肿瘤标志物研究进展PPT课件.ppt

,肿瘤标志物的研究进展,概述,肿瘤标志物（Tumormarkers,TM）是肿瘤细胞本身存在或分泌的特异性物质。,1.定义,1.特异性强2.灵敏度高3.器官特异性，能对肿瘤定位4.与肿瘤大小或分期等有关5.可监测疗效和复发6.可预测预后,2.理想TM应具备的特征,1.胚胎性抗原2.异位激素3.酶和同工酶4.异常血浆蛋白5.细胞代谢产物6.肿瘤抗原7.癌基因/抑癌基因及其产物8.微量元素及其他,3.分类,肿瘤标志物研究近况,1.癌基因/抑癌基因及其产物,功能：癌基因、抑癌基因及其产物的作用涉及从膜到细胞核的一系列信号传导，对细胞分裂和分化进行调控。当调控失常时，则细胞生长失控，引起细胞异常分裂和持续生长而致癌。,细胞DNA受损时，p53/P53使其停于G1/S期，有时间修复损伤；如损伤不可修复，p53/P53则启动细胞调亡。当p53突变，将导致细胞在DNA修复不完整就进入M期而致癌。,p53/P53,食道癌患者血清中P53-Abs含量、细胞p53的突变以及肿瘤组织P53蛋白积聚明显相关。提示：因检测血清P53-Abs比检测p53突变要简便，故它可作为p53突变的替代指标。,细胞周期中的直接抑制因子，通过与CDK4(周期蛋白依赖性激酶4)结合抑制后者的活性，使细胞停止于G1期。抑癌基因的灭活是肿瘤发生机理之一。p16甲基化是其灭活的最常见方式。,p16/P16,肺癌且吸烟者p16甲基化率高于吸烟而无肺癌者。前者痰中检测到p16甲基化率为100，且在临床诊断前3年就可检出。提示：p16甲基化可作为肺癌早期检测的指标。,头颈部SSC、原位癌旁组织以及正常粘膜中p16纯合子缺失率分别为37、33和15；且P16量随恶性度升高而下降。其中82SCC缺乏p16表达。提示：p16纯合子缺失可作为SCC筛查指标。,与c-mycmRNA相结合，稳定并防止其降解，导致c-myc过度表达，刺激相关基因转录而促进细胞增殖及肿瘤形成。,CRD-BP（编码区域不稳定决定区结合蛋白）,乳腺癌标本中1/3的CRD-BP过度表达；大肠癌标本中81的CRD-BP为阳性。正常组织、炎性肠病和绒毛腺瘤中未检出CRD-BP；结直肠癌中CRD-BP也过表达，提示：CRD-BP可能是一种新TM。,HER-2，p15，K-ras，neu，C-myc，RB1等癌基因和抑癌基因也一直是研究的重点和热点。,其他,2.细胞因子及其受体,功能：CK及其受体在细胞信号转导、增殖和分化中起重要作用。肿瘤细胞的快速增殖必然引起CK及其受体表达和分布的异常。在肿瘤免疫过程中，免疫相关的CK也会发生量变。,CD44,肿瘤细胞表达CD44等黏附因子可使进入血液的肿瘤细胞粘附于血管内皮细胞或基质，促进肿瘤转移灶的形成。,膀胱癌尿液脱落细胞中81.1检出CD44，阳性预测值为100，阴性预测值为81.1。治疗后康复者中，阳性预测值为87，阴性预测值为100。提示：CD44可作为可靠和有效检测膀胱癌的方法。,趋化激活单核/巨噬细胞，诱导产生黏附分子等。实体瘤中，MCP-1在巨噬细胞向瘤体聚集过程中起重要作用。,MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1),乳腺癌标本50有MCP-1表达，且表达量与血管生成因子以及M聚集高度正相关，表明MCP-1与肿瘤微血管生成有关。提示：MCP-1可作为监测乳腺癌进展的指标。,NSCLC中45IL-8表达量升高,且与病程、远处LN转移、高微血管密度以及生存时间明显相关。提示：IL-8可作为NSCLC预后的一个指标。,IL-8,NRSF(神经元限制性沉默因子)异构体在SCLC中表达升高，与肺癌组织神经内分泌表型有关，可作为临床指标用于SCLC的诊断。CTGF(结缔组织生长因子)可作为儿童急性淋巴细胞白血病的一个检测标志物。,其他,3酶相关肿瘤标志物,是一种单链半胱氨酸蛋白酶，只存在于胚胎组织和恶性肿瘤组织，对早期恶性肿瘤其灵敏度、特异性均明显高于传统TM。,CP（肿瘤凝结剂原）,表1:CP在不同肿瘤中的灵敏度,表2:CP对恶性肿瘤的特异性,丙酮酸激酶是糖酵解关键酶之一。同工酶：L、R、M1和M2型。M2-PK在正常细胞中为三聚体，肿瘤细胞中为二聚体。多数组织的肿瘤细胞均过度表达M2-PK，称为TuM2-PK。,TUM2-PK(肿瘤M2型丙酮酸激酶),TUM2-PK下调一磷酸腺苷（AMP）水平，促进DNA合成和细胞增生。肿瘤发生时,M1、L、R型PK表达先减少，随后M2-PK表达上调，由三聚体转变为二聚体。细胞供能也由需氧转变为不需氧的糖酵解过程，提供血供极差时肿瘤细胞的能量。,在已发现的TM中，TuM2-PK特异性最高。灵敏度相对偏低，需与其他相关TM联合检测。,LCAP可作为肺癌检测指标。NapsinA可鉴别原发性肺腺癌与转移性肺癌。,其他,展望和发展,1.检测技术的发展,生物芯片，飞行质谱，荧光原位杂交（FISH），循环DNA检测等技术的发展，提高了检测TM的灵敏度。,2.蛋白质组学的发展,肿瘤细胞蛋白质与正常细胞有许多异常点，比较两者在表达数量、位置和修饰状态上的差异，将可能发现更多新TM。,应用表面增强激光解析电离飞行时间质谱技术（SELDI-TOF）发现某些肿瘤特异性不同的低分子肽。它们在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和直结肠癌中的灵敏度分别为100、83、93和97.3；特异性分别为95、97、91和100。,举例,3.基因组学的发展,肿瘤DNA标志物几乎存在于所有肿瘤细胞中，包括基因突变、DNA甲基化、微卫星改变、RtDNA突变、肿瘤相关病毒DNA和mRNA等，是目前极有希望的早期TM。,膀胱癌和肾癌病人的尿液，直结肠癌病人的粪便，肺癌病人的痰液或支气管灌洗液中检出了Ras基因和p53基因突变。,举例,4.发现新TM的途径,1.从肿瘤新的相关基因中筛选DNA标志物。2.确定基因序列和高表达序列。3.基因定位。4.进行差