（运动人体科学专业论文）有氧运动对高脂饮食大鼠肥胖的预防作用及其体内bdnf的变化机制.pdf

高立芝：有氧运动对高脂饮食人鼠肥胖的预防作用及其体内b d n f 的变化机制三 中文摘要 目的：观察运动对高脂饮食大鼠血清l e p t i n 、下丘脑m c 4 rm r n a 、下丘脑b d n f 的影响，探讨适宜运动对高脂饮食大鼠肥胖的预防作用及其下丘脑b d n f 的变化 机制，为肥胖的防治提供理论依据。 “ 方法：六周龄雄性s d 大鼠3 2 只，随机分为正常对照组，高脂模型组，高脂6 0 m i n 运动组，高脂9 0 m i n 运动组。每组8 只。运动组采用无负重游泳运动，每周5 次， 运动1 0 周。1 0 周后通过检测血脂( t g 、t c 、h d l c 、l d l c ) ，f f a ，l e p t i n ，下 丘脑m c 4 rm r n a 表达、下丘脑b d n f 等生化指标来探讨适宜运动对高脂饮食 大鼠肥胖的预防作用及其下丘脑b d n f 的变化机制。 结果： 1 运动前各组大鼠体重无显著性差异。运动期间，各组高脂饮食大鼠摄食量无统 计学意义。运动1 0 周后，高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组大鼠较高脂模 型组大鼠体重显著降低( p 0 0 1 ) 。而高脂6 0 m i n 运动组与高脂9 0 m i n 运动组大 鼠体重无显著性差异。提示，6 0 m i n 、9 0 m i n 游泳运动均能预防高脂饮食大鼠的 体重增加，同时说明9 0 m i n 游泳运动与6 0 m i n 游泳运动对预防高脂饮食大鼠的体 重增加效果差异不显著。 2 1 0 周游泳运动后，高脂模型组大鼠l e e s 指数显著高于正常对照组大鼠 ( p = 0 0 0 1 0 0 1 ) ，高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组大鼠l e e s 指数显著低 于高脂模型组大鼠( p = 0 0 1 2 0 0 5 ，p = 0 0 1 7 0 0 5 ) ；高脂模型组大鼠较正常对 照组大鼠体脂显著升高( p = 0 0 3 9 0 0 5 ) ，高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动 组大鼠较高脂模型组大鼠体脂显著降低( p = 0 0 0 1 0 0 1 ，p = 0 0 0 2 0 0 1 ) 。 3 高脂模型组大鼠较正常对照组大鼠t g 、t c 、l d l c 显著升高( p = o 0 1 3 0 0 5 ， p = 0 0 1 8 0 0 5 ，p = 0 0 0 1 0 0 1 ) ；高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组大鼠较 高脂模型组大鼠t g 、t c 显著降低( p o 0 1 ，p 0 0 5 ) 。高脂9 0 m i n 运动组较高 脂模型组h d l c 显著升高( p = o 0 3 8 0 0 5 ) 。高脂模型组较正常对照组f f a 显 著升高( p o 0 1 ) ，高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组较高脂模型组f f a 扬州大学硕士学位论文 2 一 显著降低( p 0 0 1 ) 。说明适宜的运动可以纠正高脂饮食大鼠的脂代谢紊乱。 4 高脂模型组大鼠血清瘦素较正常对照组大鼠显著升高( p o 0 1 ) ；高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组大鼠较高脂模型组大鼠血清瘦素显著降低( p 0 0 1 ) 。 且两组高脂运动组大鼠血清瘦素和正常对照组大鼠比较无显著性差异，说明高脂 膳食可造成大鼠血清瘦素水平显著升高，而运动可以纠正高脂膳食大鼠的血清瘦 素升高，并可降至正常水平，改善了高脂膳食大鼠的“瘦素抵抗”。 5 1 0 周游泳运动后，高脂模型组大鼠较正常对照组大鼠m c 4 rm r n a 显著降低 ( p o 0 1 ) ，高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组大鼠较高脂模型组大鼠m c 4 r m r n a 显著升高( p 0 0 1 ) 。但高脂6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组大鼠m c 4 r m r n a 表达无显著性差异。 6 高脂模型组大鼠较正常对照组大鼠b d n f 显著降低( p = o 0 2 1 0 0 5 ) ，高脂 6 0 m i n 运动组、高脂9 0 m i n 运动组大鼠较高脂模型组大鼠显著升高( p = o 0 1 8 0 0 5 ， p = 0 0 2 6 0 0 5 ) 。高脂运动组与正常对照组相比无统计学意义。说明高脂膳食可 造成大鼠下丘脑b d n f 显著降低，而运动可以纠正高脂膳食大鼠的b d n f 降低， 并可升至正常水平。 结论： 1 长期适宜的运动可预防高脂饮食大鼠肥胖，并且发现9 0 分钟的运动与6 0 分钟 的运动对体重的影响，无显著差异。说明6 0 分钟的运动即可起到预防肥胖的作 用。 2 高脂运动组大鼠较高脂模型组大鼠血清l e p t i n 显著降低，提示长期适宜的运动， 可改善高脂饮食大鼠的“瘦素抵抗”，使瘦素在下丘脑更充分地发挥作用。高脂 运动组大鼠较高脂模型组大鼠下丘脑b d n f 的含量、m c 4 rm r n a 的表达显著升 高。其可能机制是：长期适宜的运动使体内能量大量消耗，脂肪组织分解增加， 导致脂肪储量下降，脂肪组织“感知 这种变化并减少l e p t i n 分泌，提高外源性 l e p t i n 的敏感性，使脑血l e p t i n 比升高，从而改善肥胖者的血脑屏障转运障碍， 进入脑的l e p t i n 增高。l e p t i n 与l e p t i n 受体结合，诱导a r c 中p o m c 表达，使q m s h 轴突分泌增加，激活下丘脑含m c 4 r 受体的神经元，m c 4 r 刺激b d n f 的 高立芝：有氧运动对高脂饮食大鼠肥胖的预防作用及其体内b d n f 的变化机制三 释放，b d n f 作用于司饱腹感和运动神经元，从而减少摄食，刺激运动，使能耗 增加。 关键词：有氧运动；高脂饮食；肥胖；l e p t i n ；m c 4 r ：b d n f 扬州大学硕士学位论文 a b s t r a c t 4 一 o b j e c t i v e ：b yo b s e r v i n ge x e r c i s ee f f e c t so ns e r u ml e p t i n ，t h eh y p o t h a l a m u sm c 4 r m r n aa n db d n fo fh i g h - f a td i e tr a t s ，w ew a n t st oe x p o r et h ea p p r o p r i a t ee x e r c i s et o p r e v e n th i g h - f a td i e ti nr a t sw i t ho b e s i t ya n dt h ec h a n g e si nb d n f m e c h a n i s mf o rt h e p r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to fo b e s i t ya n dp r o v i d eat h e o r e t i c a lb a s i s m e t h o d ：s i x w e e k o l dm a l es dr a t sw i t h3 2 ，w e r er a n d o m l yd i v i d e di n t on o r m a l c o n t r o lg r o u p ，h i g h f a tm o d e lg r o u p ，h i g h f a t6 0 - m i ne x e r c i s eg r o u p ，h i g h - f a t9 0 - m i n e x e r c i s eg r o u p e a c hg r o u ph a se i g h t e x e r c i s eg r o u pu n d e r t a k en o n w e i g h t b e a r i n g s w i m m i n ge x e r c i s ef o r10w e e k se x e r c i s e a f t e r10w e e k s ，t h ed e t e c t i o no fl i p i d s ( t g ， t c ，h d l c ，l d l c ) ，f f a ，l e p t i n ，t h eh y p o t h a l a m u sm c 4 rm r n ae x p r e s s i o n ， b d n fo fh y p o t h a l a m u si st os t u d yt h ea p p r o p r i a t ee x e r c i s et op r e v e n th i g h f a td i e ti n r a t sw i t ho b e s i t ya n dt h ec h a n g e si nb d n fm e c h a n i s mf o r t h ep r e v e n t i o na n d t r e a t m e n to fo b e s i t y r e s u l t ：1 p r e e x e r c i s eh i g h - f a td i e tr a t si ne a c hg r o u pb o d yw e i g h tw a sn os i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i tw a s n ts i g n i f i c a n tt h a te a c hg r o u po fr a t sf e e d i n gh i g hf a td i e td u d n gt h e e x e r c i s e 10w e e k sa f t e rt h ee x e r c i s e ，h i g hf a te x e r c i s e6 0 - m i ng r o u p ，9 0 - m i nh ig hf a t g r o u pe x e r c i s e c o n t r o lg r o u p ，as i g n i f i c a n tr e d u c t i o ni nb o d yw e i g h t ( p 0 01 ) h o w e v e r ，h i g hf a t6 0 一m i ne x e r c i s e9 0 一m i ne x e r c i s eg r o u pn os i g n i f i c a n tw e i g h t t h i s p r o m p t e d ，6 0 一m i n ，9 0 一m i no fa e r o b i ce x e r c i s ec a nb et h ep r e v e n t i o no fo b e s i t yi nr a t s f e dw i t hh i g hf a td i e t ，e x e r c i s ea n dh i g h - f a tg r o u pr e d u c e db o d yw e i g h tb u tn o tb y f e e d i n gt h r o u g ht o t h ee f f e c t so fe x e r c i s e a l s od e s c r i b e d9 0 一m i na n d6 0 一m i no f a e r o b i ce x e r c i s ea e r o b i ce x e r c i s ec o m p a r e dt on ob e a e rr e s u l t s 2 1 0w e e k sa f t e rt h es w i m m i n ge x e r c i s e ，t h en o r m a lc o n t r o lg r o u p ，l e e si n d e xw a s s i g n i f i c a n t l yl o w e rt h a nt h eh i g h - f a tc o n t r o lg r o u p ( p = 0 0 0 1 0 01 ) ，h y p e r l i p i d e m i a 6 0 m i ne x e r c i s e g r o u p ，e x e r c i s e g r o u p 9 0 - m i nh y p e r l i p e m i al e e si n d e xw a s s i g n i f i c a n t l yl o w e rt h a nh i g h f a tc o n t r o lg r o u p ( p = 0 0 1 2 o 0 5 ，p20 0 1 7 0 0 5 ) 简立芝- _ 有氧运动对高脂饮食大鼠肥胖的预防作用及其体内b d n f 的变化机制三 h i g h - f a tc o n t r o lg r o u pt h a nt h en o r m a lc o n t r o lg r o u ps i g n i f | c a n t l yi n c r e a s e db o d yf a t 20 0 3 9 锄。0 5 ) ，h i g h - f a te x e r c i s e6 0 一m i ng r o u p ，9 0 m i ne x e r c i s eg r o u pa h i g h e rf a t f a tb o d yf a tc o n t r o lg r o u pw a ss i g n i f i c a n t l yl o w e r ( p = 0 0 0 1 o 0 1 ，p = 0 0 0 2 o 0 1 ) h o w e v e r , f a tb o d yw e i g h tr a t i oi ne a c hg r o u pn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e 3 h i 醇- f a tr a t so fm o d e lg r o u pr a t st h a ni nn o r m a lc o n t r o lg r o u pt g , t c ，l d l c s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ( p = 0 0 1 3 0 0 5 ，p 一0 0 1 8 o 0 5 ，p o 0 0 1 0 0 1 ) ； h y p e r l i p e m i a6 0 m i ne x e r c i s eg r o u p ，h i g h f a t9 0 m i nm o v e m e n tm o d e lr a t sh i g hf a tr a t s t g , t cd e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y0 瑚01 ，p 妁。0 5 ) 。9 0 m i ne x e r c i s ef a t 懿m o d e lg r o u p , ， t h eh i g h e rh d l - cs i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e di p = 0 0 3 8 o 。0 5 ) h y p e r l i p i d e m i am o d e l g r o u pt h a nn o r m a lc o n t r o lg r o u p ，f f as i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e dq o 01 ) ，h i g h f a t 6 0 m i ne x e r c i s e g r o u p 。e x e r c i s eg r o u p 髓9 0 m i nh i g h e rf f al i p i dm o d e lg r o u p d e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y ( p o 0 0 d e s c r i p t i o no ft h em o v e m e n tf o rh i g h f a td i e tt o c o r r e c tl i p i dm e t a b o l i s md i s o r d e ri nr a t s 4 h y p e r l i p i d e m i am o d e lg r o u p ，s e r u ml e p t i nt h a nn o r m a lc o n t r o lr a t ss i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d0 如o 1 ) ；h y p e r l i p e m i a6 0 m i ne x e r c i s eg r o u p ，e x e r c i s eg r o u p9 0 m i nf a tf a t r a tm o d e lo fh i g hs e r u ml e p t i nd e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y ( p o 0 1 ) e x e r c i s eg r o u pa n d t w og r o u p so fh i g h f a ta n ds e r u ml e p t i nc o m p a r e dt on o r m a lc o n t r o lr a t sw a sn o s i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nt h a th i g h - f a tm e a lc a nc a u s el e v e l so fs e r u ml e p t i nl e v e l s s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ，w h i l et h em o v e m e n tt oc o r r e c th i g h f a td i e tr a t se l e v a t e ds e r u m l e p t in _ a n dr e d u c e dt on o r m a ll e v e l s ，, t oi m p r o v et h eh i 豳- f a td i e tr a t s , ，”l e p t i n r e s i s t a n c e ” 5 a f t e r10w e e k so fs w i m m i n g ，h i 曲一f a tr a t so fm o d e lg r o u pt h a nn o r m a lc o n t r o lr a t s m c 4 rm r n as i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e d ( p o 0 1 ) ，h i g h - f a t6 0 m i ne x e r c i s e g r o u p ， e x e r c i s eg r o u p9 0 m i n 瓤f a tr a tm o d e lo fh i g hm c 4 rm r n ai nr a t ss i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d ( p 0 01 ) 6 0 m i nm o v e m e n tb u th i g h f a tg r o u p ，h i g h - f a tr a t s9 0 m i n m o v e m e n tm c 4 rm r n a e x p r e s s i o nw a s n os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e 6 h i 醢一f a tr a t so fm o d e lg r o u pt h a nn o r m a lc o n t r o lg r o u p ，as i g n i f i c a n tr e d u c t i o ni n 扬州大学硕士学位论文 6 一 b d n fi nr a t s ( p = 0 0 21 o 0 5 ) ，h i g h - f a t6 0 m i ne x e r c i s eg r o u p ，h i g h f a tr a t s9 0 m i n h i g h e rl i p i dm o v e m e n ti nm o d e lg r o u p r a t ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ( p20 0 18 0 0 5 ，p = 0 0 2 6 0 0 5 ) h i g h f a te x e r c i s eg r o u pc o m p a r e dw i t hn o r m a lc o n t r o lg r o u pw i t h o u t s t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c e t h a th i g h - f a tm e a lc a nc a u s et h eh y p o t h a l a m u so fr a t sa s i g n i f i c a n tr e d u c t i o ni nb d n f ，a n dt h em o v e m e n tt oc o r r e c th i g h - f a t d i e tr e d u c e d b d n fr a t sa n dr o s et on o r m a ll e v e l s c o n c l u s i o n ：1 a p p r o p r i a t el o n g t e r me x e r c i s ec a np r e v e n to b e s i t yi nr a t sf e dw i t h h i g hf a td i e t ，a n df o u n dt h a t9 0m i n u t e so f e x e r c i s ea n d6 0m i n u t e so f e x e r c i s eo nb o d y w e i g h t ，n os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e 6 0m i n u t e so fm o v e m e n tt h a tc a np l a yar o l ei nt h e p r e v e n t i o no fo b e s i t y 2 h i g h f a t e x e r c i s ef a tr a tm o d e lo fh i g hs e r u ml e p t i n s i g n i f i c a n t l yr e d u c e d ， s u g g e s t i n gt h a ta p p r o p r i a t el o n g - t e r mc a m p a i g nt oi m p r o v eh i g h f a td i e tr a t s ，”l e p t i n r e s i s t a n c e ”s ot h a tt h eh y p o t h a l a m u so fl e p t i np l a yar o l em o r ef u l l y h i g h f a tr a t sa h i g hf a tm o v e m e n tm o d e lr a t sb d n fc o n t e n ti nt h eh y p o t h a l a m u s ，m c 4 rm r n a e x p r e s s i o ni n c r e a s e ds i g n i f i c a n t l y i t sp o s s i b l em e c h a n i s m sa r e al o n g - t e r mc a m p a i g n t om a k et h eb o d ys u i t a b l ef o ral a r g en u m b e ro fe n e r g yc o n s u m p t i o n ，i n c r e a s e d d e c o m p o s i t i o no fa d i p o s et i s s u e ，r e s u l t i n gi nd e c r e a s e df a tr e s e r v e s ，a d i p o s et i s s u e ， ”p e r c e i v e d ”t ot h e s ec h a n g e sa n dr e d u c et h el e p t i n s e c r e t i o na n di m p r o v et h e s e n s i t i v i t yo fe x o g e n o u sl e p t i na n dt h eb r a i n b l o o dl e p t i nt h a nt h ei n c r e a s ei no b e s i t y i no r d e rt oi m p r o v et h eb l o o d b r a i nb a r r i e rt r a n s p o r tb a r r i e r s ，i n c r e a s e dl e p t i ni n t ot h e b r a i n l e p t i na n dl e p t i nr e c e p t o rb i n d i n g ，i n d u c t i o no fa r ce x p r e s s i o no fp o m ct o c 1 m s hs e c r e t i o na x o n ，w i t ha c t i v a t i o no ft h eh y p o t h a l a m i cn e u r o n so ft h em c 4 r r e c e p t o r ，m c 4 rs t i m u l a t eb d n fr e l e a s e ，b d n fa c t i n go nas e n s eo fs a t i e t ya n d s e c r e t a r ym o t o rn e u r o n ，t h e r e b yr e d u c i n gf o o di n t a k e ，t os t i m u l a t et h em o v e m e n t ，s o t h a ti n c r e a s e de n e r g yc o n s u m p t i o n k e y w o r d ：a e r o b i ce x e r c i s e ；h i g h - f a td i e t ；o b e s i t y ；l e p t i n ；m c 4 r ；b d n f 高立芝：有氧运动对高脂饮食大鼠肥胖的预防作用及其体内b d n f 的变化机制z b d n f m c m c 4 r n p y n p y 5 u c p m c 4 r m c h p o m c q m s h a c t h a g i 之p c i 江 v m h a r c p v n t r l ( b n t f f f a n e f a p d e 3 b f a b m i l p l t g t c h d l c l d l c 符号说明表 脑源性神经营养因子 促黑皮质素促黑皮质素受体 神经肽y 神经肽y 5 受体 解偶联蛋白 促黑皮素受体4 黑素浓集素 阿片促黑激素皮质素原 q 黑素细胞刺激素 促肾上腺皮质激素 a g o u t i 相关蛋自 促肾上腺皮质激素释放因子 下丘脑腹内侧核 弓状核 室旁核 酪氨酸激酶受体b 神经营养因子 游离脂肪酸 非酯化脂肪酸 磷酸二酯酶3 b 基因 体脂含量 体重指数 脂蛋白脂肪酶 甘油三酯 总胆固醇 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 扬州大学学位论文原创性声明和版权使用授权书 学位论文原创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是在导师指导下独立进行研究工作所取得的研 究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表 的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 签字吼叼年 七谨 l， 6 月6 日 学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向 国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅。 本人授权扬州大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国科学 技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向 社会公众提供信息服务。 学位论文作者签名：苫互羔 “，护 签字吼旧年易月f 多臼 导师签名： 签字日期：2 7 年孑月日 扬州人学硕十学位论文 8 一 引言 纵观当今世界，肥胖症己成为r 趋严重的全球性流性病，与艾滋病、吸毒和 酒癖并列为世界四大医学社会问题。医学界把与肥胖相关的冠心病、高血压、高 脂血症、糖尿病和脑血管意外称为“死亡五重奏”。由于富裕起来的人们饮食结构 发生变化并缺乏运动，使能量过度储存，从而导致了机体的肥胖，肥胖症患者在 中国正逐年增加。 据2 0 0 4 年中国居民第四次营养调查结果显示：中国成人超重率为2 2 8 ，肥 胖率为7 1 。与1 9 9 2 年全国营养调查资料相比，成人超重率上升了3 9 ，肥胖 率上升了9 7 ，中国的肥胖问题正以“令人担忧”的速度增加，专家预测，未来十 年中国肥胖人群将会超过2 亿。肥胖将严重影响人们的正常生活。 由于肥胖的发生率显著上升，相关的代谢性疾病的发病率也随之升高。肥胖 作为一种常见的慢性营养障碍性疾病，可造成糖尿病、心血管疾病、肿瘤等多种 疾病的发病率和死亡率增加。另外肥胖还影响人们的日常生活，使人行动不便， 活动困难，妨碍社会交往，影响形体美，形成精神负担，特别是儿童青少年【l 】。 因此关于肥胖的研究日益受到人们的重视。运动作为一种有效的非药物治疗 方法在减肥中越来越受到人们的青睐，运动减肥已得到社会的公认。目前有氧运 动被认为是最好的健康减肥的方法。但其确切的机制尚未完全明了，脑源性神经 营养因子( b d n f ) 是近年来发现的与肥胖有关的一个重要因子。运动对肥胖个 体体内b d n f 的研究尚未见较多报道。本实验旨在研究运动预防肥胖的相关机制 及运动对肥胖个体内b d n f 的影响。为运动防治肥胖提供理论依据。 第一部分文献综述 肥胖是指人体中脂肪积聚过多，通常分为三类，一类是继发性肥胖，是由 于其他神经或内分泌疾患引起的，伴随着某些疾病而发生。继发性肥胖者约占肥 胖患者的2 5 左右，肥胖只是这类患者的重要症状之一，对于疾病引起的肥 胖，临床治疗时主要治疗原发病，运动及控制饮食的方法不是主要治疗方法。第 二类为单纯性肥胖，是肥胖中最常见的一种，约占肥胖人群的9 5 。这类人全身 高立芝：有氧运动对高脂饮食大鼠肥胖的预防作用及其体内b d n f 的变化机制竺 脂肪分布比较均匀，没有内分泌紊乱现象，也无障碍性疾病，其家族往往有肥胖 病史，这种主要由遗传因素及营养过度所引起，称为单纯性肥胖。它也会出现内 分泌等系统的变化，主要是由于碳水化合物及动物性脂肪摄取量超过了人体的消 耗量，人体把多余的物质转化为脂肪储存在各组织及皮下而发生的。第三类是药 物性肥胖，有些药物在有效地治疗某种疾病的同时，还会使患者身体产生肥胖等 副作用。这类肥胖患者约占肥胖患者的2 。一般情况而言，只要停止使用这些 药物，肥胖情况可自行改善。遗憾的是，也有些患者从此而成为“顽固性肥胖”患 者。所以对药物引起的肥胖也不可轻视。 关于肥胖的成因，许多学者从不同角度进行了大量的研究，提出了多种假说， 尽管目前还没有一个学说能较完善地解释肥胖的成因，但普遍认为【2 】，肥胖是多 因素作用引起的综合症，传统观点主要包括：营养因素，运动因素，遗传因素， 热量代谢异常，摄食中枢的功能异常。 肥胖的成因虽然很多，但直到1 0 年前瘦素及其基因( o bg e n e ) 、瘦素受体及 其基因( d bg e n e ) 被揭示，肥胖的病因病机研究才得到突飞猛进的进展，神经内 分泌及基因水平的成果不断涌现。瘦素( l e p t i n ) 是肥胖基n ( o bg e n e ) 在脂肪组织 内表达的基因产物，它被认为是一个控制体重稳定和能量平衡的关键因素。l e p t i n 能通过影响食欲和整体能量消耗来调节体重和脂肪沉积。l e p t i n 受体主要分布于 下丘脑，在大脑中亦有广泛分布。 下丘脑是机体能量平衡的调节中枢。血液中存在的l e p t i n ，以信号分子的形 式随血液循环作用于下丘脑，然后以反馈环的形式调节摄食行为和能量平衡，保 持体重的稳定，动物实验已经证明，下丘脑神经中枢由于含有瘦素的受体，可以 接受和整合这一信号。目前研究发现，促黑皮质素促黑皮质素受体( m c m c 4 r ) 途径作为l e p t i n 体脂恒定调控中发挥作用的一条重要通路，通过影响外周组织中 交感及副交感调控以及线粒体氧化磷酸化过程的调节，从而发挥其调节体重的作 用。 近年来有研究发现，脑源性神经营养因子( b d n f ) 与肥胖症有关。b d n f 在中枢神经系统中对摄食和能量代谢进行调节，b d n f 可以促进机体运动，抑制 扬州大学硕士学位论文竺 食欲，改善肥胖机体的瘦素抵抗和胰岛素抵抗状态。缺乏b d n f 的小鼠表现为饮 食过度、活动减少、脂肪细胞过度增生、肥胖。减肥举措是使b d n f 增至正常状 态。并且国外最新研究表明，b d n f 作为m c 4 r 信号调节系统的下游因子参与了摄 食调节。所以b d n f 位于瘦素调节体脂通路中，与肥胖有直接关系。但有关运动 与肥胖个体内b d n f 之间确切关系的文献尚未见详细报道，本文就 l e p t i n m c m c 4 r 信号系统的研究现状、b d n f 参与肥胖调节的中枢机制做一综 述，以推动该领域的研究。 1 l e p t in 概述 1 1o b 基因 1 9 9 4 年，z h a n g 等【3 】从肥胖小鼠中克隆到肥胖基因( o b g e n e ) ，其编码产物命 名为l e p t i n ，即o b 蛋白。不久，小鼠、大鼠和人类的o b 基因相继被克隆并定位。 小鼠o b 基因位于第六号染色体，人o b 基因位于第7 号染色体的q 3 1 3 。o b 基因在 脊椎动物中具有高度保守性，在人和小鼠之间，o b 基因编码序列同源性高达8 4 。 o b 基因长约2 0 k b ，由3 个外显子和2 个内含子组成，其编码区位于第2 和第3 外 显子。o b 基因的表达具有脂肪组织特异性，且只有成熟的脂肪细胞才有表达。脂 肪组织o bm r n a 表达有部位特异性，多数学者认为，皮下脂肪较内脏脂肪表达 低，最高表达部位通常在附睾( 男性) 和肾周组织。m a s u z a k i 等研究发现，皮下 脂肪组织o bm r n a 水平较网膜、腹膜后和肠系膜脂肪组织高。o bm r n a 表达水 平的不同可反映不同部位脂肪细胞大小的不同，脂肪细胞愈大，基因表达愈多。 1 2l e p tin 的结构 l e p t i n 是o b 基因编码产物，人和小鼠的l e p t i n 均是由1 6 7 个氨基酸残基组成， 在分泌入血过程中去除其中由2 1 个氨基酸残基构成的n 端信号肽，形成成熟的 l e p t i n ，表明l e p t i n 是一种分泌蛋白。成熟蛋白为1 4 6 个氨基酸残基，分子量约 1 6 k d ，单链，链内的两个半胱氨酸残基构成一个二硫桥，这种结构也常见于其它 分泌性多肽。据其氨基酸序列推测，l e p t i n 是一球形分子，无明显的结构域或跨 膜区，以单体形式存在，用放免法测定正常人和小鼠血浆l e p t i n 含量分别为1 9 4 + 高立芝：有氧运动对高脂饮食人鼠肥胖的预防作用及其体内b d n f 的变化机制旦 1 2 p g m l 和2 2 5 7 1 1 5 p g m l ，表现出明显的种属差异，其意义尚不清楚。 c 5 7 b l p 6 j o b p o b 鼠，由于o b 基因的突变，故血浆中检测不至l j l e p t i n 。正常人血 清q b l e p t i n 大部分以结合形式存在，而肥胖患者血清中大部分以游离形式存在。 1 3l e p t i n 功能及其作用机制 l e p t i n 是脂肪细胞分泌的一种激素，是动物体内调节能量平衡的分子之一， 可以调控体内脂肪的储存【4 】。l e p t i n 对体脂和体重的调节存在一个反馈系统，当机 体体脂量增加时，i f l t l e p t i n 水平升高，作用于下丘脑的调节中枢使摄食减少、能 量消耗增加：反之，当机体体脂量减少时，血l e p t i n 水平亦减少，其通过中枢进 行相应的摄食和能量输出的调节。目前认为l e p t i n 通过三种途径调节机体的脂肪 积累：通过作用于中枢神经系统( 下丘脑) ，降低食欲，减少能量摄取；通 过提高代谢率而增加能量消耗，降低体脂；抑制脂肪合成，促进脂肪分解。 瘦素的生物学功能复杂。研究显示，l e p t i n 具有抑制摄食、增加能量支出、 调节代谢、激素分泌、生殖、免疫和血管增生等多种功能【5 1 。p e l l e y m o u n t e r 等【6 】 在c 5 7 b l 6 j 模型鼠中发现l e p t i n 基因突变后其体重增加，活动量、代谢和体温 均降低，给小鼠注射l e p t i n 后，其体重、体脂和摄食量均降低，代谢率、体温和 活动量升高，说明l e p t i n 有减轻体重和摄食，促进产热的作用。1 9 9 5 年a n n 等 做了l e p t i n 与食物摄入量关系的研究，发现持续给肥胖的o b p o b 小鼠注入 l e p t i n 1 0 m g ( k gd ) 一1 】，第2 8 天时其摄食量比未注入l e p t i n 前减少了5 2 6 ， 且食物摄入减少量与l e p t i n 之间呈现剂量效应关系( f ( 3 ，1 0 4 ) = 1 8 4 3 ；p 0 0 0 0 1 ) ，同时体重也显著降低。进一步研究认为，l e p t i n 是通过直接作用于下丘 脑弓形核和室旁核( 调节摄食的热点区) 外的受体而发挥这一作用的。其中神经肽 ( n e u r o p e p t i d e y ，n p y ) 和黑色素皮质素( m e l a n c o r t i n ) 两种物质在l e p t i n 调控摄食 中发挥了主要作用。除抑制食物摄入外，增加能量消耗办是l e p t i n 降体重的主要 途径之一。p e l l e y m o u n t e r 等的实验研究结果表明，l e p t i n 可通过提高代谢率而增 加能量消耗。此外，l e p t i n 的该作用是通过下丘脑神经内分泌途径完成的： 首 先，l e p t i n 与下丘脑部受体结合，增加交感神经系统的活性，使外周去甲肾上腺 素的释放增d l ：l l 去甲肾上腺素作用于脂肪细胞膜上的1 33 受体( 已发现的b 肾上腺 扬州大学硕士学位论文 素受体有1 31 、1 32 、1 33 三种类型，1 33 受体激动剂可降低l e p t i n 水平) ，导致 脂肪细胞内解偶联蛋白( u c p ) 的表达量增加，使肌体储存的能量大量转变成热能 释出【7 1 。越来越多的研究表明，l e p t i n 还有助于在饥饿状态下维持机体的能量平 衡。在饥饿状念时，l e p t i n 通过神经内分泌系统途径控制生殖系统的代谢，减少 其能量消耗，从而为机体存储能量。极瘦的人往往生殖功能发生障碍，原因可能 就在于此。 在正常机体中，血浆中的l e p t i n j l 匾过血脑屏障和中枢转运系统后，主要有中 枢性和外周性效应两种作用途径。( 1 ) 作用于下丘脑的摄食和饱感中枢的l e p t i n 受体：l e p t i n 分子量较大，必须通过可饱和的特殊的胞吞方式，通过血脑屏障进 入脑脊液，与下丘脑的l e p t i n 受体结合，发挥中枢效应，使神经肽y 、刺豚鼠相关 肽的合成分泌减少，q 黑素细胞刺激素( q m s h ) 、黑素浓集素( m c h ) 分泌增 加，一方面直接引起食欲下降，能量消耗增加，产热增加；另一方面提