免疫抑制剂在风湿免疫科的应用PPT课件.ppt

免疫抑制剂经历了半个世纪的发展历程，根据合成方法、作用机制可以分为很多类别。时至今天，免疫抑制剂的临床使用领域已经远远超过减少移植引起的排斥反应，所有的免疫系统疾病都有涉及，如风湿免疫科、血液科、眼科、皮肤科、肾病内科等，目前临床上用于治疗的疾病多达几十种之多。,佳健免疫抑制剂1.环孢素2.吗替麦考酚酯3.他克莫司4.西罗莫司,环孢素吗替麦考酚酯他克莫司西罗莫司,1.环孢素,移植领域划时代的药物，属第三代高效免疫抑制剂。其免疫抑制机理为抑制活化的T细胞产生细胞因子，特别是抑制白介素2（IL-2）的合成，抑制T细胞的增殖和活化，从而抑制T细胞介导的免疫反应。它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响机体的一般防御能力。,环孢素用于预防及治疗肾、肝、心、心肺联合，肺或膜，角膜等同种异体移植的排斥反应；治疗以前接受其它免疫抑制剂无效患者的移植排斥反应；预防及治疗骨髓移植后的排斥反应，移植物抗宿主疾病（GVHD）。产自中国最大的软胶囊生产基地广东仙乐制药有限公司的赛洛明环孢素软胶囊：是国内唯一按进口标准生产的环孢素；原研配方，国内药效最稳定的微乳化环孢素。,吗替麦考酚酯在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物麦考酚酸（MPA）MPA非竞争性，可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）是GMP经典合成途径的限速酶T、B淋巴细胞只能通过经典合成途径合成GMPGMP为T、B淋巴细胞增殖DNA合成所必需,2.吗替麦考酚酯,吗替麦考酚酯显著降低移植手术后急性排斥反应的发生率，预防慢性排斥，降低肿瘤发生率，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用，显著提高移植术后患者的生存率。与其它免疫抑制剂相比，吗替麦考酚酯最重要的优点是其无肝毒性、肾毒性，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。,作为一种强力的新型免疫抑制剂，他克莫司主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素（CsA）强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用均有很好的疗效。,3.他克莫司,康任他克莫司是国内唯一获得欧洲药品管理局（EMA）审批的他克莫司仿制药，临床实验表明，康任参比普乐可复具有生物等效性：,需要注意的是，他克莫司口服生物利用度比较低，药动学个体差异大，因此用药过程应针对不同的患者给于不同的治疗方案。,作为免疫抑制剂西罗莫司的作用机制在于它能阻断T淋巴细胞活化的后期反应，抑制细胞从G1期进入S期，阻断白细胞介素-2(IL2)与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥免疫作用。西罗莫司被美国FDA批准用于使用鸡尾酒疗法病人中撤除环孢素后预防肾移植排斥的维持使用。这项新适应症允许在低中度免疫风险病人肾移植24个月后撤除环孢素。,4.西罗莫司,瑞帕明西罗莫司口服液产自福建科瑞药业有限公司。福建科瑞药业有限公司是国家医药管理局福建省微生物研究所与美商合资的科技型制药企业。科瑞生产的免疫抑制剂于1997年获得美国食品与药品管理局（FDA）认证，销往国内外市场，其口服液于2002年获得中华人民共和国药品GMP证书。,公司斥巨资开发的高效免疫抑制剂雷帕霉素（西罗莫司）完善了免疫抑制用药系统，满足了广大医生患者的临床需要。公司的技术依托单位国家医药管理局福建省微生物研究所曾于国内率先研制成功由真菌产生的新型免疫抑制环孢素，各项重大研究成果在国内外均有相当的影响。,风湿免疫病学是一门年轻的临床医学学科，由于起步较晚，人们对风湿免疫性疾病的认识尚浅。风湿免疫性疾病主要指侵犯关节、肌肉、骨骼及关节周围的软组织，如肌腱、韧带、滑囊、筋膜等部位的病。,常见风湿免疫病包括各类自身免疫性结缔组织病，系统性红斑狼疮、系统性血管炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎等。,临床上有多种药可用于治疗风湿免疫性疾病，环孢素被证实有效治疗这一系列风湿免疫性疾病。与其它免疫抑制剂相比，环孢素的主要优点为无骨髓抑制作用，可用于重症类风湿关节炎，特别对型狼疮肾炎有广泛应用。用药期间应查血常规、血肌酐和血压等。（详细用药指南请参照说明书。）,环孢素（CsA）治疗风湿病有免疫介导和非免疫介导两方面的作用机制：免疫介导：CsA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2mRNA的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T淋巴细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。,非免疫介导：减少肾血流量，降低肾小球滤过压。它通过神经钙调蛋白，可逆性抑制T淋巴细胞增殖，主要靶细胞是Th细胞；还可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，发挥选择性的细胞免疫抑制作用。CsA能够抑制PHA等有丝分裂原、抗CD3单克隆抗体及同种异体抗原刺激引起的T淋巴细胞活化和混合淋巴细胞反应。CsA的特点是选择性地作用于T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响。,环孢素在各种风湿免疫疾病应用汇总,一、系统性红斑狼疮二、系统性血管炎三、银屑病关节炎四、类风湿性关节炎,近10年来红斑狼疮的生存率明显提高，但狼疮肾炎导致的肾功能衰竭及感染仍是其死亡的主要原因，而且治疗十分棘手。狼疮性肾炎的发病机制主要由于T、B细胞功能异常，机体产生自身抗体，并与自身细胞形成免疫复合物，以及各种细胞因子的基因表达增强，炎症因子大量产生，导致免疫复合物介导的损伤。,因此对于狼疮性肾炎的治疗主要有两条途径：免疫抑制剂减少免疫复合物的产生，抑制炎症反应，减轻病理损伤。（狼疮性肾炎的治疗请参照前面肾病内科中的治疗指导）,血管炎是一种系统性、坏死性血管炎，属自身免疫性疾病。该病主要侵犯小血管，包括毛细血管、小静脉或微动脉，但也可累及小和（或）中型动脉，故需与结节性多动脉炎相鉴别。,治疗可分三个阶段：诱导期，维持缓解期和治疗复发。诱导期和维持缓解期的治疗可使用糖皮质激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤等免疫抑制剂；,复发的治疗：大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温和，但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能障碍。少数进入终末期肾功能衰竭者，需要依赖维持性透析或进行肾移植，肾移植后仍有很少数患者会复发，复发后仍可用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。经糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后其一年生存率达80%100%，五年生存率已从未治疗患者的10%提高到约70%80%。,环孢素(Cyclosporin,Cs)美国FDA已通过将其用于重症银屑病治疗，对皮肤和关节型银屑病有效，FDA认为一年内维持治疗，更长期使用对银屑病是禁止的。常用量3-5mg/公斤/日，维持量是2-3mg/公斤/日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规，血肌酐和血压等。,类风湿性关节炎的免疫抑制剂疗法：适用在其它药物无效的严重类风湿性关节炎患者，停药情况下或激素减量的患者，常用的有硫唑嘌呤，每次50mg，每日23次。环磷酰胺每次50mg，每日2次。特症状或实验室检查有所改善后，逐渐减量。维持量为原治疗量的1/22/3。连续用36个月。副作用有骨髓抑制、白细胞及血小板下