（有机化学专业论文）酒石酸酯诱导α氨基膦酸酯不对称合成研究.pdf

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2 - 羟基- 3 - ( ( ( r s ) 一卜二乙基磷酰胺基- 1 - ( 苯基) 甲基) 羟基膦酸 氧 丁二酸二异丙酯 2 ( 2 r s ) 一 二甲基一( 2 s ) 一氯一( 3 r ) 一氧一丁二酸酯基 - 2 - 氧一( 3 r ) 一芳基一1 ，4 ，2 一 氧氮磷杂环戊烷 关键词：a 氨基膦酸酯酒石酸酯手性诱导不对称合成 v a r i o u sn a t u r a ls o u r c e s ，e i t h e ra sf r e ea m i n oa c i d so ra sc o n s t i t u e n t so fm o r ec o m p l e x m o l e c u l e s m a n yn a t u r a la n ds y n t h e t i ca m i n o p h o s p h o n i ca c i d s ，t h e i rp h o s p h o n a t e e s t e r sa n ds h o r tp e p t i d e s i n c o r p o r a t i n g t h i su n i t e x h i b i tav a r i e t yo fb i o l o g i c a l p r o p e r t i e s ，t h e r e f o r e t h e i ra s y m m e t r i c s y n t h e t i cm e t h o d o l o g yh a v ed r e wg r e a t a t t e n t i o n i nt h i sd i s s e r t a t i o n , w es u m m a r i z e dm e t h o d si na s y m m e t r i cs y n t h e s i s a m i n o p h o s p h o n i c a c i da n dt h e i rd e r i v a t e sa n do nt h i s b a s i s ，a s y m m e t r i c a l l y s y n t h e s i z e d0 【- p h o s p h o r y l a m i d o p h o s p h o n a t e sa n ds i xm e m b e r e d 仪- a m i n o p h o s p h o n a t e sb yu s i n gd i a l k y lt a r t r a t ea sc h i r a la u x l i a r y t h ed i f f e r e n c e si ni n d u c e m e n t e f f i c i e n c yb e t w e e ni n t r a m o l e c u l a ra n di n t e r m o l e c u l ew e r ec o m p a r e di nd e t a i l s t h e s t r u c t u r e so fp r o d u c t sw e r ec o n f i r m e db yl hn m r , 3 l pn m r , 1 3 cn m ra n d e l e m e n t a la n a l y s ea n dt h er e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r es p e c u l a t e d 1 d i i s o p r o p y l ( r , r ) - 2 - h y d r o x y - 3 - 【( ( 刚s ) - l - d i e t h y l p h o s p h o r y l a m i d o l - ( a r y l ) m e t h - y ) h y d r o x y p h o s p h i n y l o x y s u c c i n a t e 2 ( 2 r s ) - d i m e t h y l ( 2 s ) 一c h l o r o - ( 3 r ) - o x y - s u c c i n a t e - ( 3 r ) 一o x y - 2 一o x o - ( 3 r ) 一p h e n y l 一1 ，4 ，2 - o x a z a p h o s p h o r i n e k e yw o r d s ：o c a m i n o p h o s p h o n a t e sd i a l k y lt a r t r a t ec h i r a li n d u c e m e n ta s y m m e t r i c s y n t h e s i s 第四节论文选题目的、依据及主要工作1 3 第二章酒石酸酯诱导的仅一磷酰胺基膦酸酯的不对称合成1 6 第一节工作思路与路线设计1 6 第二节实验部分1 6 2 2 1 仪器与试剂1 7 2 2 2 原料的合成1 7 2 2 3 类m a n n i c h 反应对目标产物的合成2 2 第三节谱图分析2 2 2 3 1 谱图归属2 2 2 3 2 代表性谱图及分析3 1 第四节结果与讨论3 4 2 4 1 最佳反应条件筛选3 4 2 4 2 底物适用范围的考察3 5 2 4 3 反应机理3 6 2 4 4 本章小结3 7 第三章酒石酸酯诱导的q 一氨基膦酸内酯类化合物的不对称合成3 8 第一节工作思路与路线设计3 8 第二节实验部分3 8 3 2 1 仪器与试剂3 8 目录 3 2 2 原料的合成3 9 3 2 3 目标产物的合成方法4 2 3 2 4 辅基脱除方法4 3 第三节谱图分析4 6 3 3 1 谱图归属4 6 3 3 2 产物代表性谱图及分析5 4 第四节结果与讨论5 8 3 4 1 最佳反应条件筛选5 8 3 4 2 底物适用范围的考察6 0 3 4 3 反应机理6 1 3 4 4 本章小结6 2 第四章结论6 3 参考文献6 4 致谢6 8 个人简历在学期间发表的学术论文及研究成果6 9 有机磷化学与生命过程密不可分，在生命体中许多活性物质都含有膦酸酯 结构单元，它们参与机体的物质代谢、能量转化、遗传表达等几乎所有生化过 程1 。近年来有机磷化学在生命活动中作用的研究异常活跃，有机磷化学在生命 的起源和生命活动中有着不可或缺的地位，对其深入研究可以从一个特定的角 度揭示和阐明生命现象的本质。 自从1 9 5 9 年h o f i g u h c i 和k a n d a s t u 首次从动物的胃纤毛中分离出q 氨基膦 酸以来2 ，又先后从生物组织中如原生腔肠动物、牛脑、羊肝、肌肉以及红细胞 中获得过许多其他结构的天然氨基膦酸。a 氨基膦酸及其衍生物作为天然a 氨基 酸的含磷类似物，是具有平面结构的羧酸被四面体结构的膦酸取代的产物。很 多氨基膦酸亚膦酸或具有其结构的复杂产物都可以从生物体中分离出来3 ，相当 多的氨基膦酸、氨基膦酸酯及具有氨基膦酸结构的多肽都显现出不同种类的生 物学活性4 ，因此作为酶的抑制剂5 ，比如合成酶抑制剂6h i v 蛋白酶抑制剂7 、 高血压蛋白原酶抑制剂8 、磷酸酯酶抑制剂9 ；作为高效抗生素1 0 、抗菌素u 、抗 病毒药物1 2 、抗真菌药物1 3 、抗肿瘤药物1 4 、除草剂”等生物活性成分在医药、 农药等领域拥有广泛的用途，而a 氨基膦酸作为抗体对生命活动的调节作用也 已经得到了广泛的研究1 6 。 由于a 氨基膦酸及其衍生物有着上述诸多的特点与重要用途，并且a 氨基 膦酸的生物活性取决于它的绝对构型 ；因此研究仅氨基膦酸类化合物的不对 称合成方法对于进一步研究这类化合物的生物活性具有重要意义。通过对这类 化合物合成方法的进一步研究，已经发现了多种不对称合成a 氨基膦酸( 酯) 的方法，研究n 氨基膦酸( 酯) 的有机合成方法在医药、生命科学领域具有重 要意义。 手性l ，2 二醇作为手性辅基在最近几十年内已经得到了较快的发展，并且已 经发展成为一种应用最为广泛的手性辅基。在其参与的各种不对称反应中，反 应机理及诱导方式已经得到了深入的研究。本文将介绍l ，2 - 二醇类手性辅基在不 1 9 8 7 年r o u s h l 8 以( l ) 酒石酸二异丙酯修饰的烯丙基硼酸与手性醛为原料 在低温、无水条件下发生亲核加成反应，生成了增加一个手性中心的醇，非对 映选择性为8 9 ：1 1 ( s c h e m e1 ) 。1 9 9 0 年r o u s h 又发表了其反应机理1 9 ，此反应 为六元环状过渡态的1 ，2 - 力口成反应，诱导效应产生于醛的孤电子对与酯基的排斥 作用。 。h c l 。t b 。m s 歹= c 0 2 i p r , r g 0 2 1 p r 、一一一 分一，b 、o t o l u e n e - 7 8 。c 4 am o l e c u l a rs i e v e s 站m 。m s o h m 2 c 培 1 2 2 手性二醇修饰的亚磷酸酯与二氢噻唑衍生物的不对称加成反应 1 9 8 5 年i n g ah o p p e 2 0 采用手性二醇修饰的亚磷酸酯与二氢噻唑衍生物在三 氟化硼乙醚溶液催化下发生亲核加成反应，立体选择性地生成了a 一氨基膦酸酯， 其非对映选择性为2 ：l 。此反应是第一次使用手性二醇修饰的亚磷酸酯作为亲核 试剂的不对称加成反应( s c h e m e2 ) 。反应非对映异构体通过柱层析很容易被分 离，因此可以得到单一构型的产物，此方法缺点是非对映选择性不高。 2 。递 2 0 0 1 年m a r t e n s 2 1 使用联二萘酚修饰的亚磷酸酯与3 噻唑啉衍生物发生不对 称亲核加成反应。非对映选择性为8 3 ：1 7 ，产率为4 7 。亚胺环上的烷基对此 反应的非对映选择性略有影响，如烷基刚性或空间效应比较大则非对映选择性 较好。在手性联二萘酚诱导下此反应非对映选择性最高可以达到9 5 ：5 ( s c h e m e 3 ) 。 + b f 3 ，c h 2 c 1 2 0 2 1 。c 5 d s c h e m e3 1 2 4 对称手性二醇修饰的亚磷酸酯与硝基烯烃的不对称加成反应 2 0 0 0 年e n d e r s 2 2 使用t a d d o l 修饰的亚磷酸酯在低温与碱性条件下与反式 仅，d 不饱和硝基烯烃发生m i c h a e l 加成，产物d r 值达到8 4 9 6 ，产率为8 6 - 9 1 ( s c h e m e4 ) 。此反应手性辅基制备较为简便，产率和选择性均较高。 第一章前言 x 丢p hp 静h + r 协慨 t m e d a ，e t 2 z n t h f - 7 8 s c h e m e 4 播 1 2 5手性二醇修饰的硼酸酯诱导的碳负离子对呋喃醛的加成 ( d ) 酒石酸衍生的( 2 r 3 r ) 1 ，4 二甲氧基1 ，1 ，4 ，4 - 四苯基一2 ，3 - 丁二醇是一种很 好的手性诱导辅基。2 0 0 1 年w o n 9 2 3 利用其诱导活性通过烷基负离子对呋喃甲醛 的不对称加成制备了手性呋喃醇。硼酸酯基作为s u z u k i 反应的官能团则可以实 现呋喃环的官能团化。添加剂醇锂的作用是可以生成一个稳定的过渡态，因此 可以提高非对映选择性( s c h e m e5 ) 。 p h o o m e -ph 於一、 b 一0 瓜 b 八c h o e r m g c i o r r l i l i o r d eu p t 0 9 9 s c h e m e5 1 2 6 手性二醇诱导的不对称串联反应 p h 山p h o m e i p h 辱冬l 铭， b o 艮r o h 硒t a 2 4 在合成天然产物s c y p h o t a t i n 和( + ) s c h 6 4 2 3 0 5 基本骨架时利用手性二 苯7 , - 醇诱导、n b s 产生溴正离子引发串联反应，在环己烯环上引入多个手性 中心。此反应以6 3 的产率生成了具有多手性中心的环己烯产物，此化合物是 许多天然产物的结构单元( s c h e m e6 ) 。 4 第一章前言 n b s ，m e o h c h 3 c n 。- 4 0 0 。c s c h e m e6 第三节q 一氨基膦酸( 酯) 合成进展 1 3 1手性辅基诱导a 一氨基膦酸( 酯) 的不对称合成 2 0 0 4 年t h o m p s o n z 5 报道了一种利用手性胺诱导的亚胺与亚磷酸酯的钠盐不 对称加成合成a 一氨基膦酸的方法。此方法产率较高，最高可达9 8 ；如r 基为 芳基时非对映选择性可达9 7 5 2 5 。产生的非对映体经分离后催化加氢去除辅基， 再用三甲基溴硅烷取代酯基，最后醇解得光学活性的0 【一氨基膦酸( s c h e m e7 ) 。 n r p h ( s ) o i i mp ( o r 。) 2 h曰 v n v p ( o r ) 2 三三 p hr ( r s ) h曰 n v p ( o r ) 2 三三 p hr ( r 。s ) 1 h 2 。p d c 2 t m s b r ，c h c l 3 3 m e o h h9 + n 丫p o r 。2 + p 二h 最 ( s 。s ) “o h h , 凸- o h n 2 ，y 八o h 最 ( r ) s c h e m e7 2 0 0 0 年p o z 0 2 6 报道了氨基酸酯修饰的亚胺与亚磷酸酯锂盐的不对称加成反 应。作者使用苯甘氨酸叔丁酯为手性辅基修饰的脂肪族亚胺在正丁基锂厂r h f 条 件下与亚磷酸酯发生不对称加成反应，非对映选择性为9 8 2 。作者发现在碱性条 件下易取得较好的选择性，在路易斯酸催化条件下尝试各种反应条件及取代基 的变化，尽管可以取得较好的产率，非对映选择性却始终保持在2 l 左右。此方 5 经浓盐酸及环氧丙烷处理得光学纯的a 一氨基膦酸。此反应特别适用于酮亚胺， 其d e 值均在9 5 以上( s c h e m e9 ) 。 or 1 x 、於r i 呈r , r 1 r 文锚气c 。m 嘞 1 1 0 nh c i r 、r 1 h 2 n 义i ；i ( o h ) 2 s c h e m e 9 1 9 7 9 年g i l m o r e 2 8 使用e v a n s 辅基修饰的酰胺与亚磷酸酯、醛发生类m a n n i c h 反应可以高选择性地合成a 一氨基膦酸酯。在使用芳香醛为底物的情况下非对映 选择性大于9 9 1 ，此方法对于脂肪醛选择性较差，非对映选择性基本保持在2 1 ( s c h e m e1 0 ) 。 6 戈叱 搿oo 锚戈( p o e t ) 2 l 一岱，。 h h 。 s c h e m e1 0 2 0 0 1 年p o l l i n i 等2 9 报道了l 州s 酸催化的手性甘油醛衍生的硝基酮亚胺与亚 磷酸酯不对称加成。由于l e w i s 酸叔丁基二甲基三氟甲磺酸硅醇酯的螯合作用， 此反应的非对映选择性大于9 9 ，得到单一构型的产物( s c h e m e1 1 ) 。 6 k 一 o 型嘶u 一心 2 一 爿d 一疋 e 一 忙 o 一一 ，- i oi巾一帕曼一r 第一章前言 抚：、b t b d m s o t f o n h ，p i i ( o e t ) 2 t h f 。- 2 0 。c 之u 啡睨 n ( o h ) b n s c h e m e1 1 1 9 9 2 年d e n m a r k 等3 0 利用手性氨基醇修饰的膦酸酯进行不对称氨化反应在a 位引入手性。利用手性膦酸酯稳定的碳负离子与叠氮发生反应，其非对映选择 性可达9 3 7 ，产率为7 5 。产物经铝汞齐还原后用盐酸脱辅基得产物光学活性的 a 一氨基膦酸( s c h e m e1 2 ) 。 o 艺吲) v 阶 碡 n - b u l i e t 2 0 一7 8 。c t h e nt r i s y l n 3 a c 2 0 。r t 础i i p h 呲罔。h h 。儿p h ) p c n n 2 t d s y i 而矿一| ；5 h 2 1 9 9 0 年h a n e s s i a n 等3 1 报道了采用手性环己二胺诱导的不对称0 t 烷基化反应 制备q 一氨基膦酸。反应1 为底物在碱性条件下产生的负离子与卤代烃发生q 位的 不对称烷基化，d e 值为8 0 9 8 ，产物经水解脱除辅基和亚胺基得q 一氨基膦酸。 反应2 为膦酰胺0 t 位的不对称叠氮化，反应d e 值为6 4 8 0 ，产物水解脱除辅基后 催化氢化得产物a 一氨基膦酸( s c h e m e1 3 ) 。 | n 、o n r 、 n 丫s s j o h h o u 二, p - , y - , - r n h 2 r e a c t i o n1 r 昔 净旨h 妇 s c h e m e1 3 1 9 9 0 年v a s e l l a 和h a n e s s i a n 3 2 报道了糖类衍生物修饰的硝基酮亚胺与亚磷酸 二乙酯锂盐的不对称亲核加成反应，d e 值为7 8 9 2 。得到的糖类衍生物修饰的铲 7 q 半 滔 o k 。 、 q q b q 第一章前言 羟氨基膦酸酯经酸性条件水解、催化加氢还原得c c 一氨基膦酸( s c h e m e1 4 ) 。 o r q i i 义l i p ( o r j ( 一 1 ) 2 。、o 毯曰 h o 。内丫p ( o r l ) 2 附p i 。v o 魄o p i v ? 晕p 逡皆 cnmk罟01ooh n m - - v k 一9 1 n _ h 2 ( o a y i ) 2 a s c h e m e1 5 1 9 9 1 年b i r u m3 5 使用手性辅基2 羟基吡喃酮形成的亚胺诱导q 氨基膦酸酯的 不对称烷基化反应，在l d a 作用下，碳负离子与卤代烷发生取代反应可以得到 很高的非映选择性产物亚胺经水解后得a 氨基膦酸酯。产率7 0 9 0 ，e e 值最高达 1 0 0 ( s c h e m e1 6 ) 。 8 第一章前言 h 静n 魄器 1 3 2 类m a n n i c h 反应在合成旷氨基膦酸酯中的应用 类m a n n i c h 反应是由胺组分、醛( 酮) 组分和含磷组分发生缩合反应( s c h e m e 1 7 ) ，是形成n c p 键的一个十分重要的途径。在所有组分之中无论是脂肪醛 ( 酮) 、芳香醛( 酮) 、亚磷酸二酯、亚磷酸三酯、氯代亚磷酸酯、伯胺、仲胺、 酰胺都可以参加反应。类m a n n i c h 反应操作简单不用制备亚胺且底物变化具有 较大的灵活性，因此可以应用于合成多种结构的旺氨基膦酸酯类化合物。 1 9 9 8 年h e y d a r i 3 6 用l e w i s 酸高氯酸锂作为催化剂在室温条件下一锅法合成 c t 氨基膦酸酯。该法反应时间短、底物适用范围广、反应条件温和、催化剂易得 ( s c h e m e1 7 ) 。 r ( c l i o + h r 诚景掣k s c h e m e1 7 制备a 一羟基膦酸酯类的类m a n n i c h 反应发展至今，许多l e w i s 酸都被证实 是有效的催化剂，如a i c l 3 3 7 、i n ( o t f ) 3 3 8 、c u ( o t f ) 2 3 9 、s n c l 4 4 0 、b f 3 0 e t 2 4 1 、m g b r 2 4 2 、 s m l 2 4 3 、z r c l 4 4 4 、m g ( c 1 0 4 ) 2 4 5 、m e 2 a 1 c 1 4 6 、t i c l 4 4 7 、t i c l 2 4 8 、z r o ( c 1 0 4 ) 2 6 h 2 0 4 9 、 在水相中稳定的l e w i s 酸s c ( 0 3 s o c l 2 h 2 5 ) 3 5 0 、t a c l 5 s i 0 2 ”、质子酸h 3 p w l 2 0 4 0 5 2 及c f 3 c 0 2 h 5 3 等，其反应底物与上述反应近似。 2 0 0 4 年r a v i n d e r 5 4 用3 0 当量的硝酸铈铵( c a n ) 作为催化剂在室温下一锅 法合成a 氨基膦酸酯。此方法以乙腈溶剂，反应时间短、产率高，适合有位阻 较大基团的反应( s c h e m e1 8 ) 。 9 o o o k t r舀 s c h e m e1 8 2 0 0 6 年w u 5 5 采用1 2 作催化剂在室温下一锅法合成了a 氨基膦酸酯。此反应 以乙醇作溶剂，在5 m 0 1 1 2 催化下反应3 4 小时，产率达到8 8 9 3 ( s c h e m e 1 9 ) 。 a r c h o + 洲2 + h 耳i i ，竺兰生r 、n h o ”h _ p 徘云a ，足徘 s c h e m e1 9 2 0 0 7 年h e y d a r i 5 6 报道了季铵盐p h n m e 3 c l 催化的三组分合成q 氨基膦酸酯。 该方法以c h 2 c 1 2 为溶剂，加入等当量的t m s c i ，l m 0 1 p h n m e 3 c i ，产率达 7 6 9 4 。若不加t m s c i ，该反应得到的产物不是目标化合物而是与之对应的亚 胺( s c h e m e2 0 ) 。 ，、hphnmeaci 1m 0 1 r 1 c h o + r 厂n 、r 3 + p ( o m e ) 3 1 i 砭蚤j i _ 兰吾三石f r ，r 3 r p ( 。m e ) 2 o s c h e m e2 0 2 0 0 1 年k a b o u d i n 5 7 用酸性a 1 2 0 3 在无溶剂条件下微波辐射合成a 氨基膦酸 酯，产率达7 0 - - - 9 5 。该方法操作简易、反应时间短、产率高( s c h e m e2 1 ) 。 r ： 剃o + 叭 ( h o ) p ( o e t ) 2 等等r 地雠 s c h e m e2 1 2 0 0 6 年穆学军5 8 采用微波辐射无溶剂无催化剂一锅法在2 m i n 内合成了洳 氨基膦酸酯，产率达到7 8 - - - 9 8 。该方法不仅适合于脂肪类醛、芳香族醛而且 也适用于2 呋喃醛，2 噻吩醛等杂环醛的反应，产物均能得到较高产率( s c h e m e s c h e m e2 3 1 3 3 旷氨基膦酸内酯的合成进展 2 0 0 2 年j u a r i s t i 6 0 报道了一种合成a 一氨基膦酸内酯的方法，此反应可以高立体 选择性地生成了一个手性磷原子。作者使用由氨基酸还原得到的氨基醇与醛和 亚磷酸二乙酯在8 0o c 发生三组分反应得到开环的a 一氨基膦酸酯。在低温条件下 用k h 处理关环得到膦酸内酯。2 位构型s r 的比例为9 7 3 ，产率7 9 ( s c h e m e2 4 ) 。 鼬r 洲c h 2 0 , t o l u 、e n e p h r o h k h ( 洲竺吐厂 v 谕o e l ) 2 p h 占h 。 。n 。 s c h e m e2 4 2 0 0 7 年陈茹玉课题组6 1 报道了a 一氨基膦酸内酯的一锅法合成方法。此反应是 类m a n n i c h 反应在a 一氨基膦酸内酯合成中的应用。此反应操作简便产率较高 ( s c h e m e2 5 ) 。 l l 毪x 第一章前言 q 钆嗍1 + o t h f ，k 2 c 0 3 r 2 儿r 3 幽 s c h e m e2 5 2 0 0 8 年h a g e l e 6 2 报道了一种亚磷酸二乙酯与羟烷基氨基甲酸酯直接加热制 备a 一氨基膦酸内酯的方法。在8 0o c 亚磷酸二乙酯与醇发生酯交换之后水解生成 中间体l 。中间体1 脱二氧化碳后生成亚胺中间体2 ，然后分子内发生加成反应得 产物( s c h e m e2 6 ) 。 h p ( o ) ( o e t ) 2 + h o n 丫o o n ：丝 p h i i h o o n 一 + ”“v 2 一h o 野。，、 一h 魄 一州氍 s c h e m e2 6 1 9 9 6 年h u s s o n 6 3 发现在四氯化锡催化下亚磷酸三甲酯可以与嗯唑啉啶反应 生成a 一氨基膦酸内酯。反应中嗯唑啉啶在四氯化锡作用下开环形成一个碳正离 子，亚磷酸三甲酯再亲核进攻生成目标产物。此反应伍位手性中心是由苯基诱导 的结果，具有一定的立体选择性，目标产物经钯碳催化加氢得开环q 一氨基膦酸 酯( s c h e m e2 7 ) 。 p ：p p = ：国盥幽3 盘垫 矗 fi 一 p h p h k 2 0 0 1 年a l f o n s o v “发表了一个制备旷氨基膦酸内酯的串联反应，此反应实质 上是亚磷酸三酯分子内与亚胺的亲核加成反应。在该反应中首先氯代亚磷酸二 酯与醇( 酚) 亚胺发生亲核取代反，生成亲核活性较高的亚磷酸三酯然后发生 分子内亲核加成反应生成a 一氨基膦酸内酯( s c h e m e2 8 ) 。 酗。一踟话 q 第一章前言 n 弋o h + 卜 n 弋 o f c h c l 3 ，r l n 弋o h + 卜 n 弋l 、a f c i o 矿豇硒月 p h 户一一下n h o c i 扩0 蟀b c i 、一r o 五 p h ，i 0 c h n 一i s c h e m e2 8 作者认为此反应过渡态为六元环过渡态，因此如果在环上引入诱导基团将 会有很好的非对映选择性。此反应原料可以从氨基酸还原得到，因此很容易在 环上引入诱导基团。作者使用手性醇亚胺与氯代亚磷酸二酯反应，立体选择性 地得到了a 位手性固定的产物，脱酯基后得到旷氨基膦酸单内酯( s c h e m e2 9 ) 。 厂c 、o + v pa一帮等枷00h o , m e 3 s i b r i i ”n 气v c i 竺卧1 c 鲁枷 p h n ” c i p o ，h 淞ll 、 s c h e m e2 9 第四节论文选题目的、依据及主要工作 磷化学与生命科学有着密切的联系，磷元素及含磷化合物在生命科学中有 着重要地位和作用6 5 ，它们不仅是生命过程中物质与能量变化的必要参与者，而 且是a t p 、d n a 、r n a 等分子的重要组成部分。此外，a 一氨基膦酸作为生命体 第一章前言 哟e t o 户0 n h 2 h o + c 萨p r 一嚣0 ：溅0 晰 咖晰黔n 已f 。 = 晰 c o o m e 第一章前言 艿= e s c h e m e3 l 第二章酒石酸酯诱导的a 一磷酰胺基膦酸酯的不对称合成 第二章酒石酸酯诱导的q 一磷酰胺基膦酸酯的不对称合成 第一节工作思路与路线设计 嚣oh2+一喇coo肿一嚣：谶j晰l-i-cookpr 0 c o o k p r 嚣 ；一n 已 。弋晰 第二节实验部分 e s i m s ：美国t h e r m o f i n n i g a n 公司生产的l c qa d v a n t a g e 型l c m s 试剂：常用试剂为商业购买。柱层析所用硅胶( 2 0 0 3 0 0 目) 和g f 2 5 4 薄层硅胶 板均为青岛海洋化工厂生产。 2 2 2 原料的合成 2 2 2 1二乙氧基磷酰胺的合成 p c i 3 + 3 c 2 h 5 0 h o i i ( c 2 h s o ) 2 p c i n h 3 b e n z e n e ( c 2 h 5 0 ) 2 p o h o l i ( c 2 h s o ) 2 p n h 2 在1 0 0 m l 三口瓶中加入2 0m l 苯和1 3 8 2g ( 0 3m 0 1 ) 乙醇醯，冰浴冷却，于 搅拌下滴加1 3 7 3g ( 0 1m 0 1 ) 三氯化磷的2 0m l 苯的溶液，滴加温度控制在8 1 0 o c ，滴加完成后保持此温度继续搅拌0 5h ，然后升温到2 0o c 左右继续搅拌4h 。 上述反应液置于冰水浴中，在搅拌下在通入氯气( 自制，浓盐酸滴入到固体m n 0 2 中，必要时加热) ，控制反应液温度2 5 3 0o c ，当反应液由无色逐渐变为黄绿色 后停止通气，继续搅拌1 5r a i n ，将反应液滴加到l o om l 饱和亚硫酸钠溶液中， 维持0 1 0o c ，加完继续搅拌1 5m i n ，分出苯层，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，减 压蒸馏收集二乙氧基磷酰氯( b p 5 8 6 0o c 3m m h g ) ，如用水泵减压蒸馏则收 集1 0 9 1 1 0o c 馏分。将上述二乙氧基磷酰氯加入1 0 0m l 苯中，并将反应液置于冰 水浴内。通入氨气，控制温度在1 5 2 0o c ，产生大量白色沉淀，约半小时后停止 通入氨气，放置过夜。过滤除去氯化铵沉淀并用苯洗涤沉淀，滤液旋干冷却得 白色固体产物二乙氧基磷酰胺9 8g ，产率6 4 。 1 7 第二章酒石酸酯诱导的a 一磷酰胺基膦酸酯的不对称合成 图2 1 - - 7 , 氧基磷酰胺的3 1 p 核磁共振图 图2 2 二乙氧基磷酰胺的1 h 核磁共振图 二乙氧基磷酰胺核磁共振数据 第二章酒石酸酯诱导的q 一磷酰胺基膦酸酯的不对称合成 3 1 p - n m r ( 1 2 1 m h z ，c d c l 3 ) 61 0 0 7 ；1 h - n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 64 0 5 4 1 2 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，3 3 6 ( s ，2 h ，n h 2 ) ，1 3 3 ( t ，3 j = 7 1h z ，6 h ，2 c h 3 ) 2 2 2 2 ( l ) 一酒石酸二异丙酯的合成 c o o h h 。、c 。h h o s o c l 2 i p r o h c 0 0 - p r h 。人小c o o 肿 h o 将l o 0g ( 6 6 7r e t 0 0 1 ) ( l ) 酒石酸溶解于1 0 0m l 无水异丙醇中6 9 , 在冰水 浴中滴加1 0 7m ls o c l 2 加毕后升至室温过夜。反应结束后旋干溶剂加入2 0 0m l 乙酸乙酯。用少量饱和n a h c 0 3 洗涤两次再用饱和食盐水洗涤一次。有机相用 无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状产物1 5 8g ，产率9 9 。( l ) - 酒石酸二甲酯也 是通过上述方法制备。 5 o4 o3 o2 o1 o p p m ( ) 图2 3 ( l ) 一酒石酸二异丙酯1 h 核磁共振图 ( l ) 一酒石酸二异丙酯核磁共振数据 1 h - n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 艿5 13 5 2 2 ( 鸥2 h ，2 c h ( c h 3 ) ) ，4 4 9 ( s ，2 h ， 1 9 r 一一r r t 。 5 0 04 5 04 0 03 p p m n ” 图2 4 ( l ) 一酒石酸二甲酯1 h 核磁共振图 ( l ) 一酒石酸二甲酯核磁共振数据 1 h - n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) 占4 5 7 ( s ，2 h ，2 c h o h ) ，3 8 6 - 3 8 7 ( s ，2 c o o c h 3 ) 2 2 2 3 ( 4 r , 5 r ) 二异丙氧基羰基2 - 氯- 1 , 3 , 2 二氧磷杂环戊烷的合成 h 。人c 0 0 小- c p 。r 呻，旦坚n c 0 0 小- c p 。r 。m h 古p - - 一jh o c 1 7 将5 5g ( 2 3 8m m 0 1 ) ( l ) 酒石酸二异丙酯共沸除水后溶解在1 5m l 无水t h f 中7 0 0 将三倍当量的三氯化磷( 1 3 7 9 ) 加入2 5m l 无水t h f 中，再在常温下加 入上述酒石酸二异丙酯的t h f 溶液。加热6 0 6 5o c - - , 1 , 时，旋干得油状产物， 产率9 9 ，从3 1 pn m r 上看纯度大于9 7 。 此产物沸点1 0 8 11 0o c 1 0 0n u n h g 减压蒸馏