内酰胺类抗生素.ppt

第40章-内酰胺类抗生素chapter40-lactamantibiotics,山西医科大学药理学教研室张轩萍,第一节-内酰胺类抗生素共性Commonpropertiesof-lactams,青霉素类头孢菌素类其他类,-内酰胺环,-lactamantibioticsstructure-内酰胺类化学结构,6-氨基青霉烷酸6-aminopenicillanicacid(6-APA),7-氨基头孢烷酸7-aminocephalosporanicacid(7-ACA),-lactamantibioticsstructure-内酰胺类化学结构,克拉维酸clavulanate,碳青霉烯carbapenem,单环类monobactams,-lactamantibioticsstructure-内酰胺类化学结构,抑制转肽酶活性增加自溶酶活性,-lactamantibioticsmechanism-内酰胺类抗菌机制,肽聚糖peptidoglycan,转肽酶transpeptidase,PenicillinbindingproteinsPBPs,金葡菌PBPs的种类、分子大小及主要功能PBPs分子大小主要功能PBP-187KD初级糖肽转肽酶PBP-250KD转肽酶，在非生长期细菌中起作用PBP-375KD与形成中隔有关的转肽酶PBP-3，70KD与形成中隔有关的转肽酶PBP-441KD糖肽交叉联结中的羧肽酶和转肽酶,胞浆内,D-丙氨酰-D丙氨酸二肽,L-丙氨酸,N乙酰胞壁酸五肽,胞浆膜,乙酰葡萄糖胺,5个甘氨酸,双糖十肽,双糖五肽,D-丙氨酸,胞膜外,转肽酶Transpeptidase,肽聚糖peptidoglycan,PenicillinbindingproteinsPBPs,胞膜外,转肽酶Transpeptidase,*,*,*,*,肽聚糖,青霉素,增加细胞壁自溶酶活性,抑制转肽酶活性，干扰细胞壁肽聚糖合成，导致细胞壁缺损增加细胞壁自溶酶活性，产生自溶或胞壁质水解,-lactamantibioticsmechanism-内酰胺类抗菌机制,1.生成-内酰胺酶包括青霉素酶、头孢菌素酶等，超过200种高特异性酶低特异性酶含金属酶：水解碳青霉烯类,-lactamantibioticsresistance-内酰胺类耐药性,GeorgeA.Jacoby.-LactamaseNomenclature.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2006,50(4):11231129.,PBPs,-lactamase,丝氨酸,2.靶位改变：亲和力降低数量增加产生新靶位,-lactamantibioticsresistance-内酰胺类耐药性,3.降低菌体内的药物浓度细胞壁或外膜通透性降低细菌主动外排系统功能增强,-lactamantibioticsresistance-内酰胺类耐药性,4.牵制机制（trappingmechanism）5.细菌缺少自溶酶,-lactamantibioticsresistance-内酰胺类耐药性,1.生成-内酰胺酶2.靶位改变：亲和力、数量、新靶位3.降低菌体内的药物浓度4.牵制机制5.细菌缺少自溶酶,-lactamantibioticsresistance-内酰胺类耐药性,第二节青霉素类抗生素penicillins,penicillins,天然青霉素半合成青霉素,penicillinG青霉素G,又称苄青霉素（benzylpenicillin）,吸收注射给药分布细胞外液炎症时可以透过血脑屏障消除主要以原形从肾脏排泄，90经肾小管分泌,Penicillinpharmacokinetics青霉素体内过程,抗菌谱antibacterialspectrumG+球菌G-球菌G+杆菌,Penicillinantibacterialeffects青霉素抗菌作用,螺旋体放线菌,抗菌作用特点繁殖期杀菌药对人体毒性小对G+杆菌作用强大,对G-杆菌作用很差,Penicillinantibacterialeffects青霉素抗菌作用,G+cellenvelope,G-cellenvelope,肽聚糖渗透压外膜结构,易耐药的菌种金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌淋病奈瑟菌肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌,Penicillinresistance青霉素耐药性,首选用于敏感病原体感染所致的疾病,Penicillinclinicaluses青霉素临床应用,首选用于溶血性链球菌感染（咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、败血症）草绿色链球菌感染（细菌性心内膜炎）肺炎链球菌感染（大叶肺炎、中耳炎）,Penicillinclinicaluses青霉素临床应用,首选用于脑膜炎奈瑟菌感染（脑膜炎）不产酶淋病奈瑟菌（淋病）G+杆菌感染（破伤风、白喉、炭疽病）需配合使用相应抗毒素,Penicillinclinicaluses青霉素临床应用,首选用于钩端螺旋体病梅毒回归热放线菌病,Penicillinclinicaluses青霉素临床应用,Penicillinadversereaction青霉素不良反应,1.过敏反应：常见：皮疹、荨麻疹、血清病样反应少见：粒细胞减少、溶血性贫血严重：过敏性休克,过敏性休克的急救,首要措施：立即注射肾上腺素0.51mg抗过敏：1受体阻断药，糖皮质激素支持疗法：改善呼吸/改善循环,PenicillinAdversereaction青霉素不良反应,过敏性休克的预防,严格掌握青霉素的适应证详细询问过敏史皮试临用时新鲜配制,Penicillinadversereaction青霉素不良反应,过敏性休克的预防,避免饥饿状态下用药避免局部应用用药后留诊观察半小时随时作好抢救准备,Penicillinadversereaction青霉素不良反应,2.赫氏反应(Herxheimerreaction)3.其它局部刺激反应青霉素脑病,Penicillinadversereaction青霉素不良反应,penicillinG青霉素G,又称苄青霉素（benzylpenicillin）产量高、作用强、价格低廉水溶液不稳定，需临用前配制不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄易引起过敏反应，尤过敏性休克,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素,（一）口服耐酸青霉素,耐酸，可口服给药抗菌谱与青霉素相似，抗菌活性较弱主要用于G球菌所致轻症感染,青霉素V（penicillinV）,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,（二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin，新青霉素）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,oxacillin,flucloxacillin,（二）耐酶青霉素,耐酶（对MRSA、MRSE有效）大多耐酸，可口服抗菌谱与青霉素相似，但抗菌活性不如青霉素,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,（三）广谱青霉素,氨苄西林ampicillin、阿莫西林amoxycillin,广谱，对G杆菌（伤寒、副伤寒）作用强耐酸，可口服，也可注射不耐酶，对耐药金葡菌无效,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,（四）抗铜绿假单胞菌青霉素,羧苄西林carbenicillin哌拉西林piperacillin替卡西林ticarcillin阿洛西林azlocillin美洛西林mezlocillin阿帕西林apalcillin,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,（四）抗铜绿假单胞菌青霉素,对铜绿假单胞菌作用强对大多数G菌有效不耐酸，需注射给药不耐酶，对耐药金葡菌无效,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,（五）抗革兰阴性杆菌青霉素,美西林mecillinam、替莫西林temocillin,对G杆菌产生的-内酰胺酶稳定对G杆菌作用强大对铜绿假单胞菌无效,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,Semisyntheticpenicillins半合成青霉素,（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素,第三节头孢菌素类抗生素cephalosporins,与青霉素相比较：化学结构类似(7-ACA)抗菌机制相同(抑制细胞壁肽聚糖合成)抗菌谱较广，抗菌作用较强对-内酰胺酶较稳定，不易产生耐药过敏反应较少，与青霉素类有部分交叉过敏反应,cephalosporins,一、第一代头孢菌素类,常用药头孢噻吩（cefalothin，先锋）头孢唑啉(cefazolin，先锋）头孢匹林（cephapirin，先锋）头孢氨苄（cepholexin，先锋）头孢拉啶（cephradine，先锋）头孢羟氨苄（cefadroxil）,抗菌特点,对G+球菌作用较二、三代强，对G-杆菌的作用较差，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效对-内酰胺酶不稳定某些品种对肾脏有一定毒性（头孢唑啉、头孢噻吩）,一、第一代头孢菌素类,二、第二代头孢菌素,常用药物头孢呋辛（cefuroxime，西力欣）头孢克洛（cefaclor，希刻劳）头孢孟多（cefamandole）头孢尼西（cefonicid）头孢替安(cefotiam)头孢雷特(ceforanide),抗菌特点,对G+菌略逊于第一代，对G-杆菌作用明显增强，对厌氧菌有一定的作用，但对铜绿假单胞菌无效对多数-内酰胺酶较稳定肾脏毒性比第一代低,二、第二代头孢菌素,三、第三代头孢菌素,注射用第三代头孢噻肟(cefotaxime)头孢他定(ceftazidime)头孢曲松(ceftriaxone)头孢哌酮(cefoperazone)头孢地嗪(cefodizime)头孢磺啶(cefsulodin),口服用第三代头孢克肟(cefixime)头孢他美(cefetamet)头孢布烯(ceftibuten)头孢地尼(cefdinir)头孢特仑(ceferam)头孢泊肟（cefpodoxime),三、第三代头孢菌素,常用药物头孢曲松（ceftriaxone，菌必治）头孢哌酮（cefoperazone，先锋必）头孢他定（ceftazidime，复达欣）头孢噻肟（cefotaxime）,抗菌特点,对G+菌作用弱于第一、第二代，对G-杆菌的作用强于第一、第二代，对铜绿假单胞菌、厌氧菌作用强对-内酰胺酶有较高的稳定性组织穿透力强，分布广泛对肾基本无毒,三、第三代头孢菌素,四、第四代头孢菌素,常用药头孢吡肟（cefepime）头孢匹罗（cefpirome）,抗菌特点,对G+、G-菌、铜绿假单胞菌、大多数厌氧菌作用强大对-内酰胺酶高度稳定对肾脏基本无毒,四、第四代头孢菌素,各代头孢菌素的特点比较,cepha