（材料学专业论文）可降解高分子材料聚l—乳酸的制备及改性研究.pdf

中南大学硕士学位论文 摘要 摘要 该文对l 一丙交酯( l l a ) 开环聚合制各不同分子量的聚l 一乳 酸( p l l a ) 进行了研究。试验采用辛酸亚锡为催化剂，研究了l l a 制备工艺、催化剂添加量、反应温度、反应时间对所得p l l a 分子量 的影响，实现了高分子量聚l 一乳酸的可控聚合；为了改善p l l a 的 亲水性及控制其降解速率，采用了乙交酯( g a ) 、丙交酯( l l a ) 共 聚法对其进行改性，研究了加入不同比例的g a 所得共聚物的特性粘 度。对共聚物进行了白鼠成纤维细胞培养试验，以测定其生物根容性。 并做了p l g a 共聚物神经支架管动物实验。在前人对p l g a 成型工 艺的基础上结合p l g a 的成型工艺特点，改进了溶液纺丝技术，发展 了新的溶液纺丝纤维模压制备p l g a 材料的新技术，即根据高分子链 在溶液中的存在状态采用溶液沉析纺丝制备p l g a 纤维，采用纤维取 向模压技术制备高强度p l g a 材料，研究了g a 添加量及成型工艺对 材料性能的影响。 结果表明：催化剂用量、聚合时间、聚合温度对聚l 一乳酸的分 子量有着较为显著的影响，开环聚合制备p l l a 的最佳工艺条件为： 反应时间为2 4h 、n ( m ) ：n ( i ) 为1 2 0 0 0 ：1 、反应温度为1 4 0 。g a 添加量的增加会同时降低共聚物的特性粘度与抗弯强度，实际应用中 应根据所需材料要求制定合适的g a 加入比例。采用p l g a 膜培养白 鼠成纤维细胞，三周后细胞长满p l g a 膜表面，形态呈现典型的铺路 石状，说明p l g a 具有良好的生物相容性。纤维模压p l g a 的最佳 工艺条件为：压制温度1 5 5 ，压制压力1 1 0m p a ，所得材料的抗弯 强度为1 9 6 7u p a 。 关键词：l 一丙交酯，聚l 一乳酸，乙交酯，p l g a 共聚物，p l g a 神经支架管，溶液纺丝，抗弯强度 中南大学硕士学位论文 a b s t r a c t a b s t r a c t i nt h i sp a p e r , p o l y ( l l a c t i d e ) ( p l l a ) w i t hd i f f e r e n tm o l e c u l a rm a s s p r e p a r e db yr i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o na n dp r o c e s s i n gt e c h n i q u ew a s r e s e a r c h e d l a r g em o l e c u l a rm a s sp o l y ( l l a c t i d e ) w a ss y n t h e s i z e db y r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o nw i t ht h ec a t a l y s ts n ( o c t ) 2 t h ee f f e c t so f p r e p a r e dm e t h o do fl l a c t i d e ，c a t a l y s t , t i m ea n dt e m p e r a t u r eo nr e a c t i o n w e r er e s e a r c h e d i no r d e rt oi m p r o v et h ew a t e ra m n i t yo fp l l aa n d c o n t r o li t sd e g e n e r a t i o ns p e e d ，t h el a c t i d e ( l l a ) w a sc o p o l y m e r i z e d w i t hg l y c o l l i d e ( g a ) 1 1 1 ea n i m a le x p e r i m e n t a t i o no fp l g ac o p o l y m e r n e r v et u b ew a sd o n e an e wt e c h n i q u ew a si n v e n t e do np r o c e s s i n gp l g a w h i c hi ss o l u t i o ne x t r a c t i n gf i b e rs p i n n i n ga n dt h ef i b e ro r i e n t e d m o u l d i n g t h ee f r e c to fp r o c e s s i n gc o n d i t i o no ft h e mw a sr e s e a r c h e d r e s u l t ss h o w e dt h a t ：t h ea m o u n to fc a t a l y s t ，r e a c t i o nt i m ea n d r e a c t i o nt e m p e r a t u r eh a v ei n f l u e n c eo nt h em o l a rm a s so f p o l yf l 1 a c t i d e ) t h eb e a tr e a c t i o nc o n d i t i o ni st h a ta m o u n t i n gc a t a l y s t1 2 0 0 0 ：1a n d r e a c t i n ga tt h et e m p e r a t u r eo f1 4 0f o r2 4h o u r s i n c r e a s eo ft h eg a p r o p o r t i o n c a l l s i m u l t a n e o u s l y r e d u c et h em o l e c u l a rm a s sa n dt h e b e n d i n gs t r e n g t h o ft h e c o p o l y m e r t h ep r o p o r t i o n o fg as h o u l d a c c o r d i n gt ot h em a t e r i a ld i f f e r e n tr e q u e s t n et e x t i l ef i b e rc e l l so fw h i t e m o u s ew e r er a i s e do np l g am e m b r a n e a f t e rt h r e ew e e k st h ec e l l sa r e c o v e r e dw i t ht h ep l g am e m b r a n es u r f a c ea n dt h es h a p el i k ep a v i n g s t o n e s ot h eb i o l o g i c a lc o m p a t i b i l i t yo fp l g ai sp e r f e c t t h eb e s t b e n d i n gs t r e n g t ho f1 9 6 7 ac a nb eo b t a i n e da tt h et e m p e r a t u r eo f15 5 a n d110 l v i p ap r e s s u r e k e yw o r d s ：l l a c t i d e ，p o l y ( l - l a c t i d e ) ，g l y c o l l i d e ，p o l y ( 1 a c t i c a c i d g l y c o l l i d ea c i d ) ，p l g an e r v et u b e ， s o l v e n ts p i n n i n g ，b e n d i n g s t r e n g t h i i 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在在论文中作了明确的说 明。 作者签名：z 盏i 耋 日期：五丑年月丑日 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位 论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论 文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 1 1 生物材料溉述 第一章文献综述 在不同的历史时期，生物材料被赋予了不同的意义，其定义是随着生命科学 和材料科学的不断发展而演变的，但是，他们都有一些共同的特征，即生物医用 材料指的是一类具有特殊性能、特殊功能、用于人工器官、外科修复、理疗康复、 诊断、治疗疾患而对人体组织不会产生不良影晌的材料。一般而言，医学1 末对 生物医学材料有以下基本的要求i l j ： ( 1 ) 材料无毒性，不致癌、不致畸，不引起人体细胞的突变和组织的反应； ( 2 ) 与人体组织的相容性好，不引起中毒，溶血凝血，发热和过敏等现象； ( 3 ) 化学性质稳定，抗体液、血液及酶的作用； ( 4 ) 具有与天然组织相适应的物理机械特性； ( 5 ) 针对不同的使用目的具有特定的功能。 生物医学材料研究的最终目的是用其能够代替或修复人体器官和组织，并实 现其生理功能。由于生命现象是极其复杂的，是在几百万年的进化过程中适应生 存需要的结果。生命具有一定的生长、再生和修复精确调控能力。这是目前所有 人工器官和材料所无法比拟的。因此，目前的生物医学材料与人们的真正期望和 要求相差甚远，常常出现各种各样的问题和失败。长期以来，人们一直希望致力 于研究能够使损伤、病变组织或器官完美重现和再生的材料和装置。2 0 世纪8 0 年代以来【2 】，一类新的、具有激发、促进人体组织自身修复和再生作用的第三代 生物活性复合材料研究开始兴起，这类生物活性复合材料能够激发、主动诱导 人体组织的自身修复、再生能力，从而达到使病变组织、器官最终完全或主要是 由再生的自身天然健康组织或器官所取代，成为生物医学材料未来发展最具有活 力的方向之一。 1 2 生物材料的分类与用途 生物材料种类繁多，到目前为止，被详细研究过的生物材料已经超过一千种， 在临床医学上广范应用的也有几十种，涉及材料科学各个领域网。根据不同的分 类标准，可以分为不同的类型。 中南大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 2 1 以材料的生物性能分类 根据材料的生物性能，生物材料可分为生物惰性材料、生物活性材料、生物 降解材料和生物复合材料四类【4 】。 1 2 1 1 生物惰性材料 生物惰性材料是指一类在生物环境中能保持稳定，不发生或仅发生微弱化学 反应的生物医学材料【5 】，主要是生物陶瓷类和医用合金类材料。由于实际中不存 在完全惰性材料，因此生物惰性材料在机体内也只是基本上不发生化学反应。它 与组织间的结合主要是组织长入其粗糙不平的表面形成一种机械嵌联，即形态结 合【6 】。生物惰性材料主要包括以下几类： ( 1 ) 氧化物陶瓷：主要包括氧化铝陶瓷和氧化锆陶瓷。氧化铝陶瓷中以纯 刚玉及其复合材料的人工关节和人工骨为主，具体包括纯刚玉双环式人工髋关 节；纯刚玉一金属复合型人工股骨头；纯刚玉一聚甲基丙烯酸酯一钴铬钼合金铰 链式膝关节：其他人工骨、人工牙根等。 ( 2 ) 玻璃陶瓷：该材料主要用来制作部分人工关节。 ( 3 ) s i 3 n 4 陶瓷：该类材料主要用来制作一些作为替代用的较小的人工骨， 目前还不能用作承重材料。 ( 4 ) 医用碳素材料：它作要被作为制作人工心脏瓣膜等人工脏器以及人工 关节等方面的材料。 ( 5 ) 医用金属材料：该类材料是目前人体承重材料中应用最广泛的材料， 在其表面上涂上活性生物材料后可增加它与人体环境的相容性，同肘它还能制作 各类其他人体骨的替代物。 1 2 1 2 生物活性材料 生物活性材料是指一类能诱出或调节生物活性的生物医学材料 5 1 。但是，也 有人认为生物活性是增进细胞活性或新组织再生的性质。现在，生物活性材料的 概念已建立了牢固的基础，其应用范围也大大扩充。一些生物医用高分子材料， 特别是某些天然高分子材料及合成高分子材料都被视为生物活性材料。羟基磷灰 石是一种典型的生物活性材料。由于人体骨的主要无机质成分为该材料，故当材 料植入体内时不仅能传导成骨，而且能与新骨形成骨键合。在肌肉、韧带或皮下 种植时能与组织密合，无炎症或刺激反应。生物活性材科主要有以下几类： 2 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 ( 1 ) 羟基磷灰石；它是目前研究最多的生物活性材料之一，作为最有代 表性的生物活性陶瓷一羟基磷灰石材料的研究，在近代生物医学工程学科领域一 直受到人们的密切关注。 羟基磷灰石 c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 】是脊椎动物骨和齿的主要无机成分，结构也 非常相近，与动物体组织的相容性好、无毒副作用、界面活性优于各类医用钛合 金、硅橡胶及植骨用碳素材料【7 3 】。因此可广泛应用于生物硬组织的修复和替换 材料，如口腔种植、牙槽脊增高、耳小骨替换、脊椎骨替换等多个方面【9 l o j 。另 外，在h a 生物陶瓷中耳通气引流管、颌面骨、鼻梁、假眼球以及填充用h a 颗 粒和抑制癌细胞用h a 微晶粉方面也有广泛的应用。又因为该材料受到本身脆性 高、抗折强度低的限制，因此在承重材料应用方面受到了限制。现在该材料已引 起世界各国学者的广泛关注。目前制各多孔陶瓷和复合材料是该材料的重要发展 方向【n “1 4 1 ，涂层材料也是重要分支之一【1 5 1 8 。该类材料以医用为目的，主要包括 制粉、烧结、性能实验和临床应用几部分。 ( 2 ) 磷酸钙生物活性材料：这种材料主要包括磷酸钙骨水泥和磷酸钙陶 瓷纤维两种。前者是一种广泛用于骨修补和固定关节的新型材料，有望部分取代 传统的p m m a 有机骨水泥。国内研究抗压强度己达6 0m p a 以上。后者具有一定 的机械强度和生物活性，可用于无机骨水泥的补强及制备有机与无机复合型植入 材料。 ( 3 ) 磁性材料：生物磁性陶瓷材料主要为治疗癌症用磁性材料，它属于 功能活性生物材料的一种。把它植入肿瘤病灶内，在外部交变磁场作用下，产生 磁滞热效应，导致磁性材料区域内温度升高，借以杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤的发 展，动物实验效果良好。 ( 4 ) 生物玻璃：生物玻璃主要指包括生物活性微晶玻璃和可加工生物活 性微晶玻璃两类。目前关于该方向的研究已成为生物材料的主要研究方向之一。 1 2 1 3 生物降解材料 所谓可降解生物材料是指那些在被植入人体以后，能够不断的发生分解，分 解产物能够被生物体所吸收或排出体外的一类材料。主要包括b 一代p 生物降解 陶瓷和生物陶瓷药物载体两类。前者主要用于修复良性骨肿瘤或瘤样病变手术刮 除后所致缺损；而后者主要用作徼药库型载体，可根据要求制成一定形状和大小 的中空结构，用于各种骨科疾病。 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 1 2 1 4 生物复合材料 生物复合材料又称为生物医用复合材料，它是由两种或两种以上不同材料复 合而成的生物医学材料，并且与其所有单体的性能相比，复合材料的性能都有较 大程度的提高的材料。制各该类材料的目的就是进一步提高或改善某一种生物材 料的性能。该类材料主要用于修复或替换人体组织、器官或增进其功能以及人工 器官的制造。它除应具有预期的物理化学性质之外，还必须满足生物相容性的要 求。这里不仅要求组分材料自身必须满足生物相容性要求，而且复合之后不允许 出现有损材料生物学性能的性质。按基材分生物复合材料可分为高分子基、金属 基和陶瓷基三类。它们既可以作为生物复合材料的基材，又可作为增强体或填料， 它们之间的相互搭配或组合形成了大量性质各异的生物医学复合材料【1 9 1 1 。利 用生物技术，一些活体组织、细胞和诱导组织再生的生长因子被引入了生物医学 材料，大大改善了其生物学性能，并可使其具有药物治疗功能，已成为生物医学材 料的一个十分重要的发展方向。根据材料植入体内后引起的组织反应类型和水平 它又可分为近于生物惰性的、生物活性的、可生物降解和吸收等几种类型。人和 动物中绝大多数组织均可视为复合材料，生物医学复合材料的发展为获得真正仿 生的生物材料开辟了广阔的途径。 1 2 ，2 以材料的属性分类 1 2 2 1 生物医用金属材料 生物医用金属材料是用作生物医学材料的金属或合金，又称外科用金属材料 或医用金属材料，是一类惰性材料瞄j 。这类材料具有高的机械强度和抗疲劳性能， 是临床应用最广泛的承力植入材料。该类材料的应用非常广泛，遍及硬组织、软 组织、人工器官和外科辅助器材等各个方面。除了要求它具有良好的力学性能及 相关的物理性质外，优良的抗生理腐蚀性和生物相容性也是其必须具备的条件。 医用金属材料应用中的主要问题是由于生理环境的腐蚀而造成的金属离子向周 围组织扩散及植入材料自身性质的退变，前者可能导致毒副作用，后者常常导致 植入的失败。已经用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基舍金 等三大类。此外，还有形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。 4 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 1 2 2 2 生物医用高分子材料 医用高分子材料是生物医学材料中发展最早、应用最广泛、用量最大的材料， 也是一个正在迅速发展的领域】。它有天然产物和人工合成两个来源。该材料 除应满足一般的物理、化学性能要求外，还必须具有足够好的生物相容性。按性 质医用高分子材料可分为非降解型和可生物降解型两类。对于前者，要求其在生 物环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联或物理磨损等，并具有良好的物理 机械性能。并不要求它绝对稳定，但是要求其本身和少量的降解产物不对机体产 生明显的毒副作用，同时材料不致发生灾难性破坏。该类材料主要用于人体软、 硬组织修复体、人工器官、人造血管、接触镜、膜材、粘接剂和管腔制品等方面。 这类材料主要包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛。 而可降解型高分子主要包括胶原、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、 聚乙烯醇、聚己丙酯、聚乳酸等。它们可在生物环境作用下发生结构破坏和性能 蜕变，其降解产物能通过正常的新陈代谢或被机体吸收利用或被排出体外，主要 用于药物释放和送达载体及非永久性植入装置。按使用的目的或用途，医用高分 子材料还可分为心血管系统、软组织及硬组织等修复材料。用于心血管系统的医 用高分予材料应当着重要求其抗凝血性好，不破坏红细胞、血小板，不改变血液 中的蛋白并不干扰电解质等。 1 ，2 。2 。3 生物医用无机非金属材料 生物医用非金属材料，又称生物陶瓷。包括陶瓷、玻璃、碳素等无机非金属 材料【2 4 】。此类材料化学性能稳定，具有良好的生物相容性。一般来说，生物陶 瓷主要包括惰性生物陶瓷、活性生物陶瓷和功能活性生物陶瓷三类。其中惰性生 物陶瓷和活性生物陶瓷在前面已经简要作了介绍，而功能活性生物陶瓷是近年来 提出的一个新概念。 随着生物陶瓷材料研究的深入和越来越多医学问题的出现，对生物陶瓷材料 的要求也越来越高。原先的生物陶瓷材料无论是生物惰性的还是生物活性的，强 调的是材料在生物体内的组织力学环境和生化环境的适应性，而现在组织电学适 应性和能参与生物体物质、能量交换的功能已成为生物材料应具备的条件。因此， 又提出了功能活性生物材料的概念。它主要包括以下两类： ( 1 ) 模拟性生物陶瓷材料：该类材料是将天然有机物( 如骨胶原、纤维蛋白以 及骨形成因子等) 和无机生物材料复合，来模拟人体硬组织成分和结构，以改善 材料的力学性能和手术的可操作性，并能发挥天然有机物的促进人体硬组织生长 的特性。 5 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 ( 2 ) 带有治疗功能的生物陶瓷复合材料：该类材料是利用骨的压电效应能刺激 骨折愈合的特点，使压电陶瓷与生物活性陶瓷复合，在进行骨置换的同时，利用 生物体自身运动对置换体产生的压电效应来刺激骨损伤部位的早期硬组织生长。 具体来说是由于肿瘤中血管供氧不足，当局部被加热到4 3 4 5 时，癌细胞很 容易被杀死。现在最常用的是将铁氧体与生物活性陶瓷复合，填充在因骨肿瘤而 产生的骨缺损部位，利用外加交变磁场，充填物因磁滞损耗而产生局部发热，杀 死癌细胞，又不影响周围正常组织。现在，功能活性生物陶瓷的研究还处于探索 阶段，临床应用鲜有报道，但其发展应用前景是很光明的 2 5 1 。 各种不同种类的生物陶瓷的物理、化学和生物性能差别很大，在医学领域用 途也不同。尤其是功能活性陶瓷更有不可估量的发展前途。临床应用中，生物陶 瓷存在的主要问题是强度和韧性较差。氧化铝、氧化锆陶瓷耐压、耐磨和化学稳 定性比金属、有机材料都好，但其脆性的问题也没有得到解决。生物活性陶瓷的 强度则很难满足人体承力较大部位的需要。 1 2 2 4 生物衍生材料 生物衍生材料是由经过特殊处理的天然生物组织形成的生物医用材料，也称 为生物再生材料。生物组织可取自同种或异种动物体的组织。特殊处理包括维持 组织原有构型而进行的固定、灭菌和消除抗原性的轻微处理，以及拆散原有构型、 重建新的物理形态的强烈处理。由于经过处理的生物组织己失去生命力，生物衍 生材料是无生命力的材料。但是，由于生物衍生材料或是具有类似于自然组织的 构型和功能，或是其组成类似于自然组织，在维持人体动态过程的修复和替换中 具有重要作用。主要用于人工心瓣膜、血管修复体、皮肤掩膜、纤维蛋白制品、 骨修复体、巩膜修复体、鼻种植体、血液唧筒、血浆增强剂和血液透析膜等。 1 3 聚乳酸的合成方法 聚乳酸( 简称p l a ) 是2 0 世纪9 0 年代迅速发展起来的新一代可完全降解的 高分子材料，它属热塑性脂肪族树脂的一种。随着环保要求的日益严格，p l a 作 为人工合成的高分子材料，由于其优异的生物降解性、相容性和可吸收性，受到 了世界各国的广泛注意和深入研究。其合成技术日趋完善，其应用范围已从最初 用于手术缝合线、接骨材料、生理为生用品、药物载体等医用领域向各类包装材 料等通用高分子材料领域迅速扩展，展现了诱人的发展活力。 6 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 圈卜1p l a 在自然界中的循环示意图 如图卜1 阢2 7 】所示，p l a 的最突出特点是在自然界中的可循环性。在自然环 境下，p l a 的废弃物通过水解和一系列的生物代谢过程，最终完全转变为c 0 2 和水。c 0 2 和水再经过植物光合作用生成淀粉，淀粉发酵制得乳酸，乳酸聚合重 新制得p l a 。因此可以说p l a 是目前人们所开发的最适应环境要求，而不会留 下对环境产生任何不良影响的完全绿色的人工合成材料之一。这种可完全再生的 材料符合国家可持续发展的战略要求，值得积极发展。 p l a 的合成原料是乳酸，由于乳酸分子中含有一个手性碳，具有旋光性。因 此，其聚合物p l a 也有右旋p l a ( d p l a ) 。左旋p l a - p l a ) 外消旋p l a ( d ，l p l a ) 等几种不同的旋光异构聚合体，其中最常用的是左旋异构聚合体l p l a 。各种异 构p l a 的合成方法相同，均以乳酸或其衍生物乳酸酯为原料，其具体合成工艺大 致可分为间接合成二步法、直接合成法和共聚改性法三种。合成技术的进展主要 体现在对具体工艺的改进和完善上。图1 - 2 概括了聚乳酸的合成路线。 7 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 l a c t i ca l e i d 蝴r i n g - o p e n i n g g n fp o i y m e r i 盈t i o ni d e p o l y m e r i z a t i o n l o wm o l e c u l a rw e i g h tp r a p o l y m = m w = 1 0 0 0 一5 0 0 0 图1 - 2 聚乳酸的合成路线 1 3 1 间接合成法 l a a i d e 间接合成法【2 8 1 是最早实现工业化的方法，该法以乳酸或乳酸酯为原料，经 二聚合成丙交酯，丙交酯开环聚合两步制得p l a ，反应式如下： 2 t t o 蕊c 譬- o t t 堡堡翌一c 嚣一二二+ 鬏农：蘩c t t3 一” n + 撇 詈啪擘嚣诳 拜环聚合& b 4 反应所用的催化剂有多种口9 ，大致可分为质子酸型。主要代表有羧酸、对甲 苯磺酸、f e s 0 3 h 、c f 3 0 m e 等；卤化物型，主要代表有a i c l 3 、z n c l 2 、b b r 3 、f e c l 3 、 中南大学硕士学位论文 第一章文献综述 z n b r z 等；阴离子型，主要代表有醇钠、醇钾、丁基锂等；有机铝化合物型，主要 代表有金属铝与不同配位体形成的配位化合物，如a i ( o i p r ) 3 、e t 2 a i ( o i p r ) 等；锡盐类，主要代表有氯化亚锡、氧化锡、四氯化锡，辛酸亚锡等：此外尚有稀 土类催化剂。二步法工艺成熟，易于控制，可以获得相对分子量上百万的p l a ， 美国、日本等国家均有规模化工业装置运转，代表了当前p l a 的工业化生产水 平。但缺点是反应的中间体丙交酯必须使用有机溶剂反复结晶提纯、干燥，因而 流程长、操作复杂，生产成本高。 二步法合成技术的新进展，当以美n c a r g i l l d o w 公司开发的绿色新工艺 为代表【3 0 1 。该工艺由乳酸合成、丙交酯合成和聚乳酸合成等三个过程组成，每个 过程都相对独立，且产率都在9 5 以上。其特点是将乳酸制备纳入p l a 制备系统 一齐考虑，用水发酵制乳酸，用熔融态的丙交酯和聚合物作为制备单体和p l a 的 反应介质。因此，三个过程均不使用有机溶剂，且利用过程的内部循环流减少了废 物排放，是名副其实的绿色工艺。该工艺获得了2 0 0 2 年美国总统绿色化学挑战奖 中的改变溶剂和反应条件奖。 1 3 2 直接合成法 为了克服间接合成法的缺点，人们早在2 0 世纪3 0 年代就开始了p l a 一步 直接合成法的探索，只是早期的研究所得聚合物的分子量较低，一般m 。( 粘均分 子量) 不足1 万，应用受到限制。直到2 0 世纪9 0 年代才有了突破，出现了m 。 超过1 0 万的报导。以乳酸为原料的直接聚合反应式如下。该反应是一个两种官 能团数量相 i c i 融oa 融o nho一譬ho矗一o毛致+伍dmonho c 2 - 1c - o hc -_ 一 铝- - o 毛致 + 饵 等的分子间的可逆缩聚反应。一般说来，聚合物的分子量随反应时间延长而增加， 反应速度较慢。为了提高反应速度，制得高相对分子量的聚合物，需要使用催化剂 和控制反应温度，并不间断的迅速除去反应生成的水，以利反应向右进行。因此， 围绕反应环境的改善，出现了不同的直接合成法。目前较为成熟的有溶液聚合法， 熔融聚合法，同相聚合法和共聚改性法等多种方法。 1 3 2 1 乳酸溶液聚合法 使用不参与反应但能溶解聚合物且与水形成共沸的有机溶剂，在溶液状态下 9 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 进行共沸回流聚合。反应生成的水，随共沸物不断排除，而且反应体系的水分含量 控制越低所得聚合物的分子量越高。例如日本学者使用有机溶剂循环共沸脱水。 3a 分子筛干燥溶剂，使水分含量不超过3i ig g ，合成了m 。达2 4 万的l - p l a 和m 。达3 6 6 万的d ，l p l a 。国内赵耀明等使用联苯醚作溶剂，锡粉作催化剂在 1 3 0 1 6 0 、绝压4 0 0 0p a 条件下，反应6h ，然后在回流冷却管中加3a 分子筛 继续反应2 0h ，也得到了具有实用价值的p l a 3 ”。但与国外比仍有差距。 溶液反应的特点是反应温度始终处于体系的共沸点下，易于控制，可避免由 于温升和局部过热而带来的聚合物降解，缺点是由于使用有机溶剂，操作和设备 较为复杂，特别是当使用高沸点或有异味的溶剂时，会给聚合物的纯化带来困难， 至今未见工业化的实例。 1 3 2 2 熔融聚合法 以乳酸为原料，直接加热进行缩聚反应，反应过程中反应体系始终处于熔融 状态，生成的低沸物水等依靠真空排除。聚合物分子量的大小取决于反应时间、 反应温度和系统的绝对压力。反应时间越长、反应温度越高，绝压越小，则分子量 越高。但反应温度过高，会导致聚合物降解，甚至炭化。一般情况下，熔融聚合反 应的速度较慢，分子量较低。可使用催化剂加速反应降低反应温度。因此，研究的 重点集中在催化剂的选择和反应条件的控制上。汪朝阳等使用添加量为0 5 0 的氯化亚锡为催化剂，于1 7 0 1 8 0 ，7 0p a 绝压条件下，反应1 0h ，得到了粘均 分子量m 。为1 0 1 0 0 的p l a 3 2 】。国外有人使用氯化亚锡与对甲苯磺酸二元复合催 化剂，于1 8 0 、1 3 3 3p a 绝压条件下，反应5h ，得到的p l a 其肼。为1 3 万。熔 融聚合法不使用溶剂，设备和操作均较简单，相对成本较低，技术日趋成熟，是研 究的热点。 1 3 2 3 乳酸固相聚合法 固相聚合是近年来出现的新聚合方法。最初用于进一步提高p e t 、p a 6 的 分子量，后来转用于p l a 的合成。与熔融聚合中反应体系处于熔融状态不同，固 相聚合的反应温度低于预聚物的熔点而高于其玻璃化转变温度，反应体系呈固相 状态。由于反应温度低，可明显降低因热作用引起的聚合物降解等副反应的产生。 宇恒星【3 3 】等提出的固相聚合方法是先用熔融聚合法制得粘均分子量为8 0 0 0 的 p l a 预聚体，然后以辛酸亚锡为催化剂，在固相温度下反应2 0h ，得到了m 。为3 万的p l a 。国外有人以乳酸为原料，先在1 0 5 ，6 6p a 条件下。经过2h 热处理 预聚，再在1 5 0 、6 6 7p a 下固相聚合2 0h ，得到的p l a 其m 。高达6 7 万。结 1 0 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 果相当诱人，代表着固相聚合的新水平。 1 3 3 共聚改性法 p l a 是很容易降解的高分子材料，本体侵蚀后，强度降低很快。随着p l a 应 用范围的不断扩大，单纯的p l a 已不能满足新的实用要求。例如，p l a 作为药物 缓释载体，不同的药物和不同的应用对象，要求载体材料具有不同的降解速度。聚 合物降解研究表叽其降解速度除环境因素之外，主要与聚合物本身的化学、物理 结构有关。因此。为了扩大应用范围，通过乳酸与其他单体的共聚改性，就成了非 常重要的研究课题。p l a 的共聚改性就是通过调节乳酸与其他共聚单体的比例 来改变聚合物的化学物理结构，实现降解速度的可控性。常用的聚合单体有聚乙 二醇( p e g ) 、聚乙交酯0 6 a ) 及己内酯( p c l ) 等。 程蓉等就p l a 的改性技术及改性后的应用进展作了详细论述i 刈，指出p l a 可以通过共聚、交联及表面处理等化学手段改变其分子结构和表面性质，也可通 过共混、增塑及纤维复合等物理手段赋于p l a 新的性能，以适应不同领域的需 要。p l a 改性技术的发展，丰富了p l a 的产品种类，拓宽了p l a 的应用范围。 必将进一步促进p l a 的快速发展。 1 3 4 聚乳酸及其共聚物合成的新方法一反应挤出聚合 从前面的叙述知道，p l a 的制备主要有两种方法，一种是由乳酸直接缩合 聚合得到，但是这种方法只能得到较低分子量的聚合物，并且在产物中含有低分 子量的聚合物或者单体。另一种方法就是丙交酯的开环聚合，这种方法可以得到 高分子量的产物，并且产物中几乎不含单体，但是它需要首先得到丙交酯，生产 工艺冗长，工艺复杂，特别是在丙交酯精制中需多次提纯与重结晶。耗用大量试 剂，产品产率低，导致聚乳酸价格昂贵。为了开发实用和经济的高分子量的聚乳 酸的制造技术，m i y o s h i r t 3 5 】等用间歇式搅拌反应器和双螺杆挤出机组合，进行 了连续的熔融聚合实验，结果成功地获得了由乳酸通过连续熔融缩聚制得的分子 质量达1 5 万的聚乳酸。s t e v e l s 3 6 等研究了l 丙交酯在螺杆挤压机中的聚合，聚 合在1 8 0 、螺杆挤压机转速为4 0r p m 、停留时间5r a i n 以不同量的辛酸亚锡为 催化剂的条件下进行，结果表明，催化剂的量为0 5 0 w t 时，所得产物的分子质 量最高，达6 8 0 0 0 。s t e v e l s 等还研究了l 丙交酯同三种预聚物：分子质量为1 5 0 0 带2 个端羟基的聚己酸内酯( p c l ) ，分子质量为6 0 0 0 带1 个端羟基的p c l 以及 分子质量2 0 0 0 的聚乙二醇的共聚合。聚合在1 8 0 、螺杆挤压机转速为4 0r p m 、 停留时间5r a i n 、0 5 0w t 辛酸亚锡的条件下进行，结果有效地生产出二或三嵌 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 段共聚物。j a c o b s e n 【3 7 j 8 1 等进一步发展了这种方法，聚合在1 8 0 、螺杆挤压机 转速为4 0r p m 、停留时间7m i t t ，采用辛酸亚锡和三苯基膦作催化剂，分子量达 到1 0 万。并且讨论了丙交酯的共聚合，展望了这种方法在其它高聚物合成中应 用。该方法实现了丙交酯开环聚合的连续生产，大大地减少了反应时间且不需要 使用任何溶剂，因此是很有前途的一种方法。 1 4 聚乳酸的改- 性 聚乳酸存在的缺点是：( 1 ) 聚乳酸中有大量的酯键，亲水性差，降低了它与 其它物质的生物相容性；( 2 ) 聚合所得产物的相对分子量分布过宽，聚乳酸本身 为线型聚合物，这都使聚乳酸材料的强度往往不能满足要求，脆性高，热变形温度 低( 1 4 6m p a 负荷下为5 4 ) ，抗冲击性差；( 3 ) 降解周期难以控制；( 4 ) 价格 太贵，乳酸价格以及聚合工艺决定了p l a 的成本较高。这都促使人们对聚乳酸的 改性展开深入的研究。 1 。4 1 化学改性 1 4 1 1 共聚改性 共聚改性是通过调节l a 与其他单体的比例来改变聚合物的性能，或由其他 单体向p l a 提供特殊的功能基团，以此来改善p l a 的亲水性、结晶性等性能。 ( 1 ) 嵌段共聚 常用的嵌段共聚材料有亲水性好的聚乙二醇( p e g ) 和药物通透性好的聚e - 己内酯( p c l ) 等。宋谋道 3 9 1 等用廉价的p e g 与丙交酯共聚，制得高分子量的 p l a - p e g - p l a 嵌段共聚物。研究表明，随着p e g 含量增加，玻璃化温度降低， 伸长率增加，当含量达到一定程度( 如p e g 的质量分数达到7 7 ) 后，共聚 物出现了屈服拉伸，克服了p l a 的脆性。这种脆性向韧性的转变说明p e g 改性 的p l a 是一种综合性能可调控的生物降解材料。a e h i mg o p f e d c h 等用聚乙二醇 单甲醚与p l a 聚合得到了二嵌段的共聚物，研究了成骨细胞在材料上的粘附、 增殖、分化等行为，发现亲水的聚乙二醇链段能够调节蛋白质的吸附，从而改善 细胞繁殖能力。吴之中【帅】通过改变p e g 的用量，将丙交酯( l a ) 与p e g 共聚 制成嵌段预聚体，用二苯基甲烷二异氰酸酯( m d i ) 扩链后再用三羟甲基丙烷 ( t m p ) 交联，制得系列聚氨酯型弹性体。预聚体研究表明，随着p e g 含量的增 加，共聚物的特性粘度降低，玻璃化转变温度降低，拉伸强度先升后降，而通过 交联之后的弹性体随p e g 含量的增加，玻璃化温度下降，降解速度加快。p e g 中南大学硕士学位论文第一章文献综述 用量控制得当，可以制得符合要求的可降解弹性体材料，用作尿道支架管，从而 填补我国在这方面的生物材料空白。w e n n ac h e n 4 1 l 等在二甲氨基嘧啶( d m a p ) 和二环己基二酰亚胺碳( d c c ) 存在下，用丁二酸酐处理p l l a - p e g p l l a _ 三嵌 段共聚物来制备高分子量多嵌段p l l a - p e g 共聚物。该共聚物的结晶性比三嵌段 共聚物差，但亲水性较好，机械性能好，分子质量高达5 万，而且可通过调节共 聚组分来调节药物释放速度。 p c l 是一种可生物降解的聚酯，玻璃化温度低( - - 5 0 ) ，断裂延伸率高( 6 0 0 ) ，可用来改善p l a 的性能。m i n g - - h i sh u a n g 等 4 2 1 用锌作为催化剂，乙 二醇为始发剂，连续加入己内酯和d l - 乳酸制备p l a - p c l p l a 三嵌段共聚物。 研究结果表明：共聚物中p l a 段和p c l 段微相分离，p l a 的存在并没有影响降 解过程中p c l 的结晶，所得共聚物降解速度比p c l 均聚物快，且在降解过程中 材料表面光滑。d c o h n 等1 4 3 a 4 先后采用两步法制得p c l - p l a 和p e o - p l a 多嵌 段共聚物：首先是用p c l 或p e o 链羟端基与l 一乳酸开环聚合，然后将生成的 三聚体用h d i ( 六亚甲基二异氰酸酯) 扩链得到多嵌段共聚物。p c l p l a 多嵌段 共聚物中p c l 为软段，p l a 段分子质量为5 5 0 6 0 0 0 。随着p l a 段分子质量的 增加，共聚物相态会发生变化，得到得多嵌段共聚物机械性能提高，最大拉伸强 度约为3 2m p a ，杨式模量低至3m p a ，断裂延长高达6 0 0 。共聚物的降解速度 比均聚物快，并且随着p l a 段变化，降解速度变慢。p e o p l a 的多嵌段共聚物 中p e o 段分子质量为1 0 0 0 1 0 0 0 0 ，p l a 段分子质量为2 0 0 1 0 0 0 0 。该共聚物有 良好的机械性能，最大拉伸强度约为3 0m p a ，杨式模量低至1 4m p a ，断裂伸长 高达1 0 0 0 。 ( 2 ) 接枝共聚 右旋糖苷属于多糖类链状大分子化合物，是由多个相同的单糖分子通过糖苷 键缩聚而成。右旋糖苷h 5 弪基部分硅烷化后作始发剂，开环聚合乳酸得到p l a 接 枝右旋糖苷共聚物，它的亲水性和细胞亲和力比p l a 好，与p l a 薄膜相比，该 共聚物玻璃化转变温度、熔点较低，结晶性较差，粘度较高，并且可通过调节分 子结构来控制共聚物的机械性能、可结晶性以及体外降解速率。 邵琼芳 4 6 1 等以偶联法合成了环湖精( c d ) 接枝p l a 共聚物c d - g p l a ，即 先合成p l a 支链，再将p l a 末端羧基转变为高反应活性的酰氯，然后通过p l a 末端的酰氯与c d 上的羟基反应，将p l a 支链偶联至l j c d 上，得到c d g - p l a 共 聚物。与p l a 均聚物相比，接枝共聚物的亲水性有明显的改善。c d - g - p l a 的合 成提供了一种新型可生物降解的缓释药物载体。 y o s h i k u n it e r a m o t o 等p 7 悃几种方法合成了纤维素双乙酸酯与p l a 接枝共 聚物。d s c ( 差示扫描量热仪) 测试结果表明，改性后的共聚物均只有单一的玻 中南大学硕士学位论文 第一章文献综述 璃化转变温度，而且玻璃化转变温度有很大程度的降低，共聚物的摩尔乳酸基取 代系数( m s ) 变大。当m s 升高到1 4 以上时，p l a 侧链具有可结晶性。且共 聚物的可拉伸性随着p l a 含量提高有很大的提高，当m s ， 1 4 时，最大断裂伸长 达至l j 2 0 0 0 。 1 4 1 2 表面改性 对p l a 表面的改性是对其表层进行修饰。根据材料形状的不同，又可分为 对p l a 膜的表面改性和对p l a 球粒的表面改性。 ( 1 ) p l a 膜的表面改性 p l a 膜在组织工程方面已经有了比较广泛的应用，但与组织的相容性和对 生物环境的适应性还不够好，因此需要对其表面修饰进行改性。 a o p i n gz h u 等1 4 8 j 通过壳聚糖上的自由氨基与4 叠氨甲苯酸上的羧基进行反 应，将4 叠氨甲苯酸固定在壳聚糖上。利用4 叠氨甲苯酸的光敏性，采用紫外光 照射涂抹在p l a 薄膜表面的壳聚糖，叠氨基团光解从而将p l a 和壳聚糖共价连 接起来。该行后壳聚糖上的羟基和氨基又可以引入其它的官能团，从而可以对 p l a 进行进一步的改性，如肝磷脂进一步改性后可在p l a 表面形成聚合( 高分 子) 电解质，能防止血小板附着在聚合物表面上，同时还加强了细胞的附着力。 ( 2 ) p l a 球粒的表面改性 p l a 球粒按直径大小分为微球、亚微球和纳米颗粒，主要用作静脉药物和 基因材料的载体。由于在体内易被单核噬菌细胞吞噬，可在表面生成亲水涂层进 行保护，延长其药效时间。m a s a n a h os a s a t s u 等【4 9 j 先用d l 型乳酸和3 ，3 二乙氧 基丙醇开环聚合合成p l a 醛缩醇，在对其进行酸处理水解为p l a 醛。p l a 醛 和甲氧基聚乙二醇胺( m o o p e g ( n ) ) 进行还原胺化反应生成p l a - ( m e o p e g ( n ) ) 共聚物，采用溶液蒸发法制备该共聚物的纳米粒子，该粒子表面具有p e g 涂层。l e i l an o b s 等【5 0 1 在p l a 纳米粒子表面引入硫醇功能团进行表面改性。这 种表面改性分几步进行：第一步激活p l a 的羧基功能团，然后和亲核试机如半 胱氨酸( 方法一) 或胱氨酸反