胰岛素理论知识PPT课件.ppt

胰岛素理论知识,.,糖尿病的定义,糖尿病（DM）是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、多饮、多食及体重减轻。,.,1血糖调节,血糖,王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108,来源,去路,食物摄取碳水化合物（+）,肝糖原分解（+）,脂肪酸/氨基酸转化（+）,外周组织摄取利用（-）,肝糖原合成（-）,转化成脂肪酸/氨基酸（-）,激素调节,胰岛素（）胰高血糖素，生长激素，皮质激素。（）,2胰岛素的生理作用-胰岛的基本解剖生理,正常胰岛结构模式图,正常胰岛结构,胰腺解剖位置,胰岛中的細胞(綠色和橘色),2胰岛素的生理作用-胰岛与内分泌细胞,胰腺80克内分泌0.8克100200万个胰岛分类所占百分比分泌激素A（）2030胰高糖素B（）4060胰岛素、C肽、胰岛素原D（）515生长抑素、胃泌素D105胰血管肠肽F（PP）510胰多肽,Joslin糖尿病学,2007；45,2胰岛素的生理作用-胰岛素原、胰岛素、C肽,胰岛素原胰岛素C肽86氨基酸9000分子量胰岛素A链B链3个SS51氨基酸5800分子量唯一降血糖激素C肽31氨基酸3020分子量,21,A链,C肽,B链,1,二肽连接,二肽连接,1,31,30,1,赖氨酸,精氨酸,Joslin糖尿病学,2007；6970,2胰岛素的生理作用,促进：葡萄糖氧化利用，降低血糖脂肪和蛋白质的合成肝糖原和肌糖原合成,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),2胰岛素的生理作用-正常人胰岛素分泌模式,PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777,0,2胰岛素的生理作用-生理性胰岛素分泌的分类,根据进餐与否（糖负荷）分类基础胰岛素分泌餐时胰岛素分泌,分泌量：为全天总量的50，约为18-32iu/日。生理作用：抑制肝糖原的分解。临床意义：与胰高血糖素等升糖激素拮抗作用，维持空腹和餐前血糖水平正常。,MelissaK,etal.JoslinDiabetesMellitus(14th),p112.,2胰岛素的生理作用-基础胰岛素分泌,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在3-5分钟后出现快速分泌峰,持续10分钟左右减弱。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的胰岛素分泌,于刺激后10-20分钟左右出现，可持续几个小时。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,3002001000,020406080120,时间(分钟),血浆胰岛素,第一时相,第二时相,钳夹至血糖=7.9mmol,pmmol/L,PratleyREetal.Diabetologia2001;44:92945.,第二时相,.,2胰岛素的生理作用-1相（早相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏葡萄糖产生,减少肝糖输出迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放,减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症,餐后血糖的组成,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成,KelleyDetal.Metabolism.1994;43:15491557.,2型糖尿病,正常人,Time(minutes),葡萄糖吸收(mol/min/kg),内源性葡萄糖生成(mol/min/kg),-30,-15,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,进餐,餐后血糖的组成,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,内源性葡萄糖的生成决定了餐后血糖的升幅,.,2胰岛素的生理作用-2相(晚相)胰岛素分泌,正常人持续高糖负荷下出现的2个分泌高峰2相（晚相）分泌依赖于血糖水平升降反映：储存+新合成胰岛素胰岛素原比例正常T2DM患者2相（晚相）可病理性增高，随病程进展也逐渐下降持续高糖刺激若超过B细胞应答能力,导致大量胰岛素原随之释放,3糖尿病分型,I、1型糖尿病II、2型糖尿病（大于95%）III、其他特异型A.细胞功能基因缺陷B.胰岛素作用的基因异常C.胰腺外分泌疾病D.内分泌疾病E.药物或化学制剂所致的糖尿病F.感染G.非常见的免疫介导的糖尿病H.并有糖尿病的其他遗传综合征IV、妊娠糖尿病,1型糖尿病的特征,起病急，易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体（GAD65、ICA、IAA）多为阳性,4糖尿病发病机制-1型糖尿病发病机制,遗传,环境,胰岛素缺乏,1型糖尿病,自身免疫性抗体产生,细胞破坏,廖二元等.内分泌学,2004,1436-1438,2型糖尿病特征,多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢，隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的效应相对不好多数无需依赖胰岛素，但在诱因下可发生酮症。可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。常有家族史，但遗传因素复杂。,遗传（细胞缺陷）,4糖尿病发病机制-2型糖尿病发病机制,环境因素（肥胖、生活方式等）,2型糖尿病,胰岛素抵抗胰岛素分泌不足,胰岛素相对缺乏,廖二元等.内分泌学,2004,1438-1446,0,30,45,60,遗传因素胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内发育迟缓,正常,IGT,未诊断的糖尿病,2型糖尿病,3050的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症,环境因素后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素,4糖尿病发病机制-2型糖尿病发病模式图,年龄,诊断,廖二元等.内分泌学,2004,1438-1446,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000,Overdiabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,5糖尿病症状-糖尿病典型表现,5糖尿病症状-糖尿病的其他症状,.,6糖尿病的诊断标准,有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/l)或者空腹血浆葡萄糖浓度126mg/dl（7.0mmol/l)或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/l)需在另外一天对上述结果进行核实,6糖尿病的诊断标准-糖尿病诊断的注意事项,血糖为静脉血浆葡萄糖随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少8-14小时随机血糖不能用于诊断IGT和IFG诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行指尖血糖和尿糖不能用于诊断,7糖尿病前期-糖调节受损,糖调节受损（ImpairedGlucoseRegulation;IGR）：指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态包括：1.空腹葡萄糖调节受损(ImpairedFastingGlucoseIFG)：空腹血糖介于5.6(6.1?)7.0mmol/l之间2.糖耐量低减(ImpairedGlucoseToleranceIGT)：OGTT2小时血糖介于7.811.1mmol/l之间,NGT,7.8,DM,FPGmmol/l,2hrPPGmmol/l,7糖尿病前期-图示,8糖尿病相关诊断技术-血糖方面的检查,口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：用于诊断和鉴别糖尿病及糖尿病前期正常上限值：OGTT2h：7.8mmol/L（140mg/dl）操作方法：注意事项：试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床；试验前停用影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂。,正常人及T2DM病人OGTT时胰岛素分泌特点,PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001,糖摄入后时间(分钟）,8糖尿病相关诊断技术-胰岛B细胞功能检测,血清C肽测定胰岛素和C肽等分子从胰岛B细胞释放，但半衰期不同。在未使用胰岛素治疗的病人，胰岛素和C肽水平是成正比的。在使用胰岛素治疗或体内有胰岛素抗体的病人，只有C肽才能反映自身胰岛细胞功能。,8糖尿病相关诊断技术-胰岛B细胞功能检测,胰岛素原：胰岛素原包括胰岛素A，B，C链，生物活性只有胰岛素的10%正常情况下血总胰岛素中大约20%是胰岛素原糖尿病状态下，胰岛素原的比例增高,9中国2型糖尿病控制目标,胰岛素治疗进展,.,目录,一概论二胰岛素的种类、结构、作用、适应症三人胰岛素四胰岛素类似物五不良反应,胰岛素世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物,.,胰岛素的研发史,18世纪至今，胰岛素的研究经历了五个阶段：发现胰岛素得到胰岛素了解胰岛素合成胰岛素改造胰岛素,1921年,诺和诺德公司于1923年开始胰岛素的商业化生产,诺和诺德公司创始人丹麦生理学家AugustSteenbergKrogh诺贝尔奖获得者,目录,一概论二胰岛素的种类、结构、作用、适应症三人胰岛素四胰岛素类似物五不良反应,药用胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素短效人胰岛素中效人胰岛素预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物,胰岛素的结构,胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。,人胰岛素的一级结构,降糖激素胰岛素,升糖激素皮质醇甲状腺素生长激素肾上腺素胰高糖素,胰岛素体内唯一的降糖激素,胰岛素治疗的适应症,1型DM2型DM急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素空腹血糖大于250mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病,用于糖尿病的治疗-目的,预防严重代谢紊乱预防长期的大血管和微血管并发症缓解高血糖引起的症状避免频繁的低血糖发生改善生活质量，延长寿命,何时开始胰岛素治疗国际性指南,IDF2005:实际上大部分2型糖尿病患者要达到建议的血糖控制目标需要外源的胰岛素治疗当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时，应开始胰岛素治疗；当口服药物已使用至最大剂量仍HbA1c7.5%，开始胰岛素治疗ADA2006：对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是：在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（6.0%）,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应,1型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化开始胰岛素剂量为0.4-0.5U/公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制,内分泌学，廖二元、超楚生主编，2004年,1型糖尿病胰岛素治疗,注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6.进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖7.应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素,1型糖尿病胰岛素治疗方案(1),基础餐前加強疗法,每日注射4次,短效胰岛素,中效或长效胰岛素,预混型人胰岛素每日注射两次,1型糖尿病胰岛素治疗方案(2),预混型人胰岛素,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对-细胞的毒性作用,在2型糖尿病的治疗中胰岛素与口服制剂的联合应用补充治疗,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,原发性口服药物失效,在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(FPG14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。,继发性口服药失效,口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近2-3个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖7.8mmol/L,口服降糖药物失效-糖尿病进展的结果,约有30%的2型DM患者磺脲类药物原发性失效每年大约有10%的2型糖尿病患者出现继发失效糖尿病病程为5年时,50%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病病程为10年时,60%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病患者病程14年后，细胞功能衰竭,任何口服降糖药均无法维持血糖控制,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前给予中效或长效胰岛素，空腹血糖下降满意后白天餐后血糖可以明显改善每日2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂,口服药失效后胰岛素的起始方案,加用每日1次NPH或长效胰岛素类似物优点：方便，易于接受缺点：血糖控制不如次注射预混胰岛素类似物，对餐后血糖控制不好；每日2次预混胰岛素类似物满足以上所有要求，在提供基础胰岛素的同时控制餐后血糖，可使绝大多数患者得到很好的血糖控制,型糖尿病胰岛素补充治疗继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变晚餐前0.1-0.2单位/公斤体重中效胰岛素NPH或长效胰岛素必要时早晚各一次中效或长效胰岛素,诺和灵N(中效)(特充、瓶装,笔芯),2型糖尿病胰岛素补充治疗,-继续口服降糖药物治疗，原口服药剂量不变,从早餐前或晚餐前0.1-0.2u/公斤体重预混胰岛素(如诺和锐30或诺和灵30R、50R)开始,2型糖尿病的胰岛素替代治疗,理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症,替代治疗可停用口服降糖药物，改为胰岛素替代:每日两次：早晚餐前预混胰岛素每日四次：三餐餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物，睡前中效胰岛素或长效胰岛素类似物胰岛素泵治疗,目录,一概论二胰岛素的种类、结构、作用、适应症三人胰岛素四胰岛素类似物五不良反应,胰岛素不断研发进步的趋势,动物胰岛素的副作用,免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿（水钠潴留）,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1530剂型完全，满足不同糖尿病患者血糖控制的要求,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时,国际色标,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时,国际色标,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,30%R+70%N,国际色标,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,50%R+50%N,国际色标,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效诺和灵R黄色,中效诺和灵N绿色,预混诺和灵30R红棕色,预混诺和灵50R灰色,瓶装与笔芯浓度不同，相差2.5倍！,胰岛素治疗方案,早餐午餐晚餐,上午下午,RRNPHNPH,30R/50R,30R/50R,早餐午餐晚餐,上午下午(30R或50R),RRRNPH,胰岛素治疗方案,早餐午餐晚餐睡前（10：00）,上午下午夜间,RRRNPH,胰岛素治疗方案,目录,一概论二胰岛素的种类、结构、作用、适应症三人胰岛素四胰岛素类似物五不良反应,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂曲线的比较,皮下组织,M