膜性肾病文献汇报.ppt

膜性肾病文献进展,2019年8月8日医学部杨亚男,膜性肾病疾病背景知识,背景：膜性肾病发病率,.,管音.(2014).膜性肾病诊断和治疗的初步研究,图1膜性肾病国内流行病学资料,背景：膜性肾病发病率,.,管音.(2014).膜性肾病诊断和治疗的初步研究,图2膜性肾病国外流行病学资料,疾病背景：膜性肾病常见病因,.,PrimaryMembranousNephropathy.ClinJAmSocNephrol.2017；May26,疾病背景：膜性肾病临床表现,.,PrimaryMembranousNephropathy.ClinJAmSocNephrol.2017；May26,膜性肾病生物标志物,膜性肾病重要生物标志物,2009年由Beck等发现并确认了导致成人IMN发病的第一个足细胞抗原M型磷脂酶A2受体1(MtypephospholipaseA2receptor1,PLA2R)；2014年底Tomas等又发现了另一个足细胞抗原1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondintype1domaincontaining7A,THSD7A)；另外几种足细胞蛋白也认为与IMN相关，但它们的阳性率和特异度都远低于PLA2R；PLA2R和THSD7A的发现，在2013年被NatureReviewsofNephrology杂志评论为过去10年基础肾脏病研究中最重要的发现，该综述文章首次推荐抗PLA2R抗体的临床诊疗路径；,中华检验医学杂志,2016,39(12):873-875,膜性肾病重要生物标志物-PLA2R,定义：足细胞表面M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是PLA2RAb的靶抗原，正常情况下，受体可与PLA2结合，但确切的作用机制尚不明确。使抗体（Ab）产生的因素尚不清楚，但可导致上皮下抗原-抗体复合物沉积，继而激活补体，导致足细胞损伤和蛋白尿。效价：除日本人外（约为50%），不同种族群体的抗体检测率基本相同，无显著差异；儿童PMN的PLA2RAb检测率为70%。,NephrologyDialysisTransplantation,Volume33,Issue2,1February2018,P212-213,膜性肾病重要生物标志物-PLA2R检测敏感性及特异性,酶联免疫吸附剂测定是检测PLA2RAb水平的常用方法，为抗体阳性定量检测。虽然约2/3的乙肝、丙肝或结节病相关性MN患者也可表现为PLA2RAb阳性，但PLA2RAb检测特异性依然90%，敏感性为70%；,NephrologyDialysisTransplantation,Volume33,Issue2,1February2018,P212-213,膜性肾病重要生物标志物-PLA2R用于监测疾病活动度,NephrologyDialysisTransplantation,Volume33,Issue2,1February2018,P212-213,监测PLA2RAb水平和评估免疫缓解有助于患者避免不必要的免疫治疗；高PLA2RAb水平提示自发缓解的可能性较小，随着时间的推移，抗体水平可进一步增加；疾病复发前约3个月抗体水平升高；,膜性肾病重要生物标志物-PLA2R对疾病预后的评估,使用免疫抑制剂后PLA2RAb水平即出现下降；若治疗后PLA2RAb滴度下降未50%，提示预后不良；获得临床缓解后PLA2RAb持续阳性提示复发的可能性较大；有研究表明，PLA2RAb阳性预测移植后复发具有较高的阳性预测值，已知PLA2RAb阳性的PMN患者，监测抗体水平具有一定的临床意义，抗体滴度增加或抗体阳性可提示复发。,NephrologyDialysisTransplantation,Volume33,Issue2,1February2018,P212-213,膜性肾病重要生物标志物-THSD7A,定义：1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）另一种足细胞自身抗原，存在于欧洲和北美8%14%的血清抗PLA2R抗体阴性的IMN患者中。THSD7A与PLA2R具有相似的结构和生化特性。有国外研究发现THSD7A相关的IMN患病率是2.6%，这些患者有较高的恶性疾病比例，提示可能的疾病关联；2017年，北京大学第一医院肾脏病研究所赵明辉教授团队纳入578名中国IMN患者的回顾性研究发表在CJASN杂志，该研究考察了中国人群THSD7A与特发性膜性肾病的关系；,膜性肾病重要生物标志物-THSD7A,研究设计：入选2008年2016年期间578位肾活检证实为IMN的患者114名继发性膜性肾病（SMN）的患者；64名疾病对照者和20名健康对照者；中位随访时间35个月（2353个月）；,膜性肾病重要生物标志物-THSD7A,研究结果：2008年2016年期间578位肾活检证实为IMN的患者578名IMN患者中，514名（89%）患者是PLA2R相关的，其中394名患者仅仅筛查了循环抗PLA2R抗体，120名患者仅PLA2R抗原阳性；12名（2%）患者是THSD7A相关的，其中8名患者循环抗THSD7A抗体阳性，10名患者仅仅THSD7A抗原阳性，占PLA2R阴性患者的16%（10名/64名）；2名患者抗THSD7A抗体和抗PLA2R抗体双阳性，并且共聚焦显微镜提示两种抗原在肾小球内共定位表达增强，提示两种抗原均参与了免疫复合物的形成；,膜性肾病重要生物标志物-THSD7A,研究结果：114名SMN（49名乙肝、44名肿瘤和21名型狼疮性肾炎）患者29名（25%）患者循环中抗PLA2R抗体阳性，其中11名是乙肝相关的，18名是肿瘤相关的；仅在1名膀胱肿瘤的患者中检测到循环抗THSD7A抗体阳性（占肿瘤患者的2%，占SMN患者的0.9%）；在其它疾病对照者或健康对照者中未检测到循环抗THSD7A抗体和抗PLA2R抗体阳性；THSD7A抗原阳性和阴性的两组患者的临床特点具有可比性，无明显差异；在随访过程中，有2名达到缓解的患者血循环中抗THSD7A抗体被清除，而在一例蛋白尿复发的患者中，抗THSD7A抗体水平伴随增加。,膜性肾病重要生物标志物-THSD7A,研究结论：THSD7A相关的IMN在中国患者中患病率较低，与PLA2R相关的IMN具有相似的临床表现，与肿瘤之间存在可疑关系；抗THSD7A抗体和抗PLA2R抗体双阳性的患者有双重自身免疫反应。,膜性肾病疾病治疗及管理,背景：2019年KDIGO对膜性肾病分类的定义,.,KidneyInternationalVolume95,Issue2,February2019,Pages268-280,图3膜性肾病的分类,背景：2019年KDIGO对膜性肾病诊断流程的建议,.,KidneyInternationalVolume95,Issue2,February2019,Pages268-280,图4膜性肾病的诊断流程图；*低风险和高风险的定义见表1,背景：2019年KDIGO对膜性肾病诊断流程风险分级定义,.,KidneyInternationalVolume95,Issue2,February2019,Pages268-280,表1膜性肾病患者肾功能进行性减退相关风险因素,治疗药物及预后-疾病初始的保守治疗,.,AmJNephrol.2018;47Suppl1:30-42,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）都推荐用于控制血压，但是其降蛋白尿作用与治疗前基线值相比，不太会超过30%这一临界点，尤其是在蛋白尿水平10g/d患者中。而这些患者是疾病进展高风险的患者，不太可能从ARB单药治疗中获益。高胆固醇血症的患者也应该接受他汀治疗。在表现为NS的MN患者中还应该考虑预防性抗凝治疗，尤其是血清白蛋白水平22g/L的患者，这些患者动脉和静脉血栓性事件的风险很高。传统观点认为，保守治疗应该持续至少6个月，除非肾功能恶化或发生致命的NS。,保守治疗无效后的方案一烷化剂（环磷酰胺或氯苯丁酯）联合糖皮质激素,.,AmJNephrol.2018;47Suppl1:30-42,Ponticelli等人的方案证实，在表现为NS的MN患者中，6个月烷化剂交替的周期性方案（环磷酰胺或氯苯丁酯）联合静脉冲击或口服糖皮质激素能有效达到缓解。但累积风险包括：机会性感染、性腺损伤（精子生成缺乏症、卵巢功能衰竭）、出血性膀胱炎（仅限环磷酰胺）、肿瘤（骨髓增生异常综合征、急性髓细胞性白血病、膀胱移行细胞癌、输尿管或盆腔炎）和中毒性肝炎；最近一项使用激素和环磷酰胺612个月的试验显示，严重的不良反应在使用免疫抑制方案的患者中发生率更高。使用环磷酰胺的患者住院率、感染事件、骨髓和肝脏毒性、心血管和血栓事件较保守治疗组更高；在治疗MN的两种烷化剂中，环磷酰胺优于氯苯丁酯；为了将随后发生恶性肿瘤的风险降至最小，推荐保持总的环磷酰胺累积剂量20g。,保守治疗无效后的方案一钙调磷酸酶抑制剂单药治疗,.,AmJNephrol.2018;47Suppl1:30-42,钙调磷酸酶抑制剂对MN患者，具有显著的降蛋白尿作用，机制尚不完全清楚；MN患者在肾移植后服用钙调磷酸酶抑制剂作为维持治疗，仍有可能出现大量蛋白尿的临床复发，这种情况FSGS中也会发生；钙调磷酸酶抑制剂是有效的，可以作为MN患者诱导缓解的单药治疗，但是一旦停药，复发率较高，许多患者因此长期使用导致显著增加肾毒性风险，英国一项RCT试验的结果发现环孢霉素和保守治疗相比，并未有长期获益。,保守治疗无效后的方案一吗替麦考酚酯（MMF）,.,AmJNephrol.2018;47Suppl1:30-42,不推荐将MMF单药治疗作为MN患者的一线治疗；一项RCT试验证实，12个月时，保守治疗（RAS阻断剂、他汀类药物、低盐低蛋白饮食和利尿剂）联合MMF治疗并不比单用保守治疗降蛋白尿或增加完全或部分缓解率的效果好。,保守治疗无效后的方案一靶向B细胞的治疗,.,AmJNephrol.2018;47Suppl1:30-42,利妥昔单抗治疗MN的有效性和安全性有2项RCT进行评估：MENTOR试验（NCT01180036）是一项开放标签、随机对照研究，在原发性MN患者中比较利妥昔单抗（Day1和Day15时1gIV，随后在第6个月时重新治疗）和环孢霉素（3.5-5mg/kg/d，治疗12个月）在诱导缓解和维持缓解方面的有效性和安全性。在膜性肾病患者中，利妥昔单抗在尿蛋白完全缓解或部分缓解方面的效果不劣于环孢素，在维持蛋白尿缓解方面较环孢素有明显优势。STARMEN试验（NCT01955187）评价他克莫司单药治疗9个月（初始剂量0.5mg/kg/d，调整直至血药浓度达到57ng/ml持续6个月，在开始他克莫司剂量递减前的第180天用单一剂量的利妥昔单抗1gIV），随访2年，