（系统分析与集成专业论文）基于lotkavolterra议程的基因调控网络稳定性分析.pdf

萝f ，“ 。t 、v ：一 、 摘要 摘要 系统生物学的飞速发展使越来越多的人投身到基因调控网络的研究中，这 对生物、遗传、医药等领域的发展都有重要作用。通过实验，科学家已经绘制 了人类基因组草图，同时也获得了大量的基因数据，由于庞大的实验数据和处 理上的困难，目前对基因调控网络的主要研究还集中于网络的构建，通过重构 的网络来研究真实的基因表达调控关系，其中稳定性的分析能够检验模型的有 效性，具有重大的理论意义，为实际应用的研究奠定基础。近年来基因调控网 络的稳定性问题引起了学术界的广泛关注，也出现了一些很好很深刻的结论。 l o t k a - v o l t e r r a 方程通常用在生态系统中来描述种群间的竞争关系，研究者 们通过实验的方法验证了此模型描述基因调控网络的合理可行性，不同于s u m l o g i c 模型，鉴于有实际研究的支撑，因此本文研究了基于l o t k a - v o l t e r r a 方程 模型的基因调控网络，根据l y a p u n o v 稳定性理论，结合生物数学的相关处理方 法，分析该基因调控网络平衡位置的全局渐近稳定。全文主要分为四部分： 1 ) 从学科专业的角度分析了基因调控网络的研究意义和背景； 2 ) 详细介绍了基因表达调控的相关概念，以及后续章节中所涉及的稳定性 的概念、处理的理论依据，简单介绍了现有的关于基因调控网络的各种数学模 型，同时将l o t k a v o l t e 髓方程在基因表达调控网络中的应用做了阐述； 3 ) 鉴于研究模型动力学行为的需要，对基于l o t k a - v o l t e r r a 方程模型基因 调控网络进行了稳定性分析，利用l y a p u n o v 稳定性和理论，给出了无时滞情况 下行个基因的表达调控网络的全局渐近稳定性和部分变元全局渐近稳定、部分 变元稳定的条件，并通过仿真对结果进行了验证； 4 ) 考虑具有时滞的情况，通过不断尝试和多角度研究，构造了合适的 l y a p u n o v 函数，得到了平衡位置全局渐近稳定的条件。最后用m a t l a b 中的 s i m u l i n k 工具箱进行了仿真，发现了时滞的微小变化也会引起系统稳定性的重 大改变，这说明了时滞对系统的影响。同时借助实际生活中h i v 病毒的基因表 达情况，从种群竞争的角度，利用l o t k a - v o l t e r r a 方程对这个基因调控网络进行 了简单的建模仿真，给出了其相空间轨迹和三个调控蛋白随时间变化的响应曲 线，进而直观地观测到各蛋白之间的竞争生存关系，揭示其变化规律，以期在 今后的a i d s 防治中取得新的突破。 关键字：基因调控网络；稳定性；l o t k a - v o l t e r r a 方程；时滞 a b s t r a c t a b s t r a c t 黝t h ed e v e l o p m e n to fs y s t e mb i o l o g y , m o r ea n dm o r ep e o p l ep l u n g ei n t o t h es t u d yo f g e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s ( g r n s ) i tp l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei nt h e d e v e l o p m e n to fb i o l o g y , g e n e t i c s ，m e d i c i n ea n do t h e rf i e l d s t h r o u g he x p e r i m e n t s ， s c i e n t i s t sh a v em a p p e dt h ed r a f to fh u m a ng e n o m e ，w h i l eo b t a i n e dal a r g en u m b e ro f g e n e t i cd a t a d u et ot h eh u g ee x p e r i m e n t a ld a t aa n dp r o c e s s i n gd i 伍e u l t i e s ，t h e c u r r e n t s t u d yo fg r n sh a sm a i n l y f o c u s e do nt h e i r m o d e l i n g w i t ht h e r e c o n s t r u c t i o no fc i t n s ，t h es t u d yo nr e g u l a t i o no fg e n ee x p r e s s i o n sc a ng e th e l p f r o mt h er e c o n s t r u c t e dm o d e l s t a b i l i t ya n a l y s i sc a nt e s tt h ev a l i d i t yo ft h em o d e l i t p o s s e s s e sg r e a tt h e o r e t i c a ls i g n i f i c a n c ea n dl a y st h ef o u n d a t i o nf o rp r a c t i c a l a p p l i c a t i o n s 1 1 1 es t a b i l i t yo fg r n sh a sa t t r a c t e dw o r l d w i d ea t t e n t i o ni nr e c e n ty e a r s m a n yi n t e r e s t i n gs t a b i l i t yc r i t e r i ah a v eb e e nd e r i v e d l o t k a - v o l t e r r ad i f f e r e n t i a le q u a t i o ni su s u a l l yu s e dt od e s c r i b ec o m p e t i t i o n b e t w e e ns p e c i e si nt h ee c o s y s t e m b ye x p e r i m e n t a lm e t h o d s ，r e s e a r c h e r sh a v e p r o v e dt h ef e a s i b i l i t ya n dr a t i o n a l i t yo ft h i sm o d e lt od e s c r i b et h eg r n s u n l i k es u m l o g i cm o d e l ，i th a st h es u p p o r to fa c t u a lr e s e a r c h s oi nt h i sp a p e r , t h es t a b i l i t yo f t h eg r n sb a s e d0 1 1l o t k a - v o i t e r r ad i f f e r e n t i a le q u a t i o ni ss t u d i e d a c c o r d i n gt o l y a p u n o vs t a b i l i t yt h e o r ya n dc o m b i n e dw i t ht h em e t h o d so fb i o m a t h e m a t i c s ， s u 伍c i e n tc o n d i t i o n sa r ed e r i v e dt oe n s u r gt h ea s y m p t o t i cg l o b a ls t a b i l i t yo ft h e ( 珏t n se q u i l i b r i u mp o s i t i o n f u r t h e r m o r e ，s u 伍c i e n tc o n d i t i o n sf o rt h ea s y m p t o t i c g l o b a ls t a b i l i t yo fs o m ep a r t i a lv a r i a b l e sa n dt h es t a b i l i t yo fo t h e r sa r ed e r i v e d t b m a k et h ec a l c u l a t i o na n da n a l y s i ss i m p l e ，m a n yi m p o r t a n tp a r a m e t e r sa l eu s u a l l y i g n o r e di nm o d e l i n g i nt h ea c t u a lp r o c e s so fg e n er e g u l a t i o n , t i m ed e l a yi so f t e n e x i s t e d s o ，a f t e rd i s c u s s i n gt h es i t u a t i o nw i t h o u td e l a y , t h ec o n s t a n ta n d t i m e - v a r y i n gd e l a y sa r ec o n s i d e r e d ad e t a i l e da n a l y s i so ft h eg l o b a ls t a b i l i t yo f g r n si sp r e s e n t e d m o r es p e c i f i c a l l y , t h em a i nc h a p t e r sa r ea sf c l l l o w s ： 1 ) f r o mt h ep e r s p e c t i v eo fd i s c i p l i n e s ，t h em e a n i n ga n dt h eb a c k g r o u n d0 f g r n sa r cb r i e f l ya d d r e s s e d 2 ) 1 1 舱r e l e v a n tc o n c e p t so fg l 己n sa r ed e s c r i b e di nd e t a i l ，a sw e l la st h e c o n c e p to fs t a b i l i t ya n ds o m et h e o r e t i c a lb a s i s s o m em o d e l so fg r n sa r e b r i e f l ya d d r e s s e d ，n l cg r n sb a s e do nl o t k a 、，o l t e r r ad i f f e r e n t i a le q u a t i o n i sa l s od e s c r i b e d 3 1a st h er e s e a r c hn e e d s ，t h ed y n a m i cb e h a v i o r so fm o d e l sm u s tb ea n a l y z e d s ow ec o n s i d e rt h es t a b i l i t yo fn - d i m e n s i o n sg r n sb a s e do nt h e l o t k a - v o l t e r r ad i f f e r e n t i a le q u a t i o n t h el o c a la n dg l o b a ls t a b i l i t y c o n d i t i o n so fg r n sw i t h o u tt i m ed e l a ya r ed e r i v e d f u r t h e r m o r e s u 伍c i e n t c o n d i t i o n sf o rg l o b a la s y m p t o t i cs t a b i l i t yo fs o m ep a r t i a lv a r i a b l e sa n d s t a b i l i t yo fo t h e r sa r ed e r i v e d f i n a l l y , s o m ei l l u s t r a t i v ee x a m p l e sa r eg i v e n t od e m o n s t r a t et h ee f f e c t i v e i l e s so ft h eo b t a i n e dr e s u l t s 钔1 1 1 ec a s ew i t ht i m ed e l a yi sc o n s i d e r e d t h r o u g ht r i a la n dm u l t i - p e r s p e c t i v e ， s o m es u i t a b l el y a p u n o vf u n c t i o n sa 托c o n s t r u c t e d s 匝c i e n tc r i t e r i at o e n s u r et h eg l o b a la s y m p w f i cs t a b i l i t yo ft h ee q u i l i b r i u mo fg r n sa o b t a i n e d w h e a ls i m u l a t i n gb yt h es i m u l i n kt o o lb o xo fm a 廿a b w ef i n dt h a t s m a l lc h a n g e so fd e l a yc a nc a u s em a j o rc h a n g e so ft h es y s t e ms t a b i l i t y , w h i c hs h o w st h ei m p a c to ft i m ed e l a yt oas y s t e m ，n l e na ne x a m p l eo f r e a l l i f ei s p r e s e n t e d , a b o u tt h er e g u l a t i o ni nt h ep r o c e s so fh s e x p r e s s i o n s f r o mt h ev i e wo fc o m p e t i t i o na m o n gs p e c i e s ，as i m p l em o d e l 0 fg r n sw i t ht h r e er e g u l a t o r yp r o t e i n si sc o n s t r u c t e d , w h i c ha l s oi sb a s e d o nt h el o t k a - v o i t e r md i f f e r e n t i a le q u a t i o n a 舭rs i m u l a t i o n , i t sp h a s es p a c e t r a j e c t o r i e sa n dr e s p o n s ec u r v e sc h a n g i n gw i t l lt i m ea r eo b t a i n e d t h e nw e c a nv i s u a l l yo b s e r v e rt h ec o m p e t i t i o na m o n ge a c hp r o t e i n i ti si m p o r t a n tt o a c h i e v en e wb r e a k t h r o u g h si nt h ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to f 加si nt h e f u t u r e k e yw o r d s ：g e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s ；s t a b i l i 锣；l o t k a - v o l t e r r ad i f f e r e n t i a l e q u a t i o n ；t i m ed e l a y 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i 第一章绪论1 1 1 系统生物学。1 1 2 研究意义。2 1 3 研究现状3 1 3 1 基因调控网络研究现状3 1 3 2 基因调控网络稳定性研究现状。5 1 4 文章主要工作及特色6 1 4 1 文章主要工作以及章节安排6 1 4 2 文章特色7 第二章基因调控网络稳定性研究综述8 2 1 基因调控网络相关理论8 2 1 1 基因及其表达机制8 2 1 2 基因调控网络l o 2 2l o t i 泣- v o l t e r r a 微分方程模型与基因调控网络。1 6 2 3 稳定性概念17 2 3 1 稳定性的定义1 8 2 3 2 稳定性的研究方法2 0 2 3 3 辅助工具2 2 2 4 小结2 3 第三章基于l o t k a - v o l t e r r a 方程的基因调控网络稳定性分析2 5 3 1 模型和预备知识。2 5 3 2 稳定性分析。2 7 目录 3 3 数值例子和计算机模拟。3l 3 4 本章小结3 3 第四章具有时滞的l o t k a - v o l t e r r a 基因调控网络的稳定性3 4 4 1 考虑具有r 个常时滞的l o t k a - v o l t e r r a 基因调控网络。3 4 4 2 考虑具有r r 个常时滞的l o t k a - v o l t e r r a 基因调控网络3 8 4 3 数值仿真4 0 4 4 考虑具有1 1 个变时滞的l o t k a - v o l t e r r a 基因调控网络4 3 4 5 考虑具有n r 个变时滞的l o t k a - v o l t e r r a 基因调控网络4 4 4 6 实际例子4 6 4 7 j 、结4 9 第五章总结与展望5 0 参考文献5 2 致谢。5 6 攻读硕士期间发表的论文。5 6 第一章绪论 第一章绪论 随着生命科学、系统科学的飞速发展，许多新兴的技术的产生让传统的研究进入了一 个崭新的时期，结合数学理论、数学建模、复杂系统理论、信息技术等，生命科学的研究 也不仅仅局限于对个别有针对性的生物简单的实验或是对某一物种的单一探索，自1 9 5 3 年w a t s o n 和c r i c k 发现了d n a 双螺旋结构，开创了分子生物学的新时代，人们开始从细 胞、分子、基因的层面，对生命现象和特征进行本质性的探索，试图以系统论的整体观点 解释人类的一切生命活动，诸如遗传、物种进化、疾病治疗等等，以期开创新的理论基础 和方法论的研究。生物信息时代的到来，使越来越多的数学家、计算机专家、控制领域的 专家也投入到这一研究领域，为其灌注新的理论和技术，从而也大大地丰富了其他学科的 思想，更多学科的交叉融合，使学科之间相互渗透，相互推动发展。 1 1 系统生物学 众所周知，系统科学将研究和处理对象作为一个系统亦即一个整体来对待，在研究过 程中注重掌握研究对象的整体性、关联性、等级结构性、动态、平衡性及时序性等基本特 征i l 】。系统论和控制论的先驱维纳( w i e n e r ) 提出用系统科学的思想来研究生命现象，这也直 接产生了生物控制论【2 】。生命体内无数个大小网络是一个通过层次与层次之间、网络与网 络之间、系统与系统之间的联系而整合建立起来的复杂系统，不是简单的叠加，其中包含 了多层次的相互关系1 3 】。另外，生物体系统作为开放的复杂系统，它体现的生命现象不是 一个静态的过程，而是一直处于动态的发展演化之中，生命现象和功能受到系统内部的分 子、细胞、基因等之问的相互作用，以及系统外部的环境变化的双重影响。针对这些复杂 系统，为了能够讨论其从局部到整体所涌现出来的各类非线性性质，在分子生物学的理论 背景下，人们采用系统科学的研究方法和技术手段，已经涌现出了一些研究思路，例如通 过建立非线性微分方程来模拟实际的生物系统的动态特性。将系统科学的思想运用于生命 科学的研究之后，也逐渐形成了一门新的交叉学科：系统生物学【4 l 。系统生物学不同于生 物信息学，它是一门研究生物体系统中所有组成单元( d n a 、r n a 、蛋白质代谢小分子等) 的构成以及在特定条件下相互作用和调控的学科，它研究所有的基因、蛋白质和组分间的 所有相互关系。利用系统的思维方式、复杂性科学的理论，以及整体性研究的手段，来揭 示生命现象的一些基本原理和本质规律。系统生物学的研究目标是对某一生物系统建立一 个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性嘲，本文基于系统生物学的基 南京信息工程大学硕士学位论文 本观点来研究一类生物系统基因调控网络。 基因调控网络( g e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s , g r n ) s 司题是一个高度复杂的非线性问题， 指d n a 、r n a 、蛋白质以及其他一些小分子，它们之间通过相互作用相互影响来构成网 络。研究表明，一个基因在表达的过程中不仅受本身遗传因素的控制，同时也受到其他基 因的影响，同时这个基因表达产生的蛋白也会影响其他基因的表达，形成一种相互影响、 相互制约的关系，构成了基因调控网络【6 】，这个复杂的网络会通过信息流的传递与整合， 使生命个体产生特有的生命现象和功能。通过对基因调控网络的研究，我们可以理解支配 基因表达和功能的基本规则。理解基因表达的机制是许多基因操作的关键【_ 丌。对这类问题 研究最行之有效的方法是建立数学模型，随之就可以用对模型的研究来反映对实际系统的 研究了，其中稳定性的研究是验证模型可行性的必要途径，同时系统科学的方法论中包含 系统即使是在远离平衡的状态下也可以维持稳定的状态，即是稳定性问题的研究，因此， 基因调控网络本身作为一个复杂系统嗍，属于系统的范畴，对其进行稳定性的研究更是属 于系统科学方法论的一种，因此系统论涉及的相关技术和方法都可以与对基因调控网络的 研究结合起来，借助数学建模、数学分析、计算机仿真等手段，对基因调控网络的动态特 性进行研究，帮助我们更好地理解生命现象。目前关于基因调控网络的研究大多还集中于 网络构建方面【9 】，模型的结构和性质可以反映出真实的基因调控网络的性质，因此近年来， 越来越多的科学家也开始对基因调控网络模犁的动态特性进行研究，验证模型的可靠性和 可行性，为进一步的研究作铺垫。 1 2 研究意义 由于实验设备的愈发先进以及测量手段的不断更新，科学家们已经完成了人类基因组 序列草图，面对海量的数据，很多人把研究重点从对数据的获得转向到如何对数据进行分 析处理上，以及如何用这些数据来解释生命功能。系统生物学的着重点已开始从揭示生命 的所有遗传信息转移到在分子整体水平对功能的研究上，即进入功能基因组时代，利用结 构基冈组学提供的信息，以系统的角度从全局范围内研究基因的功能，其主要任务是进行 基因组功能注释( g e n o m ea n n o t a t i o n ) ，了解基丙的功能，认识基因与遗传、疾病的关系， 掌握基因的产物及其在生命活动中的作用。目前功能基因组学的研究主要包括以下几个方 面的内容，而且这几方面都与系统生物学关系密切：( 1 ) 进一步识别基因，认识基因表达调 控的机理，认清遗传物质和遗传规律：( 2 ) 注释所有基因产物的功能，进行功能注释的主要 生物信息学手段有序列同源性分析、生物信息关联分析、生物数据挖掘，通过这些手段对 基因产物的功能注释；( 3 ) 重构基因表达调控网络的结构图，弄清基因、基因产物之间的相 2 第一章绪论 互作用关系，对基因的表达调控机制、基因在代谢途径中的地位等进行研究；( 4 ) 比较基因 组学研究，在基因组的层次上对各生物进行比较，揭示生命的起源和进化、发现蛋白质功 能l 彻。 基因调控网络属于系统生物学的一个研究方面，它需要综合生命科学、信息科学、数 学即计算机科学等多门学科的知识和技能，通过对基因调控网络的研究，有助于揭示基因 表达过程中的信息传输规律及基冈通过表达传输的遗传信息；通过信息提取、分析，了解 基因功能，理解遗传网络，弄清疾病发病机制：通过对基因调控网络的研究，更有助于从 整体的框架下研究基因的功能。基因在错综复杂的网络关系中互相影响，协同工作，这必 然蕴含着d n a 序列无法完全揭示的新功甜1 1 l 。基因从表达中展示其功能，同时基因的表 达是一个彼此相互作用和调控的过程。 通过数学模犁来研究基因调控网络的结构、网络模块及动力学性质，是研究基因调控 网络最流行也是最直接的方法【1 2 】，生物系统和调控网络的基本的动力学性质是鲁棒性和稳 定性，这两种重要的性质有利于生物应对复杂多变的外界环境和不断受到扰动的内部环境， 甚至在某些基因缺失的情况下，整体的生物状态和重要的基本功能还能够保持稳定【1 3 】。因 此，如何构建出具有动力学稳定性的基因调控网络是一项重要的研究内容。在系统生物学 中，若能成功的预测基因调控网络，那就可以挖掘基因功能的信息、基因之间协同作用关 系的信息、基因表达时空规律的信息和网络中信息传输的信息等，这对于临床医学具有重 大的指导作用【1 4 1 。因此，基因调控网络研究吸引了国内外越来越多研究者的注意力。对基 因调控网络的研究要求选择合适的数学模型，并从数学上进行严密的分析和证明，通过实 验来验证模拟调控网络数学模型的稳定性和可靠性。对于基因调控网络，系统要受到来自 环境和自身的各种扰动，扰动一般都会使系统的结构、状态及行为有所偏离，小扰动引起 的是否为小偏离，出现偏离后系统能否恢复，稳定性的研究为其他可行研究做出了重要的 前提铺垫，因此对基因调控网络的稳定性进行研究对于基因调控网络的分析与实际的应用 都具有重要意义。总体上关于系统生物学、基因调控网络理论和方法的研究，如今都仍然 处于起始阶段，有相当广阔的空间值得我们去发展。 1 3 研究现状 1 3 1 基因调控网络研究现状 w a t s o n 和c r i c k 发现的d n a 双螺旋结构开创了分子生物学的新时代闭，2 0 世纪6 0 年代开始研究基因调控网络，首先r a t e r 描述了控制原核生物的分子基因系统组织的特点， 3 南京信息工程大学硕士学位论文 随后借助简单的逻辑规则，k a u f m a n 研究了基因网络动力学【l 引，构造了自主的随机布尔网 络模型。到2 0 世纪9 0 年代，随着实验数据的增加，基因网络理论的研究也得到了飞速的 发展，目前已形成了大量的研究基因网络的方法i l 。 很多学者运用系统生物学的方法和技术，通过数据采集、分析、建模、模拟和推断等 手段研究复杂的基因网络关系。一种系统的、定量的研究方法已经建立在包括分子生物学、 非线性数学和程序算法设计等知识等基础上，整合已有的实验数据和知识，构建生物基因 调控网络，从整体的层次上了解基因和生命现象的功能。从整体的角度阐述基因参与的生 物调控过程，在全基因组水平上以系统的、全局的观点研究生命现象及其本质，是后基因 组时代研究的重要内容【1 7 1 ，利用数学、统计学、神经网络、人工智能等方法在计算机上分 析模拟基因调控机理正飞速发展。近年来基因组学研究的不断深入和发展，为基因表达调 控研究提供了许多新的技术手段和实验思路。首先，从一维的基因序列到生成三维的活性 蛋白质的整个过程中，基因表达的调节与控制存在于转录前染色质水平上的结构调整、转 录、转录后加工、翻译以及翻译后修饰等多个环节。它们之间的相互联系与交互作用构成 了基因表达调控的网络系统。人们开始从研究单一的调控环节拓展到深入探讨它们之间的 相互联系及其控制过程。其次，单个基因点、线式的调控也逐渐拓展为立体层面上的多基 因、基因簇以及整个基因组的调控网络。与此同时基因组测序研究、生物信息学等多学科 的交叉和渗透，不仅为基因本身的编码序列提供了丰富的数据资源，而且为高通量系统鉴 定和分析基因组内调控序列，以及最终阐明基因表达的调控网络提供了多层次的信息基础。 对一个复杂系统的研究，往往是从其组织结构方式开始的【墉】。一些研究者已经开始绘 制整个细胞基冈表达的调控网络，已经建立了一些简单的原核生物的基因调控网络数学模 型。但是，目前人们还远远没有完全理解基因调控网络中包含的调控机理。因此，大量系 统生物学方法从网络的结构、组织方式和相关的功能分析等方面对基因调控网络进行了研 究【1 9 】。大量数据的出现，使人们从整体上研究由各种调控关系构成的调控网络成为了可能。 研究系统生物学常用数学模型法，数学模型能够定量地描述生命物质运动的过程，通过对 数学模型的逻辑推理、求解和运算，就能够获得客观事物的有关结论，达到对生命现象进 行研究和解释的目的。在研究基因调控网络模型这一块，追求更合理更精确的模型也成为 研究的热点，如今基因调控网络的模型1 2 0 】主要有：有向图、布尔网络、贝叶斯网络、微分 方程、随机微分方程等等。由于基因变量出现随机性变化不能完全确定的几率较大，因此 大多数研究表明，随机模型能够更好地刻画基因调控网络，成为该研究领域不可缺少的部 分。建立不同的基因调控网络模型来描述基因表达的行为，有助于阐明协同工作的分子作 用机制及其复杂的基因调控过程。基因的表达是一个彼此相互作用和调控的过程。通过网 络研究哪种疾病与哪个基因或过程有关，在药物设计上有很重要的意义1 1 4 1 。文献【2 l 】【2 2 】 4 第一章绪论 中，作者通过建立基因调控网络的模型，根据其重要节点和通路，挖掘出些疾病的特征 基因，揭示了疾病治疗的线索。在应用研究上，基因调控网络的研究也运用到智能技术上， 比如说机器人控制例，计算机算法学习【2 4 1 等等。 1 3 2 基因调控网络稳定性研究现状 关于基因调控网络的稳定性研究，很多学者进行了深入的研究，主要都是基于微分方 程模型【2 5 1 ，利用微分方程模型来精确地刻画一个基因的动态行为，所得到的系统也是非常 复杂的。因此在处理时，都进行了合理的和必要的简化假设，对于这些假设，就引发了很 多不同的研究切入点，因此，关于时滞、随机、不确定扰动等等，都直接影响了结果，也 使很多后起之人有可以改进创新的地方。文献 2 6 1 提出了s u ml o g i c 模型的基因调控网络 的稳定性，在此文中，基因调控网络的模型考虑每一个转录因子对其他基因的调控起活化 作用，推导出了一些稳定性准则，并将时滞和随机的情况都作了简单的处理，这篇文章中 所使用的模型也为后来许多研究基因调控网络稳定性的文章所引用，称得上是基因调控网 络稳定性研究的开创者。此模型为： 畹( ，) = 1 惕( f ) + 岛( a ( f ) ，岛( f ) ，岛( f ) ) ， 廖( f ) ：- q p i ( ，) + 磷砚( f ) 卢1 加 刀 其中砚( ，) ，易( f ) 分别表示第i 个节点处基因的信使r n a 和蛋白质的浓度，a l ，q 分别表示第f 个节点的信使r n a 和蛋白质的降解率，抚是第i 个基因的调控作用函数，它 在整个基因调控网络中起关键作用，同时它也是非常复杂的非线性函数。西是一个常数。 【2 6 中作者将上述模型与l u r e 系统相比较，这样生物数学中很常用的处理稳定性问题的方 法就自然而然地应用在基因调控网络稳定性问题研究上。将基因调控网络与熟知的生物数 学中的模型比较对比，就可以找到一点突破口，也给研究基因调控网络的稳定性研究指明 了一个方向。这篇文章中采用的理论依据是l y a p u n o v 稳定性理论，也采用了比较新型的矩 阵表示方法：l m i ( 线性矩阵不等式) ，考虑了时滞、随机项等冈素，综合分析了该基因调 控网络的稳定性问题。 文献 2 7 1 中利用【2 6 1 中提出的s u ml o g i c 模型，分析了离散型基因调控网络的指数稳 定性，由于计算模拟或者是实验的需要，对于离散型问题的研究也比较受关注。这篇文章 与【2 6 】中不同的是，考虑转录因子对其他基因的影响不仅仅是局限在活化作用，还分为抑 制作用还有无影响的情况，这样的划分更为科学。作者采用半离散化法将其离散化，在分 5 南京信息工程大学硕士学位论文 析稳定性的时，利用不等式约束的技巧，得到了一些优秀的结论，文献【2 7 】的作者在基因 调控网络稳定性领域作了大量的研究，还研究了具有时变时滞的基因调控网络的渐近鲁棒 稳定性、具有不确定参数的随机型基因调控网络的指数稳定性等等，带动了国内基因调控 网络稳定性的研究的热潮1 2 s 2 9 3 0 。 国内外关于基因调控网络的稳定性研究已经取得了许多成果，包含了具随机时滞基因 调控网络的指数稳定、不确定基因调控网络的鲁棒稳定性、具离散分布时滞的基因调控网 络稳定性、具时变时滞的随机基冈调控网络的均方指数稳定等等 3 2 h | s ，模型大多是基于 s u ml o g i c 模型，理论依据也是以l y a p u n o v 稳定性理论为主，同时结合了线性矩阵不等式 的方法。在所有这些研究中，最广泛的研究是对时滞的处理，基因表达在完成转录、翻译 等调控过程时，常常伴随时滞的出现，时滞也往往是引起系统不稳定以及导致系统性能恶 化的重要原因之一。对时滞的研究通常是在时滞区问的选取、时滞的可微性、以及可微时 导数的区间等等，如何在现有的研究水平上拓展结论也是一个研究的热点。很多专家也研 究了随机型基因调控网络的稳定性，对随机的处理以及多种因素结合起来考虑的情况也在 日益丰富。在研究基因调控网络的稳定性问题时，人工神经网络的稳定性问题的研究方法 和一些生物数学上的处理方法，都为基因调控网络的稳定性研究做了一个借鉴和铺垫，解 决基因调控嘲络稳定性问题仍然存在一定的难度和研究的前景。 1 4 文章主要工作及特色 1 4 1 文章主要工作以及章节安捧 本文借助l o t k a - v o l t v r r a 型基因调控网络模型，通过生物数学知识和l y a p u n o v 稳定性 理论，同时参照神经网络、生物种群系统中涉及的研究方法和手段，对此类基因调控网络 的稳定性进行分析。本文章节安排如下： 第一章绪论部分：该章主要介绍论文的选题背景及研究意义，并结合系统科学的思想 将所研究对象进行阐述，然后提出文章的主要工作和章节安排； 第二章对基因调控网络稳定性研究进行综述，并介绍了稳定性的概念及研究方法。本 文借助l o t k a - v o l t v r r a 方程来刻画基因调控网络，由于是首次借用其分析基因调控网络的稳 定性问题，因此这里也将l o t k a - v o l t e r r a 方程与基因调控网络之间的联系作了简要阐述； 第三章主要讨论了无时滞情况下基于l o t k a - v o l t c r r a 方程的基因调控网络稳定性分析， 根据l y a p u n o v 稳定性理论，结合生物数学的相关处理方法，构造了一种比较新颖的 l y a p u n o v 函数，得到了该基因调控网络平衡位置的全局渐近稳定以及部分变元全局渐近稳 6 第一章绪论 定、部分变元稳定的充分条件，最后通过仿真实验证明本文结果的有效性； 第四章则是考虑具有时滞的基于l o t k a - v o l t e r r a 方程的基因调控网络稳定性分析，处理 的思路是延续了无时滞的情况。最后通过仿真研究了时滞对系统稳定性的影响，同时在这 之后，对h i v 病毒基因表达调控网络的研究，根据种群竞争的观念，利用l o t k a - v o l t e r r a 方程建立了一个简单的网络，仿真结果显示。每一个参数的设定都关系到系统的稳定性， 借助这个思想，设想将其运用于防治a i d s 的药物设计上，使得理论研究更具实际的应用 前景。 最后一章结论与展望，根据自己现有的研究，考虑了无时滞、常时滞和变时滞三种情 况下基因调控网络的全局稳定性，但仍然存在一些值得改进的地方，由于知识的缺乏，未 能将完美的结果展现出来，可作为以后进一步研究的重点。同时由于l y a p u n o v 稳定性理论 本身存在的局限性，对于更为复杂的基因调控网络，可能无法找到其平衡位置，但这并不 表示它们不具各稳定的性质，因此可以借用l y a p u n o v 稳定性理论的延伸思想，比如 l a g r a n g e 稳定性，来分析更为复杂的基因调控网络，在以后的工作中可将这一点进行深入 研究。所有对基因调控网络稳定性的研究都是希望能够对基冈调控网络模型的构建以及后 续实用性的研究起到重要作用，因此理论与实际的结合也值得进一步改进。 1 4 2 文章特色 l 、模型的选取：不同于大多数分析基因调控网络所选取的调控逻辑和模型，从种群 竞争的角度出发，将基因调控嘲络视作一个物种竞争环境，运用l o t k a - v o l t e r r a 方程对真实 的基冈调控网络进行模拟。 2 、分析问题的角度：本章采取l y a p u n o v 稳定性理论，对l y a p u n o v 函数的构造直接 影响了结果的分析和结论的好坏，文中对l y a p u n o v 函数如何构造进行了推导，采用了一个 合适的l y a p u n o v 函数，分析时恰当运用了m 矩阵和d i n i 导数，最终得到了系统全局渐近 稳定的条件。 3 、数值仿真：用了四阶r u n g e - k u t t a 法对无时滞的基因调控网络的稳定性进行分析， 并用线性矩阵不等式( l m i ) 证明了定理中满足条件的矩阵其存在可行性。对于时滞采用 s i m u l i n k 工具箱模拟。最后，用种群竞争的观点，建立了基于l o t k a - v o l t e r r a 方程的h i v 病毒基因表达调控的网络，通过对若干组参数的仿真，得到了其处于稳定状态时的一组数 据，这样我们在实际的a i d s 的防治药物设计时，借助相关的基因工程手段，人为地干预 影响h i v 病毒表达的蛋白质数量，或许能够为a i d s 病的治疗提供新的突破点。 7 南京信息：i ：程大学硕士学位论文 第二章基因调控网络稳定性研究综述 本章主要介绍与基因调控网络稳定性研究相关的生物学知识、基因调控网络的具体概 念以及稳定性知识，m 矩阵、d i n i 导数的定义，为后续章节的研究分析提供理论基础。同 时就l o t k a - v o l t c r r a 方程在基因调控网络上的应用作了简单阐述。 2 1 基因调控网络相关理论 2 1 1 基因及其表达机制 基因表达调控是功能基因组学研究的主要内容，也是系统生物学的主要研究内容，它 在分子水平上分为几个层次：d n a 水平、r n a 水平、蛋白质水平。在每一个水平层次上 都包含了精细而复杂的调控关系。 生物体是一个复杂的多分子体系，它的基本单位是细胞，细胞也是生命活动的基本单 位，一般由质膜、细胞质和核( 或拟核) 构成，细胞中常见的化学元素有2 0 几种，这些化 学元素在生物体特定的结构基础上，有机地结合成各种化合物，包括有机化合物与无机化 合物，无机化合物包含了水、无机盐，有机化合物则有蛋自质、核酸、糖类和脂质，这些 化合物与其他的物质相互作用体现相应的生理功能。其中核酸是这些化合物中的一种，它 是最重要的一类生物大分子，是遗传信息的携带者。根据组成核酸的核苷酸中戊糖种类的 不同( 核酸是山核苷酸作为基本单位组成的线性聚合物) ，可将核酸分成两大类：核糖核酸 ( d e o