B内酰胺类抗菌素的临床合理使用.ppt

-内酰胺类抗生素(-lactamantibiotics)-内酰胺类是一类结构中含有-内酰胺环的抗生素。包括:青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类,一、作用机理,抑制细菌细胞壁的粘肽合成酶（又叫青霉素结合蛋白，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽的合成。,细菌对-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为：细菌产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活；对G菌产生的-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和二、三代头孢，其耐药发生机制不是由于抗生素被-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”；,三、细菌对抗菌药物的耐药性：,PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致；细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。G菌的外膜是限制-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。,耐药菌的产生可能与:用药剂量不足疗程过长有关,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素(头孢吡肟),碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,优化抗菌治疗,选择合适的经验治疗药物，提高初始治疗的成功率，并注重病原学检查，对于急症、治疗困难患者尽早明确病因，确定致病原转入针对性治疗选择合适的给药次数、剂量与疗程，既避免无目的地频繁更换药物，也不盲目延长疗程增加细菌耐药机率对于轻、中度细菌感染，应尽量选择生物利用度高的合适口服药物，减少注射剂的应用，节约费用，降低住院率在疗效相近前提下，注意选择继发耐药发生率低的治疗方案，以延长现有抗菌药物的应用寿命重视抗感染以外的全身治疗及抗菌药物引起的毒、副作用,新生儿的生理特点及用药注意点,（1）新生儿的生理特点：体内酶系统不足或缺乏血浆蛋白与药物的结合能力弱细胞外液容积较大，药物排泄相对较慢肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：首选-内酰胺类抗生素（注意剂量和间隔）尽量避免使用氯霉素、磺胺药、氨基糖苷类万古霉素禁用四环素、氟喹诺酮类不宜肌注给药,肝功能减退时抗菌药物的应用,（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物氨基糖苷类青霉素头孢唑啉头孢他啶磷霉素万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼两性霉素B酮康唑,肾功能减退时抗菌药物的应用,（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼利福平强力霉素（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇-内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素（3）肾功能减退时不宜使用：四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶,免疫缺陷者抗菌药物的应用,正常人具有物理和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能以预防各种病原体的入侵。任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使人易于发生感染，称为免疫缺陷者感染。尽早开始经验治疗。根据病原微生物选择抗菌药物。选用的抗菌药物具备下列条件：杀菌剂，对病原体有高度活性，在感染部位可达到有效浓度，毒性低，不宜导致耐药性出现。抗菌药物以静脉给药、足量。尽可能纠正同时存在的免疫缺陷。,青霉素类药物,半合成青霉素,耐酸青霉素类,耐酶青霉素类苯唑西林、氟氯西林,广谱青霉素类阿莫西林、氨苄西林,抗绿脓杆菌青霉素类哌拉西林、阿洛西林、美洛西林,天然青霉素青霉素G,抗G菌青霉素类,一、青霉素类,青霉素G,抗菌谱主要作用于G+菌和G-球菌，此外对螺旋体、放线菌也有很强的作用。G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产酶的金葡菌等。G+杆菌:白喉杆菌、炭疽杆菌等。G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。G+厌氧杆菌：产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等。其它：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、放线菌,青霉素的适应症1.链球菌感染：咽炎、猩红热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、产褥热、肺炎、脑膜炎、心内膜炎和败血症等。2.脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎。3.螺旋体引起的感染：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。4.G杆菌引起的感染：如破伤风、白喉、炭疽病，应与相应的抗毒素合用。,药动学特点广泛分布于组织、体液中，胸、腹腔和关节腔中浓度约为血清浓度的50%。不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓腔中。可以透过胎盘，难以透过正常的血脑屏障，在有炎症的脑脊液中的浓度可达有效。蛋白结合率为4565%，T1/2约30min，大部分以原型经肾排泄。,用法用量成人肌内注射：一日80万200万单位，分34次给药成人静脉滴注：一日200万2000万单位，分24次给药用NS溶解，应在临用前新鲜配制，一般在30min1h内滴完。,不良反应过敏反应：一旦发生过敏性休克，应保持气道通畅、吸氧、使用肾上腺素和糖皮质激素等。青霉素脑病：脑脊液中药物浓度过高导致的抽搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴儿、老人和肾功能不全者。赫式反应：治疗梅毒、钩端螺旋体时症状反而加重的现象。二重感染,高效低毒价廉，可以安全地应用于儿童孕妇。不耐酸，故不能口服。不耐青霉素酶，耐药现象极为普遍。抗菌谱窄，对大多数G杆菌无效。,耐酶青霉素类：药物：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林及双氯西林等异噁唑青霉素。特点：耐-内酰胺酶、耐酸、可口服。用途：用于耐药金葡菌感染及需长期用药的感染。,苯唑西林,抗菌特点抗菌谱窄对产青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性强。对青霉素敏感的葡萄球菌和各种链球菌的作用比青霉素弱（相差10倍以上）。对化脓性链球菌、肺炎链球菌、不产青霉素酶的金葡菌、淋球菌、脑膜炎球菌、和常见的厌氧菌（脆弱拟杆菌除外）有一定抗菌作用。,药动学特点对酸稳定，口服后吸收约30%，食物影响吸收，因此宜空腹口服。在腹水和痰中的浓度较低，难以透过血脑屏障，可透过胎盘屏障。T1/2为0.40.7h，约49%的药物在肝代谢，尿出排出约40%的药物。,临床应用主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各类感染。也可用于耐青霉素葡萄球菌和链球菌的混合感染。,不良反应过敏反应：常见皮疹，偶见过敏性休克。精神神经系统毒性肝肾毒性胃肠道症状，偶见伪膜性肠炎,注：-无作用，作用甚微，+有作用，+良好，+强，+很强。以下表格注相同,耐酶青霉素间的比较,总结抗菌活性为：双氯西林氟氯西林氯唑西林苯唑西林。耐酸、耐青霉素酶，一般只用于产青霉素酶的葡萄球菌的感染。食物影响吸收，宜空腹口服。不易透过血脑屏障，因此不用于中枢神经系统的感染。,广谱青霉素,代表药物：阿莫西林、氨苄西林,抗菌谱广，对大多数致病的G+、G-球菌和杆菌都有作用。对绿脓杆菌无用。耐酸但不耐酶。对不产酶的葡萄球菌、链球菌的抗菌作用次于青霉素。对肠球菌的作用良好易透过胎盘屏障和血脑屏障。,阿莫西林耐酸性比氨苄西林强，口服等量药物，血药浓度是氨苄西林的一倍。阿莫西林对肠球菌与幽门螺杆菌的作用更强。其杀菌作用也更强更快。氨苄西林对除脆弱拟杆菌的厌氧菌有用。阿莫西林：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状较为多见（约3.1%）；氨苄西林常见皮疹（可达10%以上）。阿莫西林宜饭后口服减轻胃肠道反应，氨苄西林宜空腹口服。,阿莫西林,抗绿脓杆菌广谱青霉素类磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林,哌拉西林,抗菌谱G+菌：不产酶的葡萄球菌、链球菌、肠球菌G-菌：大肠埃希菌、变形杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，和绿脓杆菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等厌氧菌：包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等,药动学口服不吸收，静脉给药后在胆汁和前列腺中浓度较高，在骨、心脏中分布良好，脑膜有炎症时，在脑脊液中也可达到相当浓度。不在肝内代谢，大部分经肾排出，小部分经胆汁排出。,不良反应过敏反应：约3%的患者可出现皮疹、荨麻疹、皮肤痛痒等，偶见过敏性休克。胃肠道反应：约3%的患者可出现腹泻，偶见恶心、呕吐。肝肾功能异常血液系统：可见高钠血症、低钾血症等中枢神经系统：有出现青霉素脑病的报道。,此类药物的相互比较,青霉素类-给药方法,（1）不可与碱性药物合用。如在含青霉素的溶液中加入氨茶碱、碳酸氢钠或磺胺嘧啶钠等，可使混合液的pH8，青霉素可因此失去活性。（2）不可与维生素C混合静滴。因为维生素C具有较强的还原性，可使青霉素分解破坏，且维生素C注射液中的每一种成分，都能影响氨苯青霉素的稳定性，使其降效或失效。（3）不可与含醇的药物合用，如氢化可的松、氯霉素等均以乙醇为溶媒，乙醇能加速-内醚胺环水解，而使青霉素降效。,青霉素类-配伍禁忌,青霉素类-配伍禁忌表,二、头孢菌素类的共同特点,头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属繁殖期杀菌剂，可用于严重感染和免疫缺陷者感染，与静止期杀菌剂（氨基糖苷类）联合常获协同作用；组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染。毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇。大多数头孢菌素对内酰胺酶比青霉素类稳定，耐酸，过敏反应发生率低，过敏性休克较少。,1、第一代头孢菌素类,常用品种：注射：头孢噻吩（先锋）、头孢拉定（先锋）、头孢唑啉（先锋）、头孢硫脒（先锋）口服：头孢氨苄（先锋）、头孢拉定（先锋）,头孢唑啉（先锋）,药动学特点口服吸收差，正常成人消除半衰期为1.52h，全身分布良好，能透过胎盘屏障，难以透过血脑屏障。血浆蛋白结合率约为74%-86%，在体内不代谢，大部分以原型通过肾排泄，24小时内通过尿液排泄量可达80%-90%。,用法用量一般用量为：每612小时0.51g，病情严重者可增加至一天6g。可肌注或静脉给药。静脉滴注液的配制：每0.5g或1g药物溶于10ml灭菌注射用水中，再用100ml稀释液稀释后静滴。,2、第二代头孢菌素,常用品种：注射：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安口服：头孢克洛、头孢丙烯,第二代头孢菌素的抗菌谱比一代头孢为广。对耐青霉素葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。,头孢呋辛,药动学特点：头孢呋辛酯脂溶性强，口服吸收良好，餐后口服生物利用度高于空腹服用，牛奶可促进其吸收。口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥作用。血浆蛋白结合率约为50%，半衰期为1.2-1.6小时。体液、组织分布良好，在胸膜液、关节液、胆汁、痰液、骨及脑膜炎患者脑脊液中均能达到有效浓度。,用法用量：口服：一次0.25g，一日2次，饭后口服，一般疗程为510天。静脉：一次0.751.5g，每8小时一次。一般疗程为510天。,二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛和头孢孟多可透过血脑屏障。头孢克洛宜饭前口服；头孢呋辛酯宜饭后口服，头孢丙烯宜饭后口服。,3、第三代头孢菌素类,常用品种注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定。对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染。,头孢他定对绿脓杆菌和沙雷菌属的作用最强，其次为头孢哌酮，头孢噻肟最弱。头孢噻肟对肠杆菌科细菌的作用最强，头孢哌酮稍差。头孢曲松透过血脑屏障的浓度最高，头孢哌酮几乎不能透过血脑屏障。,头孢匹胺抗菌谱很广，对包括绿脓杆菌、脆弱拟杆菌在内的G+G-需氧厌氧菌都有作用。脑膜有炎症时可透过血脑屏障，在体内不代谢，部分从肾、部分从胆汁排泄。头孢曲松的消除半减期长达8h，故每日只需给药12次。头孢曲松约40%的原型药物自胆汁排泄，头孢哌酮约70%的原型药物自胆汁排泄。只有头孢噻肟有约1/31/2的药物在肝代谢。在体内代谢使抗菌作用减弱，故严重感染时用药剂量需高。头孢哌酮易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应,应测定凝血酶原时间。此外少数病人出现戒酒硫样反应。,双硫仑样反应双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。,头孢类的基本母核,硫甲基四氮唑,主要表现：用药后饮酒即出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有：头孢替安、头孢孟多、头孢甲肟、头孢哌酮，头孢匹胺，拉氧头孢、头孢美唑、头孢米诺。头孢曲松虽不含此基团，但也有个别患者的报道。乙醛脱氢酶被抑制的时间较长，因此使用以上药物后一周内应避免饮酒。,4、第四代头孢菌素类,对G+菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌的作用优于第三代头孢对可使第三代头孢失活的广谱内酰胺酶稳定；对细菌细胞膜的穿透力更强。主要品种有头孢吡肟（cefepime，马斯平）和头孢匹罗（cefpirome）。主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。对产高产头孢菌素酶（AmpC酶）的细菌也有作用。,对内酰胺酶的稳定性肾毒性,头孢菌素类-给药方法,头孢菌素类-配伍禁忌表,二代,三代,三代,其它内酰胺类,头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆单环类：氨曲南内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,头霉素和氧头孢烯类头孢西丁和头孢美唑的抗菌作用与二代头孢相似，头孢米诺、拉氧头孢和氟氧头孢的抗菌作用与三代头孢类似。对脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性；对内酰胺酶非常稳定；对部分ESBLs也较稳定。适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。,特点：内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护内酰胺类抗菌药物不被酶破坏，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。对ESBLs有一定作用，但对AmpC无用。常用品种有：阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦