（有机化学专业论文）羟脯氨酸衍生物催化synaldol反应的研究.pdf

羟脯氨酸衍生物催化s y n a l d o l 反应的研究 学科专业：有机化学研究方向：合成方法与手性药物合成 指导教师：彭云贵研究生：黄石 摘要 一 本文以羟脯氨酸为原料，设计合成了一系列磺酰胺和硫脲类化合物，并将其 作为双功能催化剂用于催化正己醛与对硝基苯甲醛的不对称a l d o l 反应的研究，筛 选出效果较好的催化剂。系统考察了溶剂，添加剂，温度等因素对反应活性和选 择性的影响。结果表明，通过催化剂的筛选和条件优化，能顺利得到醛与醛交叉 a l d o l 反应的产物，产率适中，并且产物以s y n 构型为主。这类s y n a l d o l 催化反应 的报道较少。 关键词：有机小分子催化，羟脯氨酸衍生物，硫脲，磺酰胺，双功能催化剂，不 对称a l d o l 反应 一ii ： jj 、。；：f 1 1 j 卜f _ i 仑乏 t h e s t u d y o f a s y m m e t r i cs y n a l d o lr e a c t i o n c a t a l y z e db yh y d r o x y p r o l i n ed e r i v a t i v e s a b s t r a c t m a s t e ro fo r g a n i cc h e m i s t r y ：s h ih u a n g s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o r y u n g u ip e n g i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，as e r i e so fs u l f o n a m i d e sa n dt h i o u r e a sw e r ed e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d f r o mh y d r o x y p r o l i n e ，t h e s ec o m p o u n d sw e r es c r e e n e da sb i f u n c t i o n a l o r g a n o c a t a l y s t s i n c a t a l y z i n g t h e a s y m m e t r i c a l d o lr e a c t i o no fh e x a n a lw i t h 4 n i t r o b e n z a l d e h y d ea n dt h ec a t a l y s tw i t hg o o dc a t a l y t i ce f f i c i e n c yw a s i d e n t i f i e d t h e i n f l u e n c eo fs o l v e n t ，a d d i t i v ea n dt e m p e r a t u r ee t c o nt h e r e a c t i v i t y a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t yw e r eo p t i m i z e ds y s t e m a t i c a l l y t h er e s e a r c hr e s u l t sd e m o n s t r a t e dt h a t t h ed i r e c tc r o s s - a l d o lr e a c t i o nb e t w e e nt w od i f f e r e n ta l d e h y d e su n d e rt h eo p t i m i z a t i o n r e a c t i v ec o n d i t i o n sc o u l dp r o c e e ds m o o t h l yt oo b t a i nt h em a j o rs y n c o n f i g u r a t i o n p r o d u c tw i t hm o d e r a t ey i e l d r e s u l t i n gi nt h i sk i n do fs y n s e l e c t i v ea l d o lp r o d u c tw a s s e l d o mb e i n gr e p o r t e d k e yw o r d s ：s m a l l - m o l e c u l eo r g a n o c a t a l y s i s ，h y d r o x y p r o l i n ed e r i v a t i v e ，t h i o u r e a , l i s u l f o n a m i d e ，b i f u n c t i o n a lc a t a l y s t s ，a s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n 独创性声明 学位论文题目：羟脯氨酸衍生物催化s y n 舢d o l 反应的研究 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得西南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 学位论文作者：酋衣签字日期：弘p 年f 月3 0 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权话南大学研究生院可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密， 口保密期限至年月止)。 学位论文作者签名：青耳乃 签字日期： 伽p 年j 月3 汨 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 掣璇：荔嘉签字日期：夕却汐年月髟日 电话： 邮编： i l 一 日i j吾 a l d o l 反应是构筑c c 键的一种有效且常用的方法i l ，2 j ，在许多复杂的天然化 合物或非天然化合物的合成中有着广泛的应用1 3 j 。近年来，a l d o l 反应研究不断取 得新的成就，其应用范围也在不断扩大。总的来说，不对称a l d o l 反应主要包括以 下五类：( 1 ) 手性助剂诱导的不对称a l d o l 反应。( 2 ) 手性路易斯酸、碱催化的不 对称m u k a i y a m a a l d o l 反应。( 3 ) 路易斯酸布朗斯特碱催化的直接不对称a l d o l 反应。( 4 ) 酶和抗体催化的不对称a l d o l 反应。( 5 ) 有机小分子催化的不对称a l d o l 反应。从易于操作和原子经济的角度来考虑，探索高效而直接地进行手性诱导的 有机小分子催化剂，正在成为一项极富挑战性的课题。a l d o l 反应近年来取得了很 大的进展，主要表现在：催化剂种类和结构的多样化；反应体系不断优化；反应 条件越来越温和；催化剂用量越来越少；底物的适应范围不断扩大等方面。尽管 化学家们在这一领域做了很大努力，但是在催化剂使用当量数，反应所需时问， 产率和产物光学活性等方面都还有待提高，离实际生产生活的需求还有很长的距 离，这对化学家们来说还是一项挑战性的任务。为此，人们不断设计、合成各种 催化剂以期达到更好的效果。这些催化剂大多数以脯氨酸，羟脯氨酸及其衍生物 为主，另外还有多肽、金鸡纳碱的衍生物以及双功能手性硫脲催化剂等。现就催 化不对称a l d o l 反应作一个简短的综述。 阳市j j 。坝i ：f ? ，沦艾 第一章文献综述 a l d o l 反应于1 8 7 2 年首先被w u r t z 发现，是有机化学中一种非常有用的形成 c c 键的反应。作为一种重要的合成方法，a l d o l 反应面临着相当大的挑战，包括 如何让这个反应区域选择性、立体选择性以及对映选择性地进行。这就需要一个 强有力的立体化学过程控制，来解决这些问题1 4 1 。对这个重要的反应，发展催化的 方法，可以有效地减少其立体化学副产物，从而高水平地获得有用的立体化学产 品，使其更符合原子经济的要求i 引。事实上，近年来，大量a l d o l 反应催化剂被报 道，它们包括酶【6 1 、抗体1 7 】以及小分子【8 。1 0 】。 1 1通过烯胺机理催化的不对称a i d o l 反应 1 1 1 催化不对称a l d o l 反应机理 在已报道的不对称a l d o l 反应中，通过烯胺机理而进行的小分子催化占据比较 大的比例。对此前面已有一些研列1 1 。1 7 j 。 脯氨酸催化的不对称a l d o l 反应，其机理已被广泛探讨，其中最广为接受的是： 首先催化剂与供体形成烯胺，接着在脯氨酸羧基的活化下，与另一分子的羰基发 生加成反应，接着胺离子水解，生成a l d o l 产物。a r m s t r o n ga n db l a c k m o n d 小组 动力学研究表明，羰基加成步骤足该反应的决速步骤i l 8 | 。 2 o ho r 人人 。h 黔c 。h r 从 厂_ q n , k c 0 0 h 1 o 义 s c h e m e1 脯氨酸催化分子间a i d o l 反应机理。 2 h 之 铁述 1 1 2 催化剂的发展 1 1 2 12 0 0 0 年，l i s t 小组首先报道了丙酮和对硝基苯甲醛的不对称a l d o l 反应， 筛选了一系列催化剂( t a b l e1 ) 1 2 0 ，2 。 0 2 n o t a b l e1 丙酮a l d o l 反应最初催化体系的筛选【2 0 2 1 】 o h + 人 53 3 0 - 4 0 m 0 1 c a t a l y s t d m s o4 - 2 4h 0 2 n o ho 4 卜c 0 2 h n h 1 1 5 5 4 0 e e h q 厂弋、 0 n , , p 、c 0 2 h h 1 5 8 5 7 8 e e 1 6 8 7 6 e e c 0 2 h 1 6 5 0 6 2 e e h 。x 叫x h 叫 c 0 2 h 8 9 9 e e 曰 h j n ：u n 噻哗1 9 f 2 2 】，四氮唑2 0 【2 4 1 ，二酯4 1 4 6 1 ，脯氨酰胺4 3 3 0 , 4 8 】，联萘衍生物2 6 【3 叫， 二胺3 5 l 删，磺酰胺4 4 【4 9 1 ，等等都只得到了中等的结果。对苯甲醉和丙酮的a l d o l 反应，n a k a n 0 和t a k e s h i t a 小组报道了效果非常好的催化剂4 5 5 们，其催化剂负载 量5 m 0 1 ，使用丙酮作溶剂，3 6 小时的反应时刚，能得到9 9 的产率和 9 9 的 e e 值。 1 i 2 5 当使用更富电子的醛对甲氧基苯甲醛作底物时，大多数催化剂的效果都有 显著下降( t a b l e 5 ) 。而n a k a n o 和t a k e s h i t a 小组的催化剂4 5 ，还能保持高的活性 和选择性。 7 o ：霎： 持 c z 虻“k h s 、 e 卧训 卧卢h 材 静 黑 两南j 、卯卜h ? r 沦爻 m e 0 o t a b l e5 对甲氧基苯甲醛与丙酮的h j d o l 反应 o h + 人! 型型， 4 6 3 o h o 4 o h 剞h n - 、n 伊 2 02 4 a r v i d s s o n2 0 0 4 。2 0 0 5 6 5 6 2 e e p h 、, p h ，o h p h 4 3 2 8 s i n g h2 0 0 6 2 0 0 7 7 5 9 9 e e 2 32 7 z h a o2 0 0 5 5 2 9 6 e e n 、 n h 2 t f o h 3 54 0 l u oa n dc h e n g2 0 0 7 2 1 - 9 3 e e h 2 52 9 z h a o2 0 3 1 8 4 e e p h 4 55 0 n a k a n oa n dt a k e s h i t a2 0 0 9 9 5 9 8 e e h 0 2 c 、c 0 2 h h 4 2 4 7 w u2 0 0 6 4 3 4 7 e e 1 1 2 6 环己酮也是a l d o l 反应常用的底物。许多催化剂被用于环己酮与对硝基苯 甲醛体系( t a b l e6 ) 。 8 0 2 n t a b l e6 环己酮与对硝基苯甲醛的不对称a l d o l 反应 o h + o 5 4 7 c a t a l y s t - i 0 2 n o h o 。? 吣 上触j 尘 s l c 0 2 h 1 9 丝 b a r b a s2 0 0 1 5 6 1 7 ：1a n t i ：s y n 9 0 e e ( a n t i ) 6 9 e e ( s y n ) 2 32 7 动a o2 0 0 5 7 8 9 7 ：3a n t i ：s y n 9 3 e e ( a n t , ) 4 95 1 s u n2 0 0 6 9 9 9 9 ：1a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t , ) 2 7 3 1 n a j e r a2 0 0 6 9 9 9 9 ：1a n t i ：s y n 9 7 e e ( a n t o 6 e o ( s y n ) n n 2 6 3 0 b e n a g l i a2 0 0 6 9 1 9 8 ：2a n t i ：s y n 9 5 e e ( a n t 0 2 52 9 z h a o2 0 0 6 9 0 9 ：1 a n t i ：s y n 9 4 e e ( a n t i ) 9 2 o e ( s y n ) 4 32 8 柏 s i n g h2 0 0 6 ，2 0 0 7 6 9 8 5 8 7 ：13a n t i ：s y n 9 1 e e 5 15 3 m a2 0 0 8 9 9 9 2 ：8a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t i ) 5 2 n a k a n oa n dt a k e s h h a2 0 0 9 4 3 8 9 ：11a n t i ：s y n 9 6 e e ( a n t i ) 柏 s i n g h2 0 0 8 9 5 9 ：1 a n t i ：s y n 8 1 e e ( a n t i ) 3 1 g o n g2 0 0 8 9 9 9 9 ：1a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t i ) 5 0 镗 l i2 0 0 8 4 1 9 6 ：4a n t i ：s y n 9 0 e e ( a n t 0 3 23 7 d a2 0 0 9 6 4 7 9 ：2 1a n t i ：s y n 9 3 e e ( a n t i ) 5 3 5 4 f u2 0 0 9 9 9 9 9 ：1a n t i ：s y n 9 4 e e t b u 据报道，1 , 2 二苯基乙二胺衍生物2 3 1 2 刀，四氢吡咯衍生物4 9 | 5 1 】，联, 尔z , - - 工物 2 6 p o ，2 7 p q ，5 1 5 3 1 ，4 取代脯氨酸衍生物2 5 【2 9 1 ，二酯3 1 1 3 6 , 5 3 】，脯氨酰胺5 3 1 5 4 1 ， 它们的催化效果都很好。其中，联萘催化剂5 1 ，二酯3 1 获得了非常好的效果，得 到了很好的产率，高的立体选择性和对映选择性。 1 1 2 7 尽管多数情况下，伯氨基酸比仲氨基酸义于a l d o l 反应的选择性差，但研究 结果表明，对于位阻较大的酮，伯氨基酸可能比仲氨基酸更有效。许多研究者研 究伯胺催化剂刘于坏己酗和对硝基苯甲醛的不对称a l d o l 反应的催化效果( t a b l e 7 ) 。 t a b l e7 非脯氨酸催化剂催化环己酮和对硝基苯甲醛的不对称a l d o l 0 2 n o 5 h + o 4 7 c a t a l y s t - - - - - - - - - - - 卜 0 2 n 反应 o h o 9 y p h 两| 人j 7 f i ! ；! i 。f 一沦正 5 4 5 5 l u 2 0 0 6 9 1 5 ：1a n t i ：s y n 9 1 e e ( a n t i ) e t 0 2 c 、, n h 2 。n h t f 5 65 8 m a r o u k a2 0 0 8 9 9 9 3 ：7a n t i ：s y n 9 7 e e ( a n t i ) 65 6 a m e d j k o u h2 0 0 7 6 6 1 ：1a n t i ：s y n 9 6 e e ( a n t i ) n h 2 c 0 2 h o t b s 5 55 7 l u2 0 0 7 9 9 10 ：1a n t i ：s y n 9 6 e e ( a n t i ) 5 7 5 9 s h a o2 0 0 8 9 6 9 8 ：2a n t i ：s y n 9 8 e e ( a n t i ) 3 6 4 1 l i u2 0 0 7 9 9 9 2 ：1a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t i ) 6 5 e e ( s y n ) 卧、心n 心 h 2 n n h t fp h p h 5 86 0 m i u r aa n dl m a i2 0 0 9 9 2 8 2 ：18a n t i a ；s y n 9 0 e e ( a n t i ) 5 9 6 1 l a i2 0 0 9 8 5 3 ：1a n t i ：s y n 一9 3 e e ( a n t i ) 研究表明，苏氨酸衍生物5 5 5 7 1 ， 金鸡纳碱衍生物3 6 1 4 1 】，环己二胺衍生物 5 6 1 5 8 l ，联萘衍生物5 7 ，三氟催化剂5 8 鲫，1 ，2 二苯基乙二胺催化剂5 9 【6 1 1 ，都取 得了很好的效果，未保护的氨基酸色氨酸5 4 例，和组氨酸6 5 6 】，也得到了不错的 结果。 1 1 2 8 对活性较低的醛，如苯甲醛和对硝基苯甲醛，大多数催化剂都只能得到较 一般的效果( t a b l e 鳓 1 0 r t a b l e8 活性较低的醛与环己酮的催化不对称, m d o l 反应 o + o 。r = h ，、，4 0 47mr = oe 4 6 r o ho r = h 6 1 r = o m e ，6 2 殳f 敞：迩 瑚陌q n 。h 啡 时h 西 6 4 6 2 h a y a s h i2 0 0 6 r = hr = o m e 7 8 2 1 1 3 ：1a n t i ：s y n5 ：1a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t i )e e ( a n t i ) 2 6 b e n a g l i a2 0 0 6 。2 0 0 7 r = hr = o m e 8 0 5 7 9 9 ：1a n t i ：s y n1 ：1a n t i ： 9 3 e e ( a n t 08 7 e e ( 5 45 5 l u2 0 0 6 r = h 4 7 7 8 ：1a n t i ：s y n 8 9 e e ( a n t i ) 2 42 8 s i n g h2 0 0 6 。2 0 0 7 r = h r = o m e 6 9 - 8 5 6 9 8 5 9 4 ：6a n t i ：s y n9 8 ：2a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t 。9 9 e e ( a n t i ) c 0 2 h 4 9 5 1 s u n2 6 r = hr = o m e 8 1 2 8 2 7 3 1 n a j e r a2 0 0 6 r = h 9 9 3 64 1 l i u2 0 0 7 r = h 3 1 1 ：1a n t i ：s y n 8 6 e e ( a n t i ) 5 4 e e ( s y n ) r = o m e 1 9 3 7 ：1a n t i ：s y n 8 9 e o ( a n t i ) 1 4 e e ( s y n ) 5 55 7 l u2 0 0 7 r = o m e 5 4 5 ：1a n t i ：s y n 9 3 e o ( a n t i ) 4 4 4 9 s i n g h2 0 0 8 r = h r ：o m e 8 2 6 0 9 8 ：2a n t i ：s y n9 3 ：7a n t i ：s y n 9 6 e e ( a n t i ) 8 5 e e ( a n t i ) 3 13 6 g o n g2 0 0 8 r = h 7 5 9 9 ：1a n t i ：s y n 9 2 e o ( a n t i ) 阳h 马 2 0 ：1a n t i ：s y n 2 0 ：1a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t i ) 9 9 e e ( a n t i ) r = n - p e n t y l 2 1 2 0 ：1a n t i ：s y n 9 6 e e ( a n t i ) r = c h ( c h 3 ) 2 2 9 2 0 ：1a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t i ) 2 6 3 0 b e n a g l i a2 0 0 6 r = o c 6 h 1t 8 8 9 8 ：2a n t i ：s y n 8 7 e e ( a n t i ) t b s o p h 。p h 2 9 m h e a n dg o n 9 2 0 0 7 r = o 一0 6 h ll r = c h ( c h 3 ) 2 4 0 3 8 9 9 ：1a n t i ：s y n 9 9 ：1a n t i ：s y n 9 9 e e ( a n t i ) 9 9 e e ( a n t i ) 硅醚衍生物6 4 6 2 1 ，和联萘催化剂2 6 【州，对环己基甲醛的产率较高，效果也不 错，但对其他醛，产率则较低，虽然其选择性比较高。 1 1 2 1 0 醛与醛的交叉a l d o l 反应也有不少研究( t a b l e1 0 ) 。 t a b l e1 0 醛作供体的自a l d o l 反应以及交叉a l d o l 反应 o + 少h 必岛 r 2 6 6 r 2 6 7 1 2 n h n h o 几 2 i r 文l 贞：述 o 。 m e p n p h 、j n 入t - b u h 6 8 6 4 m a c m i i l a n2 0 0 4 r 1 = e t r 2 = m e 8 6 4 ：1a n t i ：s y n - 9 4 e e ( a n t i ) c 。2 h c r 7 06 7 6 8 h a y a s h i 2 0 0 8 r 1 = p n 0 2 p hr 1 ：m e r 2 = h r 2 = h 8 5 5 6 9 6 e e 8 2 e e 3 f 3 m a c m i l l a n 小组报道了催化剂6 8 在醛的交叉a l d o l 反应中的应用【6 4 】。该催化 剂对多种醛都有好的产率和e e 值，主要产生a n t i 型异构体。h a y a s h i 小组报道了脯 氨酰胺1 3 催化丙醛在水溶液中的自身a l d o l 反应，产物随后用n a b h 4 还原为二醇 【6 5 1 ，但该反应条件下产率和选择性都较差。m a r u o k a 小组的联荼催化剂6 9 能高 产率和高选择性地获得s v n 型产物【6 6 】，而脯氨酸催化剂则主要得到a n t i 型产物， 所以该催化剂是对脯氨酸类催化剂的一个补充，选择性合成其对映体。h a y a s h i 小 组2 0 0 8 年报道了脯氨醇催化剂7 0 在乙醛的自缩合以及交叉a l d o l 反应中的应用 1 6 7 , 6 8 ，所得产物在线用n a b h 4 还原。他们同时证明，脯氨酸对这类反应不是有效 的催化剂，只能得到少量的目标产物。 现在已有相当数量的醛能实现自a l d o l 反应和交叉a l d o l 缩合，甚至乙醛也 能。s y n 型异构体也能获得，产物的种类在不断增长。 烯胺催化是一个很广大的领域，在催化直接不对称a l d o l 反应方面也取得了相 当的成就。他的底物范围由最初的丙酮发展到众多的酮，环酮，芳酮，甚至是醛。 受体也能是各种醛，或者高活性的酮。更重要的是，反应的选择性也扩展到生成 1 3 舻一粼一 咿s 帅 一一泓一 嚎瓣 盅赫晨 叮盹 m m 酽一奏|础一 两i 何人。、 tr ) t 卜、列_ 论乏 以前脯氨酸催化所不能生成的异构体。该反应仍然面临的挑战是设计合成更多高 活性催化剂，因为供体底物需过量，高催化剂负载量，以及较长的反应时间，仍 是其主要问题。 1 2 通过非烯胺机理催化的不对称a l d o l 反应 许多叔胺和季胺盐也被作为a l d o l 反应的催化剂。这类催化剂常使用化学计量 的或者是过量的胺。包括相转移催化剂使用碱性水相的体系。叔胺催化有两种机 理：形成手性烯醇( s h e m e2 ，e q n ( 1 ) ) ，或形成紧密离子对( e q n ( 2 ) ) 再加入醛。季 胺盐催化是通过离子对机理( e q n ( 3 ) ) 形成烯醇盐，需要抗衡离子作碱，这就限制 了底物的范围，高酸性的底物难以在该方法中使用。同时也可能需要大位阻的碱。 这样，这种方法适用的底物范围就比烯胺机理的底物范围要小得多。 、 ( 1 ) n l 7 1 (3)e誓笆ox n 只一鼢 ( 3 1 e 直 + 八只坠l 罕曰l 7 5 7 4l 7 h l o 儿 h 72 、r + h x n 7 1 o 且 h 7 f r + h x n 7 1 o h 冬r 。 吞扑1 1 + h s h e m e2 叔胺和季胺盐催化直接不对称a l d o l 反应的机理 o h o r 人八x 7 3 1 2 1 相转移催化剂最常用的底物之一，是氨基乙酸席夫碱。1 9 9 1 年g a s p a r s k i 和 m i l i e r 首先报道了金鸡纳碱催化剂催化氨基乙酸席夫碱的a l d o l 反应( s c h e m e 3 ) 1 6 纠， 该反应历程主要产生s y n 的产物，大约有2 ：1 的选择性。但对其他底物，大多没有 选择性。此后，又有几种催化剂被用于这个反应，但选择性仍很低( s c h e m e4 ) 1 7 0 7 l 】。 不过，对于该反应，选择使用不同的催化剂，能够分别生成两种异构体的主产物， 1 4 o n i o 少 一 o n i 、工r e o 土 ，h p r o = z l 刀 支i 敞，i ：玉 尽管只是一般程度的过量，也是很有意义的。 r 八oh + p h 丫n 以o 。- b u r 八h + p h 丫n 以o t b u 3 7 6 d c m ，2 mn a o h ，4 h r o h o o t b u r = c h 2 c h 2 p h 5 0 s y n 2 6 a n t i 6 e e ( s y n ) 6 e ef a n t i ) s c h e m e3 金鸡纳碱衍生物催化氨基乙酸席夫碱的a l d o l 反应【6 9 1 7 9 g l y c i n es c h i f fb a s e10 0 w i t hh y d r o c i n n a m a l d e h y d e 4 0 1 9 ：1s y n ：a n t i 6 6 e e ( s y n ) 1 3 e e ( a n t i ) f 8 0 g l y c i n es c h i f fb a s e10 0 a n dh y d r o c i n n a m a l d e h y d e 5 0 1 ：1 8s y n ：a n t i 9 1 e e ( s y n ) 4 4 e e ( a n t i ) s c h e m e4 其他金鸡纳碱衍生物催化剂【7 0 7 1 】 f 1 2 2m a r u o k a 小组2 0 0 2 年改进了使用氨基乙酸席夫碱作底物的对映选择性a l d o l 反应( s c h e m e5 ) 7 2 , 7 3 1 ，设计了含c 2 对称轴的季铵盐催化剂。催化剂8 1 负载量仅 2 m 0 1 ，却能得到很不错的结果。主要产物足a n t i 型，其对映选择性比之前报道的 基于金鸡纳碱的催化剂要好。 1 5 附 h 、p 孢 两f 钉j j 埘ii f ? ，i f = = 乏 o u r 八h 37 6 t o l u e n e ，1 a q ，n a o h ，2 h s c h e m e5m a m o k a 小组具有c 2 对称轴的季铵盐催化剂1 7 2 7 3 。 m a r u o k a 小组进一步修饰了一些催化剂，其中8 2 主要生成s y n 型产物，是对 之前催化剂的补充( s c h e m e6 ) 【7 4 ，彻。这些催化剂合成步骤复杂且分子量非常大， 但催化剂负载量仅l m 0 1 。这些催化剂比之前报道的较易合成的金鸡纳碱型催化 剂，其效果有显著提高。 f 3 n - p r n p r f 3 b r o 8 2 5 7 7 9 4 7 ：5 3 15 ：8 5a n t i ：s y n 6 1 9 4 e e ( s y n ) 7 5 - 9 9 e e ( a n t i ) 8 3 7 2 ：2 8 8 2 ：18a n t i ：s y n 8 6 9 0 e e ( a n t i ) s c h e m e6 非金鸡纳碱型季铵盐催化剂【7 4 ，7 5 i 1 2 32 0 0 9 年，m l y n a r s k i 小组报道了使用奎尼丁催化羟基丙酮的直接不对称a l d o l 反应，仅需2 e q 的供体，醛的适用范围较广( s c h e m e7 ) 1 7 刚。加合物有1 1 9 6 的 产率，s y n 与a n t i 的比达9 ：l 。 1 6 饥卧 b 州巾or盅恐驯 h 丫 怒震 g 人 。r 2 吣 吼 且 丫卧 o9 r 八h + 少h o h 38 4 d c m2 0 h o h o r 人人 o h 8 6 1 1 9 6 5 0 ：5 0 - 9 0 ：10s y n ：a n t i 2 3 - 4 4 e e s c h e m e7 奎尼丁催化羟基丙酮的直接a l d o l 反应 7 6 】 叔胺和季胺盐催化剂被成功用于一系列a l d o l 反应，尽管他们中的许多需要化 学计量或超化学计量的碱。 1 3 总结 近年来，化学工作者已对催化直接不对称a l d o l 反应作了比较多的研究。其中 应用最广的催化剂是脯氨酸，它的底物适应性好，而且是一种简单，便宜且易得 的氨基酸。但是脯氨酸的活性很低，逐渐衍生出了一系列的催化剂，使得对不同 的底物，都能找到相应适合的催化剂。 这个领域最引人注目的成就之一，是能选择性得到使用脯氨酸催化时生成较 少的异构体。非烯胺机理催化剂的丌发，也是非常有价值的。因为这些催化剂通 过不同的机理催化反应，它们会具有不同的优缺点和价值。其中一个优点是报道 的一些催化剂条件非常温和，或者能催化一些比较特别的底物。一个仍然需要改 进的方面，是提高催化剂的活性。多数报道的催化剂，都需要大大过量的供体， 和高的催化剂负载量，以及较长的反应时间。这就限制了a l d o l 反应多数需要使用 活性较高的底物。而活性更高的催化剂，则可以将反应底物扩展到活性较低的受 体和供体。许多催化剂在这方面有了一些改进，但无可置疑的是，未来的时i u j 里， 这个反应仍将被广泛和大量地研究。 1 4 本文选题 长期以来，a l d o l 反应在有机合成，尤其是在许多复杂的天然化合物或非天然 化合物的合成中有着广泛的应用。近年来，a l d o l 反应研究不断取得新的成就，其 应用范围也在不断扩大。总的柬说，不对称a l d o l 反应主要包括以下五类：( 1 ) 性 助剂涛导的不对称a l d o l 反应。( 2 ) 性路易斯酸、碱催化的不对称m u k a i y a m a a l d o l 反应。( 3 ) 易斯酸布朗斯特碱催化的直接不对称a l d o l 反应。( 4 ) 和抗体催化的不 1 7 对称a l d o l 反应。( 5 ) 机小分子催化的a l d o l 反应。从易于操作和原子经济的角度 来考虑，探索高效而直接地进行手性诱导的有机小分子催化剂，正在成为一项极 富挑战性的课题。a l d o l 反应近年来取得了很大的进展，但是在催化剂负载量，反 应时间，产率和产物光学活性等方面，离实际生产生活的需求还有很长的距离， 这对化学家们来说还是一项挑战性的任务。 目前对不对称a l d o l 反应的研究主要是醛和酮的交叉a l d o l 反应。醛与醛的交 叉a l d o l 反应由于其副反应而比较难以控制。其副反应主要有：产物脱水；自身 a l d o l 反应，以及产物烯醇化物的再次加成。到目前为止，报道的醛与醛的交叉 a l d o l 反应主要使用醛衍生的烯醇盐或烯醇醚作为亲核试剂，用不能烯醇化或烯醇 化很慢的醛作亲电试剂进行反应。 醛与醛的不对称a l d o l 反应迄今为止报道比较少。d e n m a r k 小组首先报道了手 性l e w i s 碱催化的醛与烯醇硅醚的不对称a l d o l 反应。最近，k o b a y a s h i 小组报道 了手性l e w i s 酸催化的立体和对映选择性a l d o l 反应，使用醛衍生的烯胺甲酸酯作 为活性亲核试剂。使用以上的方法，分别会选择性地得到s y n 或a n t i 型的异构体。 最早的醛与醛的交叉不对称a l d o l 反应有m a c m i l l 小组报道，高选择性地得到 了a n t i 型a l d o l 产物，仅有少数例子得到了s y n 型产物。 所以设计合成催化剂选择性获得s y n 型a l d o l 产物，将是对现有a l d o ! 反应催 化剂的一个很必要的补充，对理论研究和实际生产生活都有比较重要的意义。 1 8 饼化齐的改汁、合f 戊，股! e f i i 。化膨j 膨2 x 1 ：对手6 ：, m d o l 反f j j 的f i l 宄 第二章催化剂的设计、合成，及其催化醛与醛交叉不对称a l d o l 反应的研究 我们设计系列羟脯氨酸类双功能催化剂，用于催化不对称a d o l 反应的研究， 考察催化剂结构对反应的影响，选出效果较好的催化剂。 2 1 羟脯氨酸衍生的双功能催化剂的设计 催化剂设计为双功能催化剂，其结构中同时包含仲胺和提供氢键的部分。其 中仲胺部分可与给体醛形成烯胺，活化给体醛，并形成一定的空间优势构象。提 供氢键部分可与受体醛的羰基氧作用，活化羰基，同时也形成相应的空间优势构 象。从而促进反应进行，并获得选择性。 具体即对于我们选取的模板反应： 、u + 中一 n 0 2 设计了以下几种催化剂： o 咚9 0 hc h 2 c 1 2 p t s a n 0 2 洲譬2 叫3 3 9 1 刚秘s r 、n 钆st f h n 秘 9 2 a ：r = i f 9 2 b ：r = t s 9 2 c ：r = m s r h n h m 卜1f 3 c 队饥b 嘴 r = 3 , 5 ( c f 3 ) 2 一p h 9 3 9 4 c f 3 h 一，m t f h n ， y 珊p s h n 0 2 1 9 z h y 珈p s 2 2 催化剂的合成 2 2 1 中间体1 0 9 的合成： 以光学纯的( 2 s , 4 r ) 4 羟基脯氨酸为起始原料，合成所需中间体。 hohoh q c 。笋墼锒咖c 群势锒 晶 h 俩 。 黯i l j o h ， t h f c h 3 0 b o c 1 0 6 b o c 1 0 3 t b d p s c c h 2 0 hi m i d a z o l e c 2 2 2 催化剂9 2 的合成： h 2 n ， b o c 1 0 7 r h n c o o c o c o o c h 3 1 0 4 n 3 ， 1 0 5 h 2 n ， 啪d p s 嵩争( n l o t b d p s 号劳 n 人o t b d p s b o c 1 0 8 r h n ， b o c 1 0 9 l b o c 11 0 a ：t f 2 0d i p e ab ：r c i e t 3 n 催化剂9 6 的合成类似。 2 2 3 催化剂9 3 的合成： b o c 1 h 9 2 a ：r = t f 9 2 b ：r = t s 9 2 c ：r = m s 一o 盐叱 g 窨： 幽 镪 型岍 一t hcooc 付化剂的设汁、合成股j c 付化嘭：! j 酚交殳1 ：对硝：a l d o l 反晦的研究 ss h 2 n ，r 、n 八n hr 、n 八n h 趴p s 焉h 队p s 筹h 队p s 吉0 c占o c