解热镇痛药PPT课件.ppt

检验专升本,1,.,第二十章解热镇痛抗炎药,概述解热镇痛抗炎药具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用的药物。也称为非甾体抗炎药；“阿司匹林类药物”。按结构不同分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类等。共同的作用机制：抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧合酶（COX），从而抑制前列腺素的合成。,2,自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,3,前列腺素（prostaglandin，PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,4,表COX-1和COX-2的特性,5,【药理作用和机制】1.解热作用可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。机理：抑制下丘脑体温调节中枢的PG合成。,6,氯丙嗪直接抑制体温调节中枢，使体温调节中枢失控，使所有体温降低，必须配合物理降温,感染原和细菌内毒素等外源性致热源,解热作用机理,7,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导、辐射蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,8,特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同）发热是机体一种防御反应（巨噬细胞、白细胞吞噬活动增强，抗体生成增加等），且热型也是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症，应着重对因治疗。,9,抑制外周疼痛部位PG的合成。中等强度的镇痛作用，无成瘾性。对严重创伤性剧痛和内脏性绞痛无效主要作用部位是在外周。临床常用于慢性钝痛：如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经等,二、镇痛作用：,10,致痛,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,解热镇痛药,组织胺、缓激肽,感觉神经末梢,PG（PGE1、PGE2、PGF2）,镇痛作用机理,PG：致痛和痛觉增敏,11,适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛对创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无效无欣快现象，无呼吸抑制作用长期使用一般不产生耐受性和依赖性,镇痛作用特点,12,与中枢性镇痛药的比较：,13,除苯胺类外，都有抗炎抗风湿作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。但不能根治。减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状,三、抗炎作用,14,15,4.其他NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,16,1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等3、不是病因性治疗药,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,17,作用机制均与抑制PG合成有关,花生四烯酸,生理性PG,病理性PG,COX-1,COX-2,18,Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型),19,不良反应,胃肠道反应:枸橼酸铋减轻胃肠损害皮肤反应:第二大常见不良反应。皮疹，荨麻疹，剥脱性皮炎，光敏等，甚至危及生命肾脏损害：PGE2，PGI2增加肾小球滤过率，调节肾血流量，NSAIDs镇痛药性肾病，健康人影响小，主要影响易感人群，停药恢复肝脏损伤：心血管系统不良反应：选择性COX2与非选择性NSAIDs，前者胃肠道不良反应小，但有些患者存在潜在的心血管系统改变。缩血管，血压升高。心律不齐，心悸；对受体抑制剂不敏感。血液系统：所有NSAIDs均可以抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林引起不可逆性反应。其它：中枢神经系统反应，如头晕，头痛等，耳鸣，耳聋，视力模糊等。,20,药物的分类,按作用的选择性不同分为：-非选择性COX抑制药-选择性COX抑制药按化学结构分类：一、水杨酸类-阿司匹林二、苯胺类-对乙酰氨基酚三、呲唑酮类-保泰松四、其它有机酸类-吲哚美辛,21,主要有：水杨酸、乙酰水杨酸（阿司匹林）等。水杨酸因刺激性太大，仅供外用。,非选择性COX抑制药一、水杨酸类,22,阿司匹林（aspirin）,【体内过程】1、口服吸收迅速。小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收。2、80-90与血浆蛋白结合3、肝脏代谢：小剂量按一级动力学消除大剂量按零级动力学消除4、以代谢产物的形式从肾脏排出5、水杨酸是弱酸性药物，过量中毒可碱化尿液促进排泄,23,药理作用与临床应用,1.解热镇痛作用较强适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛等慢性钝痛。,2019/12/12,24,2.抗炎抗风湿,抗炎抗风湿作用强，是风湿性关节炎的首选药。解热镇痛剂量12倍，最好用至最大耐受量（po,34g/d）。急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度,2019/12/12,25,3.治疗川崎病全身血管炎变为主要病理特点的急性发热性出疹性小儿疾病。抗炎退烧，抗血小板聚集。4.抗血栓,减少血栓素A2（TXA2）合成,抑制血小板聚集。小剂量抑制血栓形成，大剂量促进血栓形成每日口服小剂量用于防止血栓形成阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小剂量有效；其他药物则为可逆性抑制。,2019/12/12,26,环氧化酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物TXA2（PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,阿司匹林,血小板膜磷脂,抑制前列环素合成,27,小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。血小板：Cox-1和TXA2合成酶TXA2血栓形成大剂量(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶，使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。血管内膜:Cox-2和PGI2合成酶PGI2抑制血小板聚集.用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病,【作用特点】,28,小剂量阿司匹林（4050mg/日）,预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。,2019/12/12,29,超过200个大规模随机临床对照研究参与人数超过200000人安全性可靠：经过110年临床应用验证世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,30,全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,2019/12/12,31,确切的疗效,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/6,2019/12/12,32,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”,1985年美国卫生部部长玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,33,4.其他,长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。阻遏阿尔茨海默病的发生。放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。,2019/12/12,34,【不良反应】,胃肠道反应水杨酸反应过敏反应凝血障碍阿司匹林哮喘瑞夷综合征肾脏损害,三反应三病症,35,1、直接刺激-恶心，呕吐，上腹不适2、长期使用-胃黏膜损伤（糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）饭后服用，或与碱性药物如碳酸钙同服；肠溶阿司匹林片；胃溃疡患者禁用,1、胃肠道反应,36,剂量过大（5g/d）服用时，可出现头晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、视力和听力减退等中毒反应，称水杨酸反应。严重者可出现酸碱失衡，甚至精神失常。停药；NaHCO3碱化尿液，加速排出,2、水杨酸反应,37,一般剂量可抑制血小板聚集，延长出血时间。长期大剂量使用可抑制凝血酶原的形成。维生素K可以预防。有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜,3、凝血障碍,38,偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮喘，称阿司匹林哮喘。药物抑制COX，使PGs合成受阻，脂氧酶途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗。,2019/12/12,4、过敏反应,5.阿司匹林哮喘,39,儿童，青年伴病毒性感染和发热服用阿司匹林后可出现严重肝损害合并脑病少见，但后果严重慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者；可用对乙酰氨基酚代替。,5、瑞夷综合征(Reyessyndrome),6、肾脏损害,40,禁忌证,胃溃疡严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病哮喘,2019/12/12,41,二、苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）,非那西丁,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,去乙基,去乙酰基,对氨基苯乙醚,羟基化产物,高铁血红蛋白血症和溶血性贫血,解热和镇痛，几无消炎抗风湿作用。无明显胃肠刺激。,42,43,1、最强的COX抑制药之一。2、具有显著的解热镇痛抗炎抗风湿作用3、不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。临床常用于：1、其他药物不能耐受或疗效差的急性风湿性、类风湿性关节炎；2、强直性脊柱炎、骨关节炎3、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎4、癌症发热及不易控制的发热,三、吲哚类：,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,44,解热、镇痛、抗炎在关节滑液中蓄积，阿司匹林强2650倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。不良反应发生率为20%，连续1周。,2019/12/12,四、苯基乙酸类双氯芬酸(diclofenac)-强效抗炎镇痛药,45,1、解热、镇痛和抗炎作用强，其效力近似阿司匹林。2、胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。主要用于风湿性和类风湿性关节炎,布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）,五、芳基丙酸类布洛芬(ibuprofen)、萘普生（naproxen)等,46,六、烯醇酸类吡罗昔康piroxicam,吡罗昔康是非选择性COX抑制药。很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特点是t1/2长（3645h），每日给药1次即可,2019/12/12,47,美洛昔康meloxicam,对COX-2具有一定的选择性，抑制作用强于吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。口服吸收较慢，t1/2约20h。临床用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯芬酸。其他不良反应与一般NSAIDs相似。,2019/12/12,48,六、吡唑酮类保泰松：抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。毒性大，一般不作解热、镇痛之用。主要用于其它药物无效的风湿性关节炎、强直性脊柱炎。不良反应：多且严重，少用。溃疡、再障等。,49,塞来昔布celecoxib尼美舒利nimesulide,高选择性COX-2抑制药临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的NSAIDs，对血小板聚集和出血时间无影响。尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，欧洲少数国家已停止使用。,2019/12/12,选择性COX抑制药,50,1.注意NSAID发生不良反应的高危因素,2.注意对特殊群体的应用老人；合并肾功不良者；伴心脏病史者；有哮喘病史者,3.给药时间,舒林酸可与食物同服；塞来昔布和罗非昔布空腹服用。,解热镇痛抗炎药的合理应用,51,4.合并用药，减少不良事件发生1）防胃肠反应：选抑制COX-2