e n t i a l r a ko fi n c r e a s e ( d e c r e a s e ) f o rs ( t ) ，e ( f ) ，( t ) ，f )i no r d e rt oi l l u s t r a t e 地es t a b i l i t y m 0 i ov i v i d ly ) w ep r e s e n ts o m en u m e r i c a ls i m u i a t i ( m sb yc o m p u t e ri nf i g 5 1a n df i g 5 2 i nc h a p t e ri i i ，w ei n 姒g a t eam o d e lw i t l la c u 钯a n d 出r o m i ci n f e 幽o ns t a g e s ，v a c c i n a t i o na i i dc o n s t a n tp o p u l a t i o ns i z e t h es t a l ) i l i t yo ft h ed i s e a s e f e ep q u i l i b r i u mi s d i s ( u s s e d ，b u tt h es t a b i l i t yo f h ee n d e m i ce q u i l l b r i u n li sa no p e p r o b l e n y e t i nc h a p t e ri v ，an l o d t 、lo fc e l l t o c e l ls p r e a do fh i v 一1i ss c u d i e d t 1 1 ei n t r a c e l l u l a r i 1 1 ( u b a t i o np e r i o di si n o d e l e ( 1b yag a m m ad i s t 疵b u “o n w es t u d yt h es t a b i h l yl na l lt h r e e fy i ) p so f m o d e l sa c c o r d i n g “) t h et h r e es p e c i a lc a s e s ( ) ff ( ) i nt h es a i n ew a y t h en u m e r i c a l s l i l n l l a t i o n sa r ep r e s e h t e d1 l if i g ，5 3 ，f i g5 4 ，f i g5 5a n df i g 5 6 k e y 、j l r o r d s ：a c u t ea n d 1 1 工 o n i cs t a g e s ，b a s i c a h yi e p r o d u c t i v en u i n b e r ，r a t i o d e l ) e n d e n t ， m l i 、【l e l a y ，s t a b i l i t yh o i ) f1 j i f l i r c a t i o n 第一章绪论 本章简单介绍了流行病动力学中的基本概念、模型、本文研究课题的背景与现状以及 用到的研究方法 1 1 学科简介 众所周知，在历史上传染病曾是人类健康与生命的大敌，夺取过千千万万人的生命， 给人类造成巨大的灾难，因此，流行病的传播规律和防治对策是关系到人类信息和国计民 生的重大问题对疾病流行规律的定量研究是防治工作的重要依据人类同传染病一直在 进行着长期不懈的斗争，并在2 0 世纪初、中期获得了巨大成绩然而，当历史进入2 0 世 纪7 0 年代以后，随着环境的污染、生态的破坏以及国际交流的频繁，使过去已得到控制甚 至几乎绝灭的某些传染病，如霍乱、性病、肺结核、血吸虫病等又死灰复燃、卷土重来， 重新对人类构成了威胁，一些新出现的传染病如：爱滋病等也来势凶猛，已给人类带来巨 大的灾难和恐慌，若不采取紧急有效措旋，到2 1 0 1 年非洲人的平均寿命将因艾滋瘸而下 降3 0 岁艾滋病将导致非洲撒哈拉沙漠以南的地区一半的人口死亡，见文献1 1 这使流 行病的研究显得更为重要和迫切世界卫生组织( w h o ) 发表的世界卫生报告表明，传染 病依然是人类的第一杀手目前全球6 0 亿人口中约有半数受到各种不同传染病的威胁 以1 9 9 5 年为例，全世界死亡共5 2 q o 万人，其中1 7 0 0 万人丧生于各种传染病；急性呼吸 道感染每年造成4 0 0 万儿童死亡；霍乱、痢疾等腹泻病每年导致3 0 0 万人死亡，见文献 【2 1w h 0 1 9 9 3 1 9 9 6 年的报告称每年全世界估计有4 0 的人有可能传染上疟疾在每年 3 亿一5 亿的疟疾病人中，有1 5 0 万一2 7 0 万是因疟疾而死，见文献f 3 1 目前，对传染病的研究方法主要有四种：描述性研究、分析性研究、实验性研究和理 论性研究 传染病动力学是对传染病进行理论性定景研究的一种重要方法它是根据种 群生长的特性、疾病的发生及在种群内的传播、发展规律，以及与之有关的社会等因素， 建立能反映传染病动力学特性的数学模型，通过对模型动力学性态的定性、定量分析和数 值模拟，来显示疾病的发展过程，揭示其流行规律，预测其发展变化趋势，分析疾病流行 的原因和关键因素，寻求对其预防和控制的最优策略，为人们防治决策提供理论基础和数 量依据与传统的统计方法相比，动力学方法能更好地从疾病的传播机理方面来反映流行 第一章绪论 规律，能使人们了解流行过程中的一些全局性态传染病动力学与生物统计学以及计算机 仿真等方法相互结合、相辅相承，能使人们对传染病流行规律的认识更加深入全面，能使 所建立的理论与防治策略更加可靠和符合实际 虽然早在1 7 6 0 年db e r n o u l l i 在文献【4 】中就曾用数学研究过天花的传播，但确定性 传染病模型的研究应该说始于2 0 世纪1 9 0 6 年h a m e r 为了理解麻疹的反复流行，在文 献 5 】中构造并分析了一个离散时间模型， 1 9 l1 年公共卫生医生r o s s 博士在文献 6 】中 利用微分方程模型对疟疾在蚊子与人群之间传播的动态行为进行了研究，其结果表明，如 果将蚊虫的数量减少到一个临界值以下，那么疟疾的流行将会得以控制r o s s 的这项研 究使他第二次获得了n o b e i 医学奖为了说明伦敦在1 6 6 5 1 6 6 6 年大瘟疫、1 8 6 5 年霍乱 以及孟买1 9 0 6 年瘟疫流行的时起时伏现象，k e r m a r k 和m c k e n d r j c k 于1 9 2 7 年在文献 7 】中建立了所谓仓室( c o m p e r t m e n t ) 模型，他们把当时当地的人群划分为三类： 易感者( s u s c e p t i b l e ) 类，其数量记为s ( t ) ，指时刻尚未感染但有可能感染成为传染 病人者； 染病者( i n f e c t i v e ) 类，其数量记为，( t ) ，指z 时刻已被传染成为病人者； 移除者( r e m o v e d ) 类，其数量记为兄( ) ，包括时刻已恢复且具有免疫力者，以及因 病死亡者 所建立的模型是 l 警= 一卢s ， 嚣= 郎，一j ， 【紫= ， 它的建立基于以下三个假设： ( 1 ) 一个病人一旦与易感者接触就必然传染，设总人口为，单位时间内一个病人与 他人的接触次数为p v ，其中卢为正常数，反映了病人的活动能力以及环境条件等因素， 而在总人群中易感者的比例为鲁，因此，单位时间内每一病人接触易感者( 传染他人) 的数量为卢嘉从而在时刻单位时间内被所有病人传染的人数( 薪病人) 为p s j 。这 就是模型中第一个方程的涵义 ( 2 ) 单位时间内移出染病者类即恢复的比例为常数；，称为恢复率概率，在不致混淆 时，有时也称为恢复率而且假设恢复的病人将获得终生免疫由模型的第二个方程可见， 若令j = 1 ，则单位时间内病人恢复了部分，而经过r 时间后恢复为l ，全部恢复，n r 2 第一章绪论 见，r 表示平均病程时间，在时间r 内或者病人全部恢复或者因病死亡 ( 3 ) 不考虑人口的流动、自然出生和死亡，这意味着考虑封闭环境而且假定疾病随时 间的变化要比出生与自然死亡随时间的变化显著得多 1 9 3 2 年k e r m a r k 和m c k e n d r i c k 提出了恢复者不具有免疫力而被再次传染的s i s 模 慧= 一e s it 1 1 1 崇= 卢s ，一， 他们在分析所建立模型的基础上，提出了区分疾病流行与否的“阈值理论”，为传染病 动力学的研究奠定了基础，传染病动力学的建模与研究于2 0 世纪中叶开始蓬勃地发展 作为标志性的著作是b a i l e y 于1 9 5 7 年出版、1 9 7 5 年第二版的专著，见文献 9 近2 0 年来，国际上传染病动力学的研究进展迅速，大量的数学模型被用于分析各种 各样的传染病问题这些数学模型大多是适用于各种传染病的一般规律的研究，也有部分 是针对诸如麻疹、疟疾、肺结核、性病、艾滋病等诸多具体的疾病从传染病的传播机理 来看，这些模型涉及接触传播、垂直传播、虫媒传播等不同感染方式，是否考虑疾病的潜 伏期、对病人的隔离、因病或因接种而获得的免疫力以及免疫力的逐渐丧失，是否可以忽 略因病死亡率、不同种群之间的交叉感染、种群自身不同的增长规律、以及种群的年龄结 构、在空间迁移或扩散等因素从模型的数学结构来看，绝大多数传染病模型是常微分方 程组，具有时滞因素的是时滞微分积分方程组或微分方程组传染病防制优化模型足满足 一些方程组的泛函极值问题对于不同疾病与不同种群和环境，根据出生、死亡、传播、 患病、治愈等规律的不同，又可将模型分为线性、非线性、自治、非自治等类型，而且同 一类模型的具体形式也会有所不同对这些模型的理论研究主要集中在解的适定性、疾病 的持续生存、平衡位置特别是导致地方病的平衡位置和周期解的存在性和稳定性、再生数 以及分歧点的寻找等动力学性态 早期的传染病模型大多假设种群总数为常数，这种假设仅当时间较短、环境封闭、生 育率与自然死亡率能够相互平衡，且因疾病死亡率不大而可以忽略不计时成立近期所研 究的模型更加向实际靠拢，大致有三个发展方向：模型所涉及的因素增多，例如考虑时滞 因素、年龄结构、隔离影响、变动人口等；模型维数上的增高，考虑疾病在多个种群中的 传播和交叉感染；结合某些具体的传染病进行更为细致深入的研究由于模型更接近实 际，从而变得更为复杂，理论研究也不断面临一些新的困难在研究方法上除一些经典方 3 第一章绪论 法外，分支、混沌、普适开拆等动力系统方法，度理论、算子半群理论以及一些非线性分 析的方法也被相继引入，计算机模拟也已经普遍地使用 传染病动力学模型的基本形式参考文献f 1 0 1 建立模型后人们最关心的问题是寻求决定疾病是否流行的阈值，也就是寻求再生数的 表达式，其次是研究地方病平衡点和无病平衡点的稳定性，以及能否产生周期性的振荡 最后，我们简单介绍一下流行病动力学中的两个基本概念 基本再生数：在发病初期，当所有人都是易感者时一个患者在平均患病期内所传 染的人数岛= 1 作为疾病是否消亡的阈值，其实际涵义是十分明白的 r o l ，疾病 将始终存在而形成地方病 接触率：所谓接触率( c o n t a n tr a t e ) 是指单位时间内一个患病者与其他人的接触次 数它通常依赖于环境中的总人口数，记作u ( ) 如果被接触者为易感者，就会有一定 程度的感染，设每次接触传染的概率为肺，我们把赋有传染概率风的接触称为有效接触， 这时的接触率称为有效接触率( a d e q u a t ec o n t a c tr “e ) ，即风u ( ) 它表示一个病人 传染他人( 易感者) 的能力，反映了病人的活动能力、环境条件以及病菌的毒力等因素应 当注意，一般来说总人口中除易感者和患病者外还可能包含有疾病免疫者和潜伏者当病 人与非易感者接触时不会发生传染，而易感者s 在总人口中所占的比例为昙因此， 每一病人平均对易感者的有效接触率为阮u ( ) 蔷，也就是每一个病人平均对易感者的传 染率，简称为传染率从而t 时刻在单位时间内被所有病人传染的人( 即新病人) 数为 留r 、 风u ( ) 妄卷印) ， 1 、j 称为此病的发生率( i n c i d e n c e ) 在前面的模型中，实际上，都假定接触率与环境内人口总数成正比，即u = ，于 是t 时刻的有效接触率为风七= 卢，其中卢= 阮自是有效接触率在总人口数中所占 比例，称为有效接触率系数或传染率系数从而t 时刻在单位时间内所产生的新病人数或 疾病的发生率为 彬( ) 丢罴坤) = 郎( t ) m ) 1 o ， 所以当有效接触率为卢时，发生率为口s ，这种发生率称为双线性( b i l i n e a r ) 发生率， 或称简单质量作用律( s i m p l em a s sa c t i o nl a w ) 发生率 4 第一章绪论 当人口数量很大时，与人口成正比的接触率显然是不符合实际的，因为单位时间内一 个病人所能接触他人的数目是有限的这时通常假定接触率为一常数女，即有效接触率为 d = 岛k ，从而疾病的发生率为厣导j ，这种发生率称为标准( s t a n d a r d ) 发生率 a n d e r s o n ，m a y 等人指出，通常对人类和某些群居的动物来说，标准发生率比双线性 发生率更符合实际，见文献f 11 ，1 2 ，1 3 使用形如。s ，的发生率对5 种人类传染 病在人口为1 0 0 0 到4 0 万的社区内进行统计的数据表明，0 _ 位于o 0 3 和o 0 7 之间，见 文献【1 1 ，1 2 】这一事实说明，人口的数量对许多传染病发生率的影响是很微弱的o 更 接近于o 而远不是1n = 0 时上述形式的发生率就是标准发生率也有资料表明选用非 缵眭有效接触率口“”，从而发生率为o0 5 导，见文献【1 1 】 介于双线性发生率与标准发生率之间，还有一种可能更符合实际的饱和接触率u ( ) = 昔等，见文献 1 4 】- 当v 较小时，它与近似成正比；随着的增大而逐渐达到饱和， 当很大时，它近似于常数鲁 此外，j a p h e e s t e r b e e k 等人考虑接触的某些随机因素而提出形如 o 1 + 6 + 、厅了丽 的接触率，见文献 15 】它实际上也是一种形式的饱和接触率 上述具体的接触率有以下共同特性： ) _ o ，叭啦o ，( 警) 姐 ( 1 ) 于是我们还可以更为一般的讨论抽象形式的接触率，使其满足条件( 11 1 ) ，或再加上饱和 条件： l i mc ，( ) = 砜 l e v i n 等人还曾直接采用过以下形式的发生率，见文献 1 6 ，1 7 】： 3 s 叩或辈j 总之，在研究某种具体的传染病时，采用何种形式的接触率和发生率，应视具体疾病 和环境等因素，根据所获得的数据而定种群动力学许多形式的功能性反应函数，也许能 启迪我们针对不同的疾病和环境去构造更多形式的接触率 第一章绪论 1 2研究背景与现状 1 2 1 具有急性和慢性两个阶段的流行病模型 这类模型多用来研究丙型肝炎( h e p a t i t i sc ，h ( ) 的传播规律和防治对策丙型肝炎 是“非甲非乙型肝炎”( n o n a 1 1 0 n bh 印a t i t i s ，n a n b h ) 的一种，“n a n b h ”一词是 上世纪7 0 年代提出的，指排除甲型肝炎( h e p a t i t i sa ，h a ) 和乙型肝炎( h e p a t sb ，h b ) 后的一组由肝炎病毒感染所致的以肝脏炎症、肝细胞变性和坏死以及肝功能异常为主的传 染病1 9 7 5 年l a n c e t 杂志在一篇编辑综述中首次使用“n a n b h ”一词来描述人类第三 类病毒性肝炎，也就是我们今天所说的丙型肝炎它的病原体为丙型肝炎病毒( h e p a t i t i c cv i r u s ，h c v ) h c v 是有包膜的单股正链r n a 病毒，鉴于其带有脂质包膜以及病毒蛋 白的亲、疏水性与黄病毒和瘟疫病毒相似，目前将h c v 归于黄病毒科，丙型肝炎病毒属 丙型肝炎的平均潜伏期为6 士3 周，介于2 1 6 周，临床表现同其他病毒性肝炎相似， 但临床表现更轻，黄疸病例不多，大多仅仅是转氨酶( a l t ) 异常，某些病人a 叽1 可能持 续异常，中间反复波动；某些病人可能只是一过性a l t 升高，或者没有明显肝功能损伤 的表现，a 【t 正常 因为输血感染h c v 者，1 5 一2 0 为急性丙型肝炎，8 0 8 5 为亚临床感染，其中 7 0 一8 0 感染者将转为慢性感染日本的研究表明，2 0 一3 0 慢性丙型肝炎病人可转变 为肝细胞癌，但欧洲的研究结果认为肝癌的发病率较低当然，h c v 可能没有直接的致 肝癌作用，因为h c v 的复制没有经过d n a 中间体过程，不能直接整合到宿主染色体， 但丙型肝炎病人中大量存在的肝硬变却可加速和促进向肝癌的演变 h c v 感染主要经输血和非输血的经皮途径传播，非经皮感染途径主要有母婴垂直传 播、性传播和家庭内接触传播对h c v 易感人群中，经常接触血液或血液制品，如血液 透析病人和透析室的工作人员、血制品厂的工作入员以及h c v 感染者的配偶和家庭成员 等都应视为h c v 感染的高危人群 目前尚没有成熟的治疗丙型肝炎的方法，皮质醇类( c o r t i c o s t e r o i d s ) 的治疗效果令人 失望， a c y c l o v i r 也同样无明显效果，高度纯化干扰素( i n t e r f e r o n ，i f n ) 已试用于丙型肝 炎的治疗，具有抗病毒和免疫调节双重作用目前还没有丙型肝炎疫苗现在还没有一种 治疗方法使恢复者具有暂时的免疫力或部分的具有免疫力，因此恢复者再次成为易感者 对于这种具有急性和慢性两个阶段的流行病动力学，这方面的研究工作很少，文献f 1 8 6 第一章绪论 考虑的是一个具有慢性病程的细胞病毒感染模型，文献 1 9 ，2 0 】讨论的是一个关于h i v 的 具有感染病程的模型，文献【2 12 2 ，2 3 j 考虑的是一个具有急性和慢性阶段的常微分方程 模型，但这些文献偏莺数值模拟，利用数值模拟来考虑接种疫苗对疾病预防的影响文献 【2 4 ，2 5 1 从理论上研究了这类问题，但他们没有考虑潜伏者类 1 2 2 有关h i v 一1 传播的模型 爱滋病( a c q u i r e di m m l l n ed e 6 c i e n c ys y n d r o m e ，a l d s ) 是一种由逆转录病毒引起的获 得性免疫缺陷综合症本病以机体免疫功能障碍及由此产生的各种条件性、机会性感染和 某些罕见的肿瘤为特征成人及儿童均可感染，主要通过生殖道以及输入带有病毒的血液 及血制品而传播 1 9 8 5 年爱滋病毒分离成功，国际病毒分类委员会正式命名为人类免疫缺陷病毒( h u m a ni m r n u n o d e f i c i e n c yv i r u s ，h i v ) h i v 倾向于感染t 4 细胞，和其他逆转录病毒一样， m v 具长期潜伏在靶细胞染色体内的能力，因而潜伏期相当长一般认为h i v 选择地感 染t 4 标记的t 细胞亚群及持续感染脑细胞h i v 侵入t 4 细胞后，经逆转录酶作用将 r n a 转化为d n a ，使t 4 细胞成为带有h i v 遗传信息的感染细胞，此后病毒或进入“睡 眠”状态，和靶细胞互不干扰，如此延续数年；或进入“活动”状态，产生大量新病毒并攻 击新的靶细胞如此周而复始，h i v 不断繁殖扩散，t 4 细胞不断死亡，导致机体免疫功 能低下的现象逐渐出现，日趋严重，当免疫系统遭到严重破坏时，严重感染也随即发生， 直至机体无力抵御一切外来微生物的感染，此时。机会性感染”和某些肿瘤很快地发生和 发展 在过去的几十年内，已有许多数学模型来描述感染h i v 后免疫系统的变化情况研 究多集中在细胞到自由病毒的传播上，见文献 2 6 ，2 7 ，2 8 】，也有一些研究h i v 的细胞到 细胞传播的模型，在文献【2 9 】中，s p o u g e 等研究了在组织培养皿中h i v - l 从细胞到细胞 传播的数学模型，并且注意到这个模型的渐近性质与一个描述细胞到病毒传播的模型很相 似，即，在常微分方程模型中，当参数值在实际参数测定范围内变化时，感染乎衡位置是 全局渐近稳定的在文献 3 0 】中，p e r e l s o n 等指出从使用药物到病毒量有所减少这段时 间间隔内胄两种类型的时滞；一是药理时滞，它是指从月陵用药物到药物进入细胞内有滞 后作用二是细胞内部时滞，它是指从细胞感染h i 、7 到释放h i v 有滞后作用对于细胞 内部时滞，研究的文献比较多，在文献f 2 9 j 中，s p o u 等指出这种时滞可以用两种方法 7 第一章绪沧 来模拟：引入时滞项或引入一类潜伏期感染细胞在文献1 3 1 中，p e r e l s o n 等推广了文献 f 2 7 1 中的模型并且证明了模型的一些性质，他们观察到此模型具有很多在临床上a i d s 的 症状：具有较长潜伏期，自由病毒减少以及c d 4 + t 细胞的衰竭，他们是通过考虑四个仓 室( c 0 h p a r t m e n t ) 建立模型的：未被感染细胞类，未能产生病毒的感染细胞类，能够产生 病毒的感染细胞类以及自由病毒类在文献 3 2 中，h e r z 等假设细胞感染r 个单位后产 生病毒粒子，他们证明了在模型中加入细胞内部时滞项确实改变了病毒清除率的估计值， 但并未改变能够产生病毒的感染t 细胞的损失率在文献f 3 3 中，c u l s h a w 和r u a n 表 明了对于临床上测定的参数值，一个细胞内部时滞不会改变感染平衡位置的稳定性在文 献 3 4 | 中m i t t l e r 等假设细胞内部时滞是连续的并且服从，y 分布，他们观察到病毒清除率 的估计值发生了剧烈变化文献 3 5 ，3 6 ，3 7 1 将h i v 1 感染和治疗的时滞模型推广到了更 一般的情况：并不是完全有效的“鸡尾酒”抗病毒疗法在文献 3 8 】中，l 1 0 y d 观察到忽 略细胞内部时滞的模型将导致基本再生数的估计值偏低并且过分乐观地预测了疗法的效 果 1 2 3 比率依赖理论 比率依赖( r a t i o d e p e n d e n c e ) 是捕食者的营养吸收函数p 的一种函数形式，p 表示 每单位时间内每个捕食者消耗掉的食物数量，通常称之为功能反应函数 1 9 5 9 年h o l i i n g 提出了三类功能反应函数，函数形式为食饵依赖( p r e y d e p e n d e n c e ) ，在这三类功能反应函 数中，最常用的分别为( x 表示食饵密度) ： ( 1 1 l o t k a v o l c e r r a 型： p ( z ) ： ： os 丁吼 【 6 ， ，r n ， 其中6 ( ) ，它适用于简单的动物藻类细胞； ( 2 ) m i c l l a e i 溥m e n t e n 型： p ( z ) = 禹，n 6 o ， 它适用于无脊椎动物； ( 3 ) s i g l i l o i d a l 型： 荆= 再焉两一n 0 ， 8 第一章绪论 它适用于脊椎动物 上世纪8 0 年代末9 0 年代初，在文献 3 9 】中，a r d i t i 和g i n z b u r g 提出如果物理环境 和个体的空间性质是充分齐次的，那么p = p ( z ) 已经很好地描述了生态系统，但是在非 齐次的环境下，比率依赖更适合带来描述生态系统，即功能反应函数依赖于食饵和捕食者 的比率： p = p 扛! ，) ，尤其是当捕食者不得不分享或竞争食饵时近年来，越来越多的 明显的生物学和生理学证据表明比率依赖理论更贴切地反应了自然 1 2 4 时滞 时滞是由于时间滞后对一系统所带来的影响，在实际工程、自然现象和日常生活中都 是屡见不鲜的例如，人们在沐浴时，刚打开水龙头水是凉的，然后逐渐变热，这就是调 节后的水通过控制开关流到人身上的感觉有一段时滞所致流行病动力学系统中，为了更 真实地反映实际情况时滞是不可忽略的因素，时滞有两大类：一类是离散时滞( d i 8 c r e t e d e l a y ) 或称确定时滞( i i ) 【e dd e l a v ) ，另一类是分布时滞( d i s t r i b u t e dd e l a y ) 一般情况下，我们使用的时滞核函数族为 f ( 珏) ：竺! # 。，( 1 圳 其中o o 足常数，礼o 是整数根据文献【4 0 】，扎称为时滞核函数的阶，并且平均时 滞定义为 r = z 。删u = 半， 礼= o 和n = 1 时对应的核函数为f ( 趾) = e ”“和f ( u ) = 0 2 乱e 一“，分别被称为弱时 滞核函数和强时滞核函数，它们经常会被用在生物模型中在文献【3 4 】中，m i t t l e r 等在 h i v - 1 感染的模型中也曾用到过这样的核函数 对于方程 1 3 预备知识 ，( a ) = a “+ n 1 a “一1 + + n 。= 0 ，( 1 3 1 ) 9 第一章绪论 0 1 n 2 在这个矩阵的写法中，如果m m 我们认为o 。= o ( m 是系数个数的最高指标，n 是，( a ) 的最高次数) ，我们研究行列式 0 1 1 1 = o l ，2 = i f ，3 = 0 3a 2 口11o 口320 1 0 58 4盘3 n = o n n l 定理1 3 1 ( 见文献【4 1 】) 要使方程( 1 3 1 ) 的所有根都具有负实部，其充要条件为等 式 t o ，( = 1 ，2 ，礼)( 1 32 ) 得到满足 条件( 1 3 2 ) 通常称为洛茨一霍尔维茨( r o u t h - h u r w i t z ) 条件 对于二阶方程 a 2 + n 1 a + n 2 = 0 ， 它的r o u t h h u r w i t z 条件为 = 。- 。， 。：j ：三j = 铂。 。， 亦即， l o ，0 2 0 对于三阶方程 a 3 + “i a 2 + n 2 a + 奶= 0 ， 它的r o u tl i h u r w i t z 条件可写成 - = 凸， 。， 。= f ：三f = 。，n 。一“。 。， l o o 0 1 0 0 叭 一 第一章绪论 3 = n l l( ) n 3 盘2 d l 0 0 0 3 显然这些条件等价于下列条件 = 0 3 ( “1 凸2 一n 3 ) 0 血l 0 0 3 0 ，o 1 0 2 0 3 设n 维自治微分方程 豢= ，( z ) ，( o ) = o f o w ，、。， ” 的解为。( ) = ( z 1 ( ) ，z 2 ( t ) ，。( t ) ) 7 为了研究( 1 ，3 3 ) 零解的稳定性 时y ( z ( ”的变化情况将v ( 口( t ) ) 视为t 的复合函数，关于t 求导得 d v ( z ( t ) ) a vd z l a yd 。2 a 矿d z 。 d t a z ld ta z 2d t 1 9 2 。d t = 宴掣脚叫， ( 1 3 4 ) 称为函数y ( z ) 沿着( 1 3 3 ) 轨线的全导数 ( 13 ，3 1 考察随时间变化 ( 1 3 4 ) 定理1 3 2 ( 见文献 4 2 】) 设在原点的邻域u 内存在正定函数y ( 。) ，它沿( 133 ) 轨 线的全导数t 7 ( 石) 是半负定的，如果集合 m = 缸f y ( z ) = o 内除原点一= 0 外，不再包含系统的其他轨线，则( 1 3 ，3 ) 的零解是渐近稳定的 定义1 3 3 考虑自治系统 警= m ) ，5 ) d t 。、“7 、。7 其中，c ( dc 研，酽) 设ncd 是一开集，i ，c 1 ( n ，嘲若矿沿( 1 3 5 ) 的轨线有全导数 觏拍，： ；r a 州咖m ) o ，舢， 则称i7 是系统( 1 3 j ) 的l i a p u n 0 、函数 整：童缝堡1 2 定理1 3 4 ( 不变集原理 4 3 】) 设17 是系统( 1 3 5 ) 的定义在开子集ncd 内的个 l i a p u n o v 函数，、在叠上连续，令 e = r q ( z ) = o ) ， m 是系统( 1 3 5 ) 在e 中的最大不变集，从q 内出发的任一正半轨r + ( z o ) ( z o q ) ，恒在 1 2 中且有界，则轨线r + ( z o ) 的u 极限集u ( r + ( z o ) ) cm ，且 l i md i s t ( z ( t ，z o ) ，m ) = 0 叶+ o o 推论1 3 5 在定理1 3 4 的条件下，若a ，= b 。 ，这里，( z + ) = o ，则系统( 1 3 5 ) 的 平衡点在q 内是全局吸引的 推论1 3 6 设1 ，( z ) 是系统( 1 3 5 ) 在彤上的“a p u n o v 函数且有下界，当恻l _ + o o 时，y ( z ) - + 。o ，则系统( 1 3 5 ) 的任一正半轨r + ( z o ) 是有界的，且当t _ + o 。时该轨 线趋向于e = z 兄“l ( z ) = o ) 中的最大不变集m 特别地，若m = z ) ，( ) = o 则平衡点矿全局渐近稳定 定理1 3 7 ( 见文献【4 2 】) 设有c a l l c h y 问题 ( e ，) 塞= ，b ，) ，( 毋) 恕= f ( ) i 可( z o ) = o ，l 剪( z o ) = 剪o 其中，与f 均在域g 冗r 内连续，满足局部l i p 8 c h i t z 条件， ( z o ，o ) g ，并设 ( 毋) 与( 易) 的解均在闭区间 n ，6 上存在，分别记作 若 则 = 口( 。) 与“= ) ( 。) ， nszsb ，( z ，可) f ( z ，) ，v ( z ，9 ) g ( z ) 】扛) y ( z ) 】( z ) o osz 6 n sz 茎z o 一 笙二至笪堡 1 3 l o z i n s k 卉测度： 用f | 表示r “中的一个向量范数和它诱导的矩阵范数，相对于f 的n 札阶矩阵a 的l o z i n 8 k i i 测度芦被定义为( 见参考文献f 2 4 1 ) 卢( a ) ：l i m 旦挲i 二! n u 几 二阶加法复合矩阵： a 是冗”上的一个线性算子，它的相对于尼1 的标准基的矩阵表示也记为a ，用a 2 舻 表示舻的外积 a 关于a 2 舻诱导出线性算子a 【2 】，对于u h 2 | r n ， a i 2 】( 奶a u 2 ) 垒肖f 就i ) a 牡2 + 珏l a 4 ( “2 ) ， 将它謦广裂a 2 r ? 上，、一4 埘关于a 2 舻的标准基的矩阵表示叫做a 的二阶加法复合矩阵， 它是( ：) ( ：) 阶矩阵并且满足t a + b 尸：a 吲+ b 嘲，特别主，“兰：兰：三! a 爨2 = t r a ，一般地，a 【2 】的每一个元素都是a 的元素的线性表示例如，当扎：3 时， o l l + 口2 2 州= i。 i l3 1 n 1 3 1 2 n 2 2 + 砚3 对于复合矩阵的更加详细的讨论以及性质可参考文献【4 4 】，在文献f 4 5 中给出了复合矩阵 与微分方程的联系 l i 和m u l d o w 肝y 的证明全局稳定性的几何方法； 令q c 口是一个开集，：q _ r “是一个e 1 类函数，考虑微分方程 z = ，( z ) ( 1 3 6 ) ( 1 3 6 ) 的平衡点j 在q 中是全局稳定的如果它是局部稳定的和全局吸引的令z ( t ，。) 是( 1 3 6 ) 的满足j ( o ；r 1 0 ) = 如的解，d ，( z ) 是，在g 处的雅可比矩阵，假设( 1 3 6 ) 满 足下面的两个假设： ( 且) 系统( 1 3 g ) 在n 内有唯一的乎衡点牙 蚴 + 呖 n 第一章绪论 ( 上如) 系统( 136 ) 有一个紧吸引集k 令o _ p ( z ) 是一个 存在且对于z ，是连续 这里 cq 的矩阵值函数且在q 上是g 1 的假设j d _ 1 ( j ) i 测度弘，匠可以被定义为 啦= 1 1 罂p 恶；z 。邪( 砌) ) ) d s ( 1 3 7 ) b = 巧p 一1 + p ( d ，) 2 ) p 一1 矩阵d ，江) 【2 1 下面就是l i 和 m u l d o w n e y 的全局稳定性判据 定理1 3 8 ( l i 和m u l d o w n e y ( 4 6 ) 假设q 是单连通的并且假设( 日1 ) 和( 凰) 都成 立，则如果存在尸( 。) 和l o z i n s k 矗测度p 使( 1 3 7 ) 中被定义的如 l 且 ，= u ，c p = 0 时，这个地方病平衡位置在r o 内是全局渐近稳定的，借助一个基本取代率 r 1 ，上述四类人群的指数变化率被讨论图5 1 和52 是对p o 和p 的全局稳定性进行的 计算机数值模拟工作 2 1 模型的建立 基本人口统计学假设： ( ，) 人口的自然出生率为6 扣 0 ) ，自然死亡率为d ( d ( 1 ) 流行病学假设： ( i ) 潜伏期内无传染力 ( 疾病仅有急性和慢性两个阶段，急性和慢性阶段的染病者都具有传染性一个病人一 旦与易感者接触必然传染，单位时间内一个染急性病患者和一个染慢性病患者与他人的接 触次数分别为常数卢 o ) 和1 ( 7 o ) ，则他们在单位时间内接触易感者的数量分别为 导和 专，从而全体染急性病者相全体染慢性病者的传染率分别为口静和7 警 ( i v ) 从潜伏期类到染急性病者类的转化率为e 忙 o ) ，从染急性病者类到染慢性病者类的 转化率为女( 七 o ) 单位时间内移出染慢性病者类( 即恢复率) 为口缸o ) 1 v ) 疾病的急性阶段短且无明显症状，所以在这个阶段的病人没有恢复的可能 ( v i ) 疾病导致死亡人数很少，我们忽略不记 ( v i ) 疾病导致死亡人数很少，我们忽略不记 1 5 第二章具有变化总人【j 的急慢性阶段流行病模型 巨誉! 叭i 池， s ( t ) = 6 ( 1 一s ) 一( 卢i + 7 口) s + 口甜， e ( 站= ( 芦i + ，y ) s 一( e + 6 ) 8 ， 2