大肠癌的内科治疗医学PPT.ppt

大肠癌的内科治疗,乙状结肠12%-14%,盲肠及升结肠7%-9.5%,降结肠3.4%,脾区0.6%-3%,横结肠3%,肝区0.7%-2.7%,结肠,大肠癌,56%-70%,直肠,Epidemiology-worldwide,2002年新诊断癌症10.9million其中男性5.3million,女性4.7million2002年癌症死亡6.7million现患癌症病人24.6million,ParkinDM,CACancerJClin.2005,ParkinDM,CACancerJClin.2005,新发病数死亡数,Lung344:1196-206,肿瘤完全切除病人的预后因素,FromDeVita6thEd,Lipincott;HBleibergcolorectalcancerguide,2002,MDunitz,andCRibic,NEJM2003,349,3,结肠癌预后因素:II/III期,无病生存风险比p值阳性淋巴结142.10.000154.20.0001肿瘤浸润深度T31.20.2545T41.80.0033高分级1.30.0017年龄60yrs1.00.6447女性0.940.4130右侧结肠0.920.2537总生存风险比p值+年龄60yrs1.20有显著性,7个研究;n=3341,GillSetal.JClinOncol2004;22:1797-1806,II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南,II期结肠癌患者术后不考虑辅助化疗作为标准治疗Intergroup0035试验显示化疗与手术相比有降低复发率的倾向，但是结果没有生存受益25对B2结肠癌的国际多中心汇萃分析，包括1016例II期患者随机接受5-FU/LV或观察。无事件生存率分别为76%和73%（5年危险比0.83；90%可信区间，0.721.07）26。,25.MoertelCG,FlemingTR,MacdonaldJSetal.IntergroupstudyoffluorouracilpluslevamisoleasadjuvanttherapyforstageII/DukesB2ColonCancer.JClinOncol1995;13:2936-2943.26.InternationalMulticentrePooledAnalysisofB2ColonCancerTrials(IMPACTB2)Investigators.EfficacyofadjuvantfluorouracilandfolinicacidinB2coloncancer.JClinOncol1999;17:1356-1363.,II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南,对于期高危患者，不良预后特征组织学分级差（34级的病灶）肿瘤周围的血管淋巴管侵犯肠梗阻肿瘤部位出现结肠穿孔不适当的淋巴结活检应考虑辅助化疗21，27，28,21.MooreHCF,HallerDG.Adjuvanttherapyofcoloncancer.SeminOncol1999;26:545-555.,27.BensonAB3rd,SchragD,SomerfieldMRetal.AmericanSocietyofClinicalOncologyrecommendationsonadjuvantchemotherapyforstageIIcoloncancer.JClinOncol2004;22(16):3408-3419.28.ComptonCC,FieldingLP,BurgartLJetal.Prognosticfactorsincolorectalcancer.CollegeofAmericanPathologistsConsensusStatement1999.ArchPatholLabMed2000;124(7):979-994.,结肠癌辅助治疗主要进展-纵观,1990-1994治疗(5-FU+LVor左旋咪唑)优于不治疗119985-FU/LV优于5-FU/左旋咪唑219985-FU/LV治疗6个月与12个月疗效相同31998左旋咪唑不必与LV联用41998高剂量LV=低剂量LV51998每周给药方式=每月给药方式62001老年人=“青年人”72002持续静脉滴注比静脉注射安全,Referencesincomments,LV5FU2用于结肠癌的辅助治疗,905例病人中位随访41个月两组DFS相似(127例vs124例,p=0.74)(3年无病生存73%)死亡:LV5FU2组73例vsMayo组59例,p=0.18LV5FU2组不良反应显著低于Mayo组(p75years:56.4%90.5%5年总生存率低于60%由于手术和早期诊断技术的进步,总生存已有所提高,治疗现状,与最佳支持治疗(BSC)相比延长生存(至少6个月)提高生活质量(QOL)早期治疗对患者有利延缓肿瘤相关症状的发生症状改善:PR的病人可改善90%;SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人(适合化疗的老年病人)提高局部治疗的可能性(手术,射频.),晚期大肠癌的化疗,100%,0,74%,62%,43%,13%,7%,其他,tom,OXA,Campto,5-FU类,ASCO，2002,治疗ACRC的常用药物,大肠癌单药化疗疗效,大肠癌联合化疗疗效,生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效,dUMP,CH2FH4,TS,dUMP,TS,dTMP,DNA,细胞繁殖,CH2FH4,FH2+TS,5-FU,FdUMP,CH2FH4,TS,FdUMP,TS,dTMP,DNA复制受抑制,CH2FH4,三联复合物，可分离,三联复合物稳定，不可分离,CH2FH4,细胞繁殖停止,正常细胞代谢：,-FU+CF治疗:,增效,Resultsofthemeta-analysis:5FU+FolinicAcid(FA),AsignificantincreaseinNosurvivaladvantageresponserate,P10-711%5FUalonen=578,Responserate%,100806040200,0812182430364248,5FU5FU+FA,%ofpatients,months,AdvancedCRCMeta-AnalysisProject.JCO1992,23%5FU+FAn=803,Enhancingactivityof5-FU5-FUaloneor5-FU+FA?,氟尿嘧啶持续输注,氟尿嘧啶传统给药方法:1.氟尿嘧啶的半衰期短,约1020min2.氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的S期,与癌细胞接接触时间短,抗癌效果差氟尿嘧啶持续输注方法:1.肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长2.持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高3.对胸苷酸合成酶(TS)抑制时间长,增加对DNA合成障碍.,DeGramont方案（）:,LV200mg/m2iv2hd1、25FU400mg/m2ivbolusd1、25FU600mg/m2civ22hrd1、22周重复,5-FUbolusvs5-FUCImeta-analysis,1=Meta-analysisGroupinCancer,JCO19982=Meta-analysisGroupinCancer,JCO1998,Mayo,deGramont,AIO治疗ACRC比较,Kohne(1998),Newdrugsinadvancedcolorectalcancer,Xeloda,肠道,Xeloda5-DFCR5-DFUR,5-DFCR5-DFUR5-FU,肝脏,CE,CYD,CYD,TP,肿瘤组织,5-DFCR：5-脱氧-5-氟胞苷5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷CE:羧基酯酶CYD:胞苷脱氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶,Xeloda,Xeloda对照5FU/CF(Mayo-clinic),Xeloda5FU/CFP(n=603)(n=604)RR22.4%13.2%o.oo1MST12.9m12.9m(12.0-14.0)(11.8-14),:作用机制,1.DuguetM.,etal.Medecine/sciences1994;10:962-972.2.PommierY.Medecine/sciences1994;10:953-955.3.PommierY.etal.CRCPress1995.,是第一个特异性DNA拓扑异构酶I抑制剂，它通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合体的稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。,DNA复制,剪切步骤,拓扑异构酶I作用,重连步骤,对DNA复制阶段的抑制作用,松解,CPT-11,DNA的过度扭转,.,转移性结直肠癌的化疗,一线单药:RR18-29%,MST12月二线单药:RR11-17%,MST8-13月一线联合bolus5FU/LV:RR29-39%,MST14.1-14.8月一线联合inf5FU/LV:RR4156%,MST17.420.4月,Douillard方案：,Irinotecan180mg/m2d1Leucovorin200mg/m2d125-FU400mg/m2IVbolus,then5-FU600mg/m2CIV22hd12q2w,CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌,Irinotecan100mg/m2d1;leucovorin500mg/m2d15-FU2.0g/m2IV或CIV24hweeklyx4every6weeks.,AIO方案：,FOLFIRI方案：,Irinotecan180mg/m2d1leucovorin400mg/m2d15-FU400mg/m2IVd15-FU2.4-3.0g/m2CIV46hq2w,Irinotecan125mg/m25-FU500mg/m2IVbolusleucovorin20mg/m2IVbolusWeekly4outof6weeks,IFL(orSaltz)方案：,开普拓+5-FU/LVvs5-FU/LV一线治疗ACRCIII期随机研究,转移性结直肠癌的化疗,二线单药:RR11%,MST8-9月5FU/LV失败后二线联合inf5FU/LV：RR10-48%,MST10-18月inf5FU/LV+CPT-11失败后二线联合inf5FU/LV：RR10-15%,MST9.8月一线单药:RR10-24%一线联合inf5FU/LV:RR4054%,MST1621.5月,草酸铂,FOLFOX系列方案,OXA85mg/m2d1LV200mg/m2d1、25-FU400mg/m2ivd1、25-FU600mg/m2CIV22hd1、2q2W,FOLFOX4方案:,FOLFOX6方案:,OXA100mg/m2LV400mg/m25-FU400mg/m2bolus5-FU2.4-3.0g/m2CIV46hq2W,FOLFOX4VSLV/5FU2一线治疗ACRC临床研究,D1,D1,R,OXA,FOLFOX4:,LV5-FU2:,deGramontA,FigerA,SeymourM,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.,研究设计,FOLFOX4VSLV/5FU2一线治疗ACRC临床研究,结果分析,deGramontA,FigerA,SeymourM,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.,IntergroupStudy2ndlineMCRCafterfailuretoIFL(N=459)RandomizedphaseIIIstudy,M.Rothenbergetal.,ASCO2003,Externalreviewofresponses,CPT-11180mg/m2IV+简化的LV5FU,V308试验,随机化,多中心,开放性,前瞻性,III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX6,L-OHP100mg/m2IV+简化的LV5FU,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,A组,B组,直至进展,随机分组,V308疗效结果,FOLFIRI,FOLFOX,14.4月,FOLFOX,FOLFIRI,11.5月,中位至进展时间,主要终点,35,63,4,15,FOLFOX6n=81二线,40,49,15个月时无进展,0.9,21.5,20.4,中位总生存期(月),0.65,0.68,pvalue,11.5,14.4,中位总TTP(月),81,79,ORR+SD%,54(5),56(3),ORR(CR)%,FOLFOX6n=111一线,FOLFIRIn=109一线,A组,B组,V308疗效结果,FOLFIRIn=69二线,3,4,0,6,13,9,1*,20,9,5,1,0,31,17,FOLFIRIn=68,FOLFOX6n=82,*+19%neurotoxicitygr.3relatedtoFolfox1stline,49,56,V308总体安全性NCI-CTC3-4度发生率,口腔炎,恶心,脱发(gr.2),神经毒性(gr.3),腹泻,发热性中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,FOLFOX6n=110,FOLFIRIn=110,A组,B组,SpecificmodifiedLevyscale,总体,V308研究结论,FOLFIRI/FOLFOX治疗策略:适合大多数病人取得了20个月以上的中位总生存期,这是迄今为止转移性结直肠癌化疗史上所取得的最长中位总生存期,EGFRexpressioninsolidtumors,Head&Neck(SCC),Colorectalcancer,LungcancerNSCLC,tyrosinekinasedomain,N-terminus,Downstream.signalingpathway:,P,Ligand,mAb,smallmoleculeTKI,EGFRastherapeutictargetinCRC,MAPK,ras/raf,c-myc,.cellcycle:G1Sphase,C225(cetuximab),C225(cetuximab)是针对EGFR的IgG1单抗与EGFR结合，阻断信号传导、抑制增殖、抗血管生成和转移、刺激凋亡和分化主要毒性是粉刺样皮疹，主要在治疗，不影响治疗的继续,C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC,*40%ofptsreceivedErbituxTMasa3rdorhigherlinetreatment,Saltzetal2001ProcAmSocClinOncol20:Abstract7,C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC,C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC,Saltzetal2001ProcAmSocClinOncol20:Abstract7,Erbituxplusirinotecaninirinotecan-refractorymCRCrandomizedBOND*study,Cunningham,VanCutsemetal2003ProcAmSocClinOncol22:Abstract1012,*BowelOncologywithcetuximabaNtiboDy,Randomization,Irinotecan+ErbituxTMn=218,ErbituxTMn=111,PatientswithEGFRexpressingmCRCfailingonorwithin3mthsofirinotecan-basedtherapy,PD,Irinotecan+ErbituxTMn=54,EfficacyofcetuximabinEGFRpositiveirinotecanresistantCRC,60%ofptsinBONDtrialhadpriortreatmentwithirinotecanandoxaliplatin*Significantdifferences,C225+CPT-11+5-FU/FA一线治疗,C225+FOLFOX4一线治疗,62例病人，84%EGFR表达阳性,2005ASCOabstr3535,Avastin(bevacizumab),Avastin(bevacizumab)是针对VEGF的单抗与VEGF结合，抑制血管生成,FU/LV/PlaceboFU/LV/AvastinP-ValueRandomized105104Mediansurvival(m0s)12.916.60.159PFS(mos)002ORR(CR+PR)15%26%0.0552Durationofresponse184GIperforations02%Anythromboembolism18.3%18.0%Grade3proteinuria01.0%Grade3hypertension2.9%16.0%,Kabbinavar.JetalASCO2004,Avastininfirst-lineCRCinsubjectswhoarenotsuitablecandidatesforfirst-lineCPT-11,Irinotecan-basedcombinationtherapyAnti-angiogenesis-Bevacizuma