早期乳腺癌辅助化疗方案的个体化选择.ppt

早期乳腺癌辅助化疗方案的个体化选择,河南省人民医院乳腺外科刘继全2019-11-30,河南鹤壁,内容,化疗在乳腺癌治疗中的地位从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁化疗加减法的双向抉择个体化化疗方案选择,CMF优于不化疗,CMF最佳疗程为6周期,C:100mg/m2pod1-14M:40mg/m2ivd1/8F:600mg/m2ivd1/8,1973米兰癌症中心CMF研究结果中位随访28.5年奠定了化疗在乳腺癌辅助治疗中的地位,70s米兰研究CMF方案开启乳腺癌化疗时代,复发率,乳腺癌相关死亡率,Lancet2012;379:43244.,CMF不化疗,国际指南推荐：辅助化疗适用多数分型乳腺癌,辅助化疗适用于：高危LuminalA型乳腺癌肿瘤较大淋巴脉管侵犯3个以上淋巴结侵犯高复发风险LuminalB型乳腺癌基因检测（OncotypeDX;MammaPrint;PAM-50ROR;EndoPredict）HER2阳性乳腺癌三阴性乳腺癌,CoatesASetal.AnnalsofOncology2015;26:1533.NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2019V1.,国际指南推荐：化疗用于乳腺癌的新辅助治疗,CoatesASetal.AnnalsofOncology2015;26:1533.NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2019V1.,国内外指南推荐：化疗用于各亚型晚期乳腺癌治疗,NCCNPracticeGuidelineforBreastCancer2017V2CSCO乳腺癌指南2018V1.CardosoFetal.AnnalsofOncology2014;25:1871-1888.癌症进展2015;13:223-245.,新辅助化疗能满足外科临床实践的需要,乳腺癌新辅助化疗后一期假体重建术,内容,化疗在乳腺癌治疗中的地位从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁化疗加减法的双向抉择个体化化疗方案选择,可考虑辅助化疗的因素（具备以下之一者）腋窝淋巴结阳性。三阴性乳腺癌。HER-2阳性乳腺癌（T1b以上）。肿瘤大小2cm。组织学分级为3级。,注：1.辅助化疗的相对禁忌证妊娠期患者，应慎重选择化疗；年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。2.以上指标并非辅助化疗的绝对适应证，辅助化疗的决定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等而决定。,辅助化疗适应症,乳腺癌辅助化疗方案的推荐,乳腺癌辅助化疗常用方案及来源临床试验,紫杉醇密集方案优于TAC方案,2019/12/11,NSABP-38ddACP优于TAC,序贯和同步方案等效剂量密度和给药顺序之间无相互影响,JClinOncol.2003Apr15;21(8):1431-9.,CALGB9741研究证实剂量密集方案较常规方案更能改善乳腺癌患者的预后。后7年随访也验证了这一结果。因此，无论是同步还是序贯治疗，含紫杉醇剂量密集方案都显著优于常规3周方案。这也为今后应用含紫杉醇辅助方案提供了另一种更有效的选择。,DFS,OS,DFS,OS,INTC9741,该结果动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌患者，术后辅助化疗应采用每3周为1个周期”的传统观点。,INTC9741/CALGB9741剂量密集方案明显改善转归,表阿霉素存在量效关系,JClinOncol.2003Mar15;21(6):976-83,1994年5月-1999年4月随机、对照临床试验,Randomize,可手术乳腺癌切缘阴性腋窝淋巴结+行保乳手术或根治术N=3170,INT0148CALGB9344,A75mg/m2x4(q3w),n=1053,A60mg/m2x4(q3w),n=1060,A90mg/m2x4(q3w),n=1057,可行放疗及TAM治疗5年,C,Tx4(3w),n=1580,NOT,n=1590,600mg/m2,中位随访时间69个月：阿霉素剂量与疗效无关；CA序贯T可显著改善患者DFS和OS，复发率降低17%，死亡率降低18%。,研究证实了在CA方案后序贯紫杉醇（175mg/m2）的有效性和安全性，奠定了紫杉醇作为早期乳腺癌辅助化疗用药的基础，为临床上首选紫杉类药物治疗早期乳腺癌提供了理论依据。,Randomize,目的：观察乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星的剂量或AC方案后序贯紫杉醇是否延长复发和生存时间,CALGB9344AC4P(q3w)优于AC,DFS,NEnglJMed.2008Apr17;358(16):1663-71.,OS,1999年10月-2002年1月随机、对照临床试验,Randomize,腋窝淋巴结阳性或高危腋窝淋巴结阴性早期患者,主要终点：DFS,次要终点：OS,IIIIIIIV,化疗后可行放疗及TAM或AI治疗,ACx4(3w),DFS：从随机化开始到复发、非复发导致死亡及对侧乳腺癌时间,中位随访63.8个月,与标准紫杉醇3周4个周期方案相比，紫杉醇周疗（每周12周期）方案和多西他赛3周4个周期方案可显著改善患者DFS，且紫杉醇周疗还可显著改善患者总生存（OS，P=0.01）；乳腺癌患者从紫杉类药物中的获益与激素受体状态无关。紫杉醇周疗多见神经病变，多西他赛3周方案中性粒细胞减少或中性粒减少伴发热和感染多见。,ECOG1199,n=4950,ECOG1199AC4dP/T(3w)优于AC4P(3w),由于严重的非血液学毒性多西他赛不建议用于密集治疗,2013ASCO,SWOG221ddACddP/wP优于wAC,JClinOncol.2006Dec1;24(34):5381-7,1997年6月-1999年12月随机、对照III期临床试验,Randomize,I-III期可手术患者（含腋窝淋巴结阴性）原发肿瘤完全切除N=1016,TC4(q3w)n=506,AC4(q3w)n=510,主要终点：DFS次要终点：OS,安全性,化疗后接受放疗或内分泌治疗,DFS,OS,TC辅助化疗方案进入2008版NCCN指南依据,USOncology9735TC4优于AC4,乳腺癌辅助化疗常用方案及来源临床试验告诉我们,1序贯优于联合，密集不弱常规；2蒽环联合紫衫优于蒽环；3紫衫单周多西三周占优，多西不能密集；4密集AC序贯密集紫衫优于密集AC，AC双周占优；5非蒽环方案TC首选；,内容,化疗在乳腺癌治疗中的地位从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁化疗加减法的双向抉择个体化化疗方案选择,哪些病人可以豁免化疗？,HR阳性辅助化疗的减法（基于TAILORx研究）,1SparanoJA,PaikS,JClinOncol2008;26(5):721-8.2SparanoJAetal.,NEnglJMed.2015;373(21):2005-14.3J.A.Sparanoetal.publishedonJune3,2018,atNEJM.org.,HR阳性辅助化疗的减法（基于TAILORx研究）,1SparanoJA,PaikS,JClinOncol2008;26(5):721-8.2SparanoJAetal.,NEnglJMed.2015;373(21):2005-14.3J.A.Sparanoetal.publishedonJune3,2018,atNEJM.org.,CREATE-X:新辅助化疗后肿瘤残余是否需要强化治疗？,5年DFS69.8%vs56.1%,5年OS78.8%vs70.3%,5年DFS74.1%vs67.6%,5年OS89.2%vs83.6%,TNBC亚组获益更为明显5年DFS提高13.7%；OS提高8.5%(C.D),未pCR患者术后卡培他滨强化化疗显著改善预后：5年DFS显著提高（6.5%）；OS显著提高（5.6%）(A.B),辅助化疗加法的考虑（基于新辅助治疗的证据）,辅助化疗加法的考虑（基于新辅助治疗的证据）,1.Untchetal.JClinOncol2011;29:3351.2.Cortazaretal.Lancet2014;384:164.3.deAzambujaetal.LancetOncol2014;15:1137.4.Giannietal.LancetOncol2014;15:640.5.Schneeweissetal.EurJCancer2018;89:27.6.Vermaetal.NEnglJMed2012;367:1783.7.Kropetal.LancetOncol2014;15:689.8.Dierasetal.LancetOncol2017;18:743.9.Kropetal.LancetOncol2017;18:743.,新辅助治疗后有残存病灶的HER2阳性乳腺癌，辅助治疗使用T-DM1较曲妥珠单抗显著改善了患者的iDFSHR0.50,95%CI0.39-0.64,P0.00013yiDFS从77.0%提高至88.3%(绝对差异11.3%）,内容,化疗在乳腺癌治疗中的地位从临床试验回顾指南中辅助化疗方案变迁化疗加减法的双向抉择个体化化疗方案选择,一、HER-2阴性低危乳腺癌的辅助化疗方案,CSCO乳腺癌指南2018V1,NSABPB15研究：AC等效于CMF方案，且应用更加简单、疗程更短,PaikS,etal.JNCI2000,92(24):1991.,CSCO乳腺癌指南2018V1,USOncology9735：AC4vsTC4,JonesS,etal.JClinOncol.2006;24:5381-5387.JonesS,etal.JClinOncol2009;27:1177-1183.,绝经后HR+患者化疗后使用他莫昔芬治疗,CSCO乳腺癌指南2018V1,二、HER-2阴性高危乳腺癌的辅助化疗方案,CSCO乳腺癌指南2018V1,BCIRG-005乳腺癌辅助治疗：AC-T与TAC在DFS和OS方面等效,EiermannW,etal.JClinOncol2011;29(29):3877-3884.,CSCO乳腺癌指南2018V1,BCIRG-005乳腺癌辅助治疗：AC-T组血液学毒性显著低于TAC组,EiermannW,etal.JClinOncol2011;29(29):3877-3884.,CSCO乳腺癌指南2018V1,EBCTCGmeta分析：密集化疗优于常规化疗,2w剂量密集和传统3w化疗相比提高降低了患者的复发及因乳腺癌死亡的风险,CSCO乳腺癌指南2018V1,三、HER2阳性乳腺癌可以选择的化疗方案,CSCO乳腺癌指南2018V1,曲妥珠单抗辅助治疗奠定HER-2阳性早期乳腺癌患者治疗基础,GoldhirschA,etal.Lancet2013;382:102128.PerezEA,etal.SABCS2012.;SlamonD,etal.2011,CSCO乳腺癌指南2018V1,TC+H治疗HER-2阳性早期乳腺癌：研究设计,研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案(多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析,JonesSE,etal.LancetOncol2013,HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌年龄18-75岁ECOGPS1N=493,4xq21d多西他赛75mg/m2，iv环磷酰胺600mg/m2，iv曲妥珠单抗4mg/kg(负荷剂量)d1，2mg/kgd1，8和15，iv,曲妥珠单抗6mg/kgq3w，持续1年,CSCO乳腺癌指南2018V1,意向治疗人群(ITT)的DFS和OS,TC+H治疗HER-2阳性早期乳腺癌：2年DFS97.8，2年OS99.2,多变量分析表明，淋巴结阳性(HR2.66，95%CI0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性(HR0.41,雌激素受体-阳性vs.阴性，95%CI0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析,时间(月),时间(月),JonesSE,etal.LancetOncol2013,2年DFS：97.8%,2年OS：99.2%,CSCO乳腺癌指南2018V1,四、三阴性乳腺癌（TNBC）：化疗方案,ECOG1199研究10年随访,P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案,紫杉醇每周方案和多西他赛3周较紫杉醇3周方案显著改善DFS，并具有改善OS的趋势，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。,Abst