类固醇受体共激活子家族SRCPPT课件.ppt

类固醇受体共激活子家族,1,.,发现过程,转录调控,SteroidReceptorCoactivator（SRC）Family,2,WhatisSRC？,一类可以辅助多种转录因子并在转录水平上调节多种基因的表达的辅激活因子。,SRC/p160家族,作用决定于上游的配体、信号、通路和转录因子类型在不同的组织细胞中表现出一定的特异性及复杂性。相对分子质量约为160主要与核受体结合并辅助其激活靶基因的转录包括SRC-1、SRC-2、SRC-3三类,3,发现过程,20世纪70年代初发现核受体能与“简单适应分子”结合到核DNA上形成复合体。,不结合配体、结构功能简单、数量有限,通过色谱分析，根据电荷、尺寸大小提纯,失败！,4,发现过程,80至90年代早期转录系统方面的NR活动的研究,受体蛋白不能充分保证NR活动，确是受体激活需要的,继续开展在受体蛋白方面的研究,5,发现过程,其它实验室取得的成就1991年，在果蝇方面的研究显示出TATA结合蛋白相关因子通过TATA结合蛋白调节基本的启动子活动。,1994年，Goodman实验室证实了第一个共调节子，对cAMP应答的结合蛋白。,1992年，Roeder实验室发现OCA-B（B细胞的共调节子）能够从带有Oct-1/2的lgH启动子端刺激转录。,6,发现过程,研究酵母细胞中的一种共激活子（Spt6）Spt6通过TAF2功能结构域结合并激活雌激素受体，有助于确定转录共激活子的标准。,提供的有关首个NR共阻遏子的生化证据，经诱导改变成功能相反的未明确的转录及其复合物。,1994年，本实验室进行的内容,7,发现过程,1995年，发现SRC-1随着SRC-1（20）的发现和描述，本实验室克隆了真正的NR共激活子。确定了将来发现的共激活子都要遵守的标准。,8,发现过程,1996年，发现SRC-2（TIF2、GRIP1）,两个月后，三个基因扩增成果之一的AIB1，被证明是SRC-3,类固醇受体共激活子家族的三类成员全部被发现,9,研究前沿,SRC家族在已知的共调节子中数量不到1%，但对p160家族的共同研究就占据了共调节子方面总文献数量的20%，并且为庞大的生物化学蛋白系统提供了理论基础。,关于核受体方面的材料数量猛增,数量少地位重,mRNA的翻译,mRNA的翻译,10,重要地位,SRC,Product,Product,分子纽带,高级复合调节物,11,SRC-3结构,N端的bHLH-PAS结构域最保守蛋白和共调节子相互作用所必要。容纳对亚细胞定位交通很重要的多重核定位信号,12,SRC-3结构,S/T丝苏氨酸富集的区域是共激活子翻译后修饰的热点。翻译后修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化等。,13,SRC-3结构,LXXLL基序结构高度保守形成亲水脂的-螺旋对NR的相互作用和活化起到重要作用。,14,SRC-3结构,C端有两个转录活化结构域AD1和AD2AD1与CBP/p300结合组蛋白乙酰基转移酶活性参与染色质重塑,利于转录,15,SRC-3结构,AD2招募并结合组蛋白甲基转移酶（CARM1和PRMT1）影响染色质结构变化及调节转录,16,和许多转录因子复合物相互作用并使它们激活（NFB、HIF1、Rb、p53）与染色质、转录因子、蛋白酶体功能部件组成多蛋白复合体，调控基因转录中的全部反应,SRC作用方式,17,PTM对SRC的调控,PTM（翻译后修饰）：指蛋白质在翻译后的化学修饰。,翻译后修饰会附在蛋白质其他的生物化学官能团（如醋酸盐、磷酸盐）、改变氨基酸的化学性质，或是造成结构的改变（如建立双硫键），来扩阔蛋白质的功能。,加入官能团乙酰化、甲基化泛素化、烷基化,改变氨基酸的化学性质瓜氨化将精氨酸转为瓜氨酸分解蛋白质剪开肽键,18,Product,感受细胞内外刺激,调控过程,信号输入,调节目标共激活子的PTM,19,EXAMPLE,SRC-3作为磷酸化酶的靶点，分别调控着配体依赖的转录活动、蛋白稳定和潜在致癌性。GSK调控的SRC-3的磷酸化作用通过促进它们随后的泛素化作用来增加SRC-3的转录活性。SRC-3N端的两个关键PTM位点的识别驱动了核定位，在细胞核中