缺血再灌注以病例为引导ppt课件

第七章缺血-再灌注损伤（IschemiaReperfusioninjury）,1,CONTENTS,概述,发病机制,代谢和功能变化,防治原则,2,案例（1）,患者，女，58岁，因心前区、肩膀、后背持续性疼痛伴大汗8小时就诊。近2年劳累后胸闷、气短，经休息后可缓解。体温36C，血压为90/60mmHg，脉搏68次/分，呼吸20次/分。血液生化显示CK492u/L,CK-MB57u/L,cTnI37.3ug/L.急查心电图显示：V1-V4导联的ST段呈弓背向上型抬高，与T波融合呈单向曲线。,问题：1、为什么给病人急查心电图？2、病人的血液生化和心电图结果说明什么？3、病人入院后我们该给病人怎样的处理？,3,4,PTCA（PercutaneousTransluminalCoronaryAngioplasty）,Stent左前降支支架1枚右冠状动脉支架1枚左回旋支支架1枚,5,案例（2）,患者手术顺利，术后被送入重症监护病房。第二天上午，患者突然出现心慌、气促、头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏彩超显示：室间隔波动幅度减弱，射血分数为59%。,问题：1、病人在术后出现心慌、气促、头晕的原因？2、病人出现室性心动过速的可能原因是什么？3、心脏彩超的结果说明什么？,6,缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury),7,缺血、缺氧时间,需氧程度,侧支循环,再灌注条件,影响因素,8,活性氧的损伤作用钙超载白细胞损伤作用,发病机制,9,一、活性氧的损伤作用,1、什么是活性氧？2、缺血再灌注时活性氧增多的机制是什么？3、活性氧对细胞会造成怎样的损伤？,10,1、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,化学性质活泼氧化性强半衰期短,一、活性氧的损伤作用（一）活性氧的概念和种类,种类：氧自由基脂性自由基氮中心自由基,11,98%,1-2%,4e-+4H+,细胞色素氧化酶系统,superoxidedismutase(SOD),氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2)、羟自由基(OH),98%,12,脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）、烷过氧自由基（LOO）等。,13,氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）,L-精氨酸,NOS,NADPH,NADP+,L-胍氨酸+NO,O2,14,氧自由基,单线态氧(1O2),过氧化氢(H2O2),2、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)指化学性质活泼的含氧代谢物。,脂氢过氧化物及其裂解产物,15,抗氧化酶,SOD过氧化氢酶（CAT）过氧化物酶,清除H2O2,(二)、活性氧的清除,Mn-SODCuZn-SOD,16,非酶性抗氧化物,维生素E维生素A,维生素CGSH,还原O2、1O2、脂质自由基,清除1O2，抑制脂质过氧化,协助维持维生素E的活性状态,H2O2+2GSH2H2O+GSSG,GSHpx,17,1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加2、血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧4、儿茶酚胺的自身氧化,（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制,18,1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加,19,2血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加,黄嘌呤氧化酶10%xanthineoxidase,XO,Ca+2依赖性蛋白酶,黄嘌呤脱氢酶90%xanthinedehydrogenase,XD,20,21,3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧,白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)。,22,缺氧-再灌注,交感-肾上腺髓质系统兴奋,儿茶酚胺分泌增多,代偿调节作用,自氧化产生氧自由基,4、儿茶酚胺的自身氧化,23,（四）活性氧的损伤作用,24,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的丙二醛（MDA）,膜结构破坏,1膜脂质过氧化（lipidperoxidation）,25,细胞器膜结构破坏,溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞线粒体肿胀、功能障碍，产能减少肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的Ca2+减少，导致细胞内钙超负荷,26,促进自由基及其他生物活性物质生成,27,间接抑制膜蛋白的功能减少ATP生成,28,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,O,二硫交联,脂质-蛋白质交联,氨基酸氧化,OH,HO,OH,HO,2、蛋白质失活,29,3.DNA损伤,80%由OH所致,30,活性氧的损伤作用钙超载白细胞损伤作用,31,二、钙超载,1、什么钙超载？2、缺血再灌注时钙超载的机制是什么？3、钙超载对细胞会造成怎样的损伤？,32,Na+-Ca2+交换体,线粒体,肌浆网,Ca2+,Ca2+,Ca2+泵,Ca2+,Ca2+,二、钙超载(一)细胞内Ca2+的稳态调节,Ca2+e：10-2M,Ca2+i：10-7M,VoltageoperatedcalciumchannelsVOC,ReceptoroperatedcalciumchannelsROC,33,（二）缺血再灌注时钙超载的产生机制,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）,34,1、生物膜通透性增加缺血造成细胞膜正常结构的破坏大量自由基的产生引发细胞膜的脂质过氧化磷脂酶被激活,使膜磷脂降解加速线粒体膜与肌浆网膜损伤,35,H+,Na+,2、线粒体ATP合成功能障碍,36,Na+,3、Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强,Na+-Ca2+交换体,线粒体,肌浆网,Ca2+,Ca2+,Na+-K+泵,Ca2+,Na+,Na+,H+-Na+交换体,Na+,H+,K+,37,4、儿茶酚胺增多,38,（三）钙超载引起缺血再灌注损伤的机制,1、线粒体功能障碍,2、激活钙依赖性降解酶3、促进活性氧生成4、心律失常,39,自由基损伤作用钙超载白细胞损伤作用微循环障碍,40,1、缺血再灌注时白细胞发生怎样的变化及其机制？2、白细胞在缺血再灌注损伤中发挥怎样的作用？,三、白细胞的损伤作用,41,1.大量趋化因子产生,细胞膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多血浆源性炎症介质产生增多,如补体和激肽细胞源性趋化因子,三、白细胞的损伤作用（一）白细胞聚集的机制,42,2.黏附分子生成增多,Selectins：P-&E-selectinonECImmunoglobulinsuperfamily：ICAM-1&VCAM-1onECIntegrins：LeukocyteCD11a/CD18,CD11b/CD18,粘附分子指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。,43,Copyright2006BMJPublishingGroupLtd.,Leukocyte-endothelialcellinteractions,44,SELECTINS,INTEGRINS、ICAM-1,趋化因子,45,无复流现象(no-reflowphenomenon)恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象.,（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用,阻塞微循环,46,2释放活性氧3释放各种颗粒成分弹性硬蛋白酶、胶原酶和明胶酶4.产生各种细胞因子,（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用,47,血管内皮细胞白细胞,机制小结,活性氧,钙超载,缺血-再灌注损伤,48,案例（2）,患者手术顺利，术后被送入重症监护病房。第二天上午，患者突然出现心慌、气促、头晕，心电监护显示室性心动过速。心脏彩超显示：室间隔波动幅度减弱，射血分数为59%。,问题：1、病人在术后出现心慌、气促、头晕的原因？2、病人出现室性心动过速的可能原因是什么？3、心脏彩超的结果说明什么？,49,缺血-再灌注性心律失常2心肌舒缩功能下降3心肌结构的变化,自由基和钙超载造成的心肌损伤及再灌注后细胞内外离子分布紊乱,心肌顿抑（myocardialstunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。,心脏缺血-再灌注损伤,50,缩短缺血时间，尽早恢复血流低压、低温、低pH、低钠、低钙液灌流清除活性氧钙拮抗剂的使用抗白细胞疗法补充能量及促进能量生成7启动细胞内源性保护机制,防治原则,51,缺血预适应（ischemicpreconditioning,IPreC),缺血预适应是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。,52,Murryetal.Circulation1986:74:1124,Fourcyclesof5minofischemiawithintermittentreperfusionwereshowntolimitinfarctsizeby75%,53,缺血后适应（ischemicpostconditioning,IPostC),缺血后适应是指组织器官在缺血后,再灌注前，经反复短暂的再灌注处理，会减轻再灌注损伤。,54,谢谢,55,SuperoxideDismutase,Superoxidedismutase(SOD)isoneoftheprimaryantioxidantenzymes.ThefirstSODwasdiscoveredbyJ.McCordandI.Fridovichin1969.(McCord,&Fridovich,JBC244:6049,1969)ThreemembersofSODfamilyhavebeenidentifiedineukaryotes.Theyarecopper-zinccontainingSOD(CuZnSOD,cytosol),manganesecontainingSOD(MnSOD,mitochondria),andextracellularSOD(EcSOD).TwoisoformsofSODinprokaryotesareFeSODandMnSOD.,56,AmyotrophicLateralSclerosis(LouisGehrigDisease)肌萎缩侧索硬化症,StephenWilliamHawking,theoreticalphysicistcosmologistABriefHistoryofTime,57,AmyotrophicLateralSclerosis(LouisGehrigDisease),FataldiseaseProgressivemotorneurondeathinthebrainandspinalcord5,000peopledi