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基于膦腈的聚合物的合成与性能研究 摘要 可生物降解聚合物在生物医用材料的研究中占有重要地位，其中 可生物降解聚酯，如聚己内酯、聚丙交酯以及聚乙交酯等，在药物可 控释放载体、组织工程材料等领域得到了广泛的应用。然而这些聚合 物由于存在固有的物理化学性能缺陷，不能满足人们对医用材料的更 高的要求，因此在本研究中，采用膦腈对传统的聚合物进行结构的改 性或者合成新型的聚合物。膦腈是一类新型的无机有机化合物，包 括环膦腈、短链线膦腈和膦腈聚合物。这类化合物具有良好的分子结 构可设计性、生物相容性、热稳定性以及降解速率可控性。 以有机官能化的环三膦腈作为开环聚合的引发剂合成了一系列 具有六臂星型结构的聚酯，并对其性能作了研究。以羟基封端的六 ( 4 羟甲基苯氧基) 三膦腈为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，对l 丙交酯 和d ，l 丙交酯单体进行开环聚合反应。星型聚( l 丙交酯) 的结晶度和 熔融温度都比线性的降低。而具有较长臂的星型聚( l 丙交酯) 要比线 性的热稳定性有所提高。两种星型聚合物的降解速率要比对应的线性 聚合物要高。而且降解过程分两个阶段。以羟基封端的六( 4 羟甲基 苯氧基) 三膦腈为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，对己内酯单体进行 t 开环聚合；而后再以合成的羟基封端的星型聚己内酯为大分子引发剂 引发d ，l 丙交酯和乙交酯的开环聚合，合成了两嵌段共聚物聚己内 酯一聚乙丙交酯；热性能研究表明，由于无定形态聚乙丙交酯嵌段的 存在使得聚合物的结晶性大幅下降，同时发现嵌段共聚物的热分解行 为是分两个阶段进行的。 以不对称线性短链膦腈n 二氯膦酰p 三氯膦腈的羟基封端衍生 物为引发剂合成了五臂的聚( l 丙交酯) 和聚己内酯，并对其性能作了 初步研究。以n 一二( 4 羟甲基苯氧基) 膦酰p 三( 4 羟甲基苯氧基) 膦腈 为引发剂，通过开环聚合，得到了一系列分子量的五臂聚( l 丙交酯) 和聚己内酯，五臂聚合物的熔点和结晶度比相应的线性聚合物低得 多。对于分子链较长的五臂聚合物，它们的热分解稳定性要高于相应 的线性聚合物。对聚己内酯的体外降解行为研究表明，五臂聚己内酯 的降解速率要大于线性聚合物。不对称性短链膦腈核在定程度上比 环膦腈核具有更好的反应活性和热稳定性。 对羟基封端的星型聚己内酯进行化学改性，得到了端基含溴的聚 己内酯。并以此为引发剂合成了两类星型嵌段共聚物，并初步研究了 其反应动力学。以端基含溴的星型聚己内酯作为大分子引发剂，以溴 化亚铜n ，n ，n ，n ，n - 五甲基二乙烯三胺为催化体系，苯甲醚为溶 剂，甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯为单体，【m m a s t ：【c b r 】： c u b r ： p m d e t a = 1 0 0 ：i ：】：1 ，反应温度：8 0 。c 和1 0 0 。c 下，以a t r p 分别合 成了一系列星型嵌段共聚物p c l b p m m a 以及p c l b - p s t 。合成星 型p c l b p m m a 反应的一阶动力学状态一直可以保持到很高的转化 率，表明在甲基丙烯酸甲酯的聚合过程中链增长自由基的浓度保持恒 定，端基含溴的星型聚己内酯p c l b r 可以用作甲基丙烯酸甲酯活性 聚合的高效引发剂：合成星型p c l b - p s t ，苯乙烯的转化率在较低的 情况下，链增长自由基的浓度保持恒定。对于苯乙烯的聚合，在单体 转化率为1 9 以下，一阶聚合动力学过程能够很好地保持，当转化率 超过1 9 后，反应失去控制，这表明自由基双基偶合终止现象对反应 有很大影响。 通过混合取代法合成了系列不同取代比例的聚膦腈，并研究了 体外降解性能。采用先用苯氧基部分取代，然后用氨基酸酯取代的方 法，合成了不同取代比例的聚膦腈。在聚膦腈中，随着苯氧基比例的 增加，聚合物的降解速率降低。而甘氨酸甲酯取代的聚膦腈要比甘氨 酸乙酯取代的降解速率快。相比与中性环境，聚膦腈在酸性环境下降 解速率要快得多，表明酸性溶液能促进聚膦腈的降解。 关键词：环膦腈；短链膦腈；聚膦腈；星型聚合物；五臂聚合物：可 生物降解 s y n t h e s i sa n dp r o p e r t i e so fp o l y 7 m e r sb a s e do n p h o s p h a z e n e s a b s t r a c t b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r sa r ep l a y i n ga ni m p o r t a n tr o l ei nb i o m e d i c a lm a t e r i a l s a m o n gt h e m ，b i o d e g r a d a b l ep o l y e s t e r ss u c ha sp o l y ( e c a p r o l a c t o n e ) s ，p o l y l a c t i d e s a n dp o l y g l y c o l i d e sh a v eb e e na p p l i e dw i d e l yi nd r u gd e l i v e r yd e v i c e sa n dt i s s u e e n g i n e e r i n gf i e l d s h o w e v e r , t h e s ep o l y m e r sp o s s e s s i n h e r e n tl i m i t a t i o no f p b y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e sa n dc a nn o tm e e tp e o p l e sh i g h e rd e m a n do fm e d i c a l m a t e r i a l st h a nb e f o r e t h e r e f o r e ，i nt h i ss t u d y , p h o s p h a z e n e sw e r eu s e dt oc h a n g e s t r u c t u r e so ft r a d i t i o n a lp o l y m e r so rs y n t h e s i z en o v e lp o l y m e r s p h o s p h a z e n ei sa n o v e l f a m i l yi n o r g a n i c o r g a n i cc o m p o u n d ，i n c l u d i n gc y c l o p h o s p h a z e n e ，l i n e a r s h o r t c h a i np h o s p h a z e n ea n dp o l y p h o s p h a z e n ea n dp o s s e s s e se x c e l l e n ts t r u c t u r e d e s i g n a b i l i t y ，b i o c o m p a t i b i l i t y , t h e r m a ls t a b i l i t ya n dc o n t r o l l a b l eb i o d e g r a d a b i l i t y c y c l o t r i p h o s p h a z e n ew a su s e da si n i t i a t o rt os y n t h e s i z eas e r i e so fh e x a a r m e d s t a r - s h a p e da l i p h a t i cp o l y e s t e r s ，a n d t h e i r p r o p e r t i e s w e r e i n v e s t i g a t e d t h e s t a r - s h a p e dp o l y ( l l a c t i d e ) sa n dp o l y ( d ，l - l a c t i d e ) sw e r es y n t h e s i z e db yr i n g - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o n w i t h h e x a k i s p 一( h y d r o x y m e t h y l ) p h e n o x y c y c l o t r i p h o s p h a z e n e a s i n i t i a t o r s t a n n o u so c t o a t ew a su s e da sc a t a l y s t m e l t i n gp o i n t sa n dc r y s t a l l i n i t yo f s t a r - s h a p e dp o l y ( l l a c t i d e ) s w e r el o w e rt h a nt h o s eo fl i n e a r p o l y ( l l a c t i d e ) s m o r e o v e r , t h et h e r m a ls t a b i l i t yo fl o n g c h a i np o l y m e r sw a sb e n e rt h a nt h a to fl i n e a r o n e t h ed e g r a d a t i o nr a t e so f s t a r - s h a p e dp o l y l a c t i d e sw e r eh i g h e rt h a nt h o s eo f l i n e a r o n e s ，a n dt h ed e g r a d a t i o np r o c e s s w a sd i v i d e dt w o s t a g e s s t a r - s h a p e d p o l y ( e - c a p r o l a c t o n e ) s w e r e s y n t h e s i z e db yr i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n w i t h h e x a k i s p - ( h y d r o x y m e t h y l ) p h e n o x y c y c l o t r i p h o s p h a z e n ea si n i t i a t o r , a n dt h e yw e r e u s e da sm a c r o i n i t i a t o r st o p r e p a r ed i b l o e kc o p o l y m e rp c l - 6 一d l p l a g a t h e i n v e s t i g a t i o n o ft h e r m a lp r o p e r t i e sd e m o n s t r a t e dt h a t t h e c r y s t a l l i n i t y o f p o l y ( e c a p r o l a c t o n e ) s e g m e n t sw a ss e r i o u s l yh i n d e r e db ya m o r p h o u sd ，l p l a g a s e g m e n t s i nt h e s t a r - s h a p e dc o p o l y m e r m e a n w h i l e ，t h et h e r m a ld e c o m p o s i t i o n s h o w e dat w o - s t a g ep r o c e s s p e n t a a r m e dp o l y ( l - l a c f i d e ) a n dp o l y ( e - - c a p r o l a c t o n e ) w e r es y n t h e s i z e dw i t h n d i c h l o r o p h o s p h o r y l - p - t r i e h l o r o p h o s p h a z e n ed e f i v a t i v eu s e da si n i t i a t o ra n dt h e i r p r o p e r t i e s w e r es t u d i e d n d i 0 - ( h y d r o x y m e t h y l ) p h e n o x y p h o s p h o r y l p - t r i p 一( h y d r o x y m e t h y l ) p h o s p h a z e n ew a su s e da si n i t i a t o rt op r e p a r ea s e r i e so fp e n t a a r m e dp o l y ( l - l a c t i d e ) a n d p o l y ( e - c a p r o l a c t o n e ) b yr i n g - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o n t h em e l t i n gp o i n t sa n dc r y s t a l l i n i t yo fp e n t a a r m e dp o l y m e r sw e r e m u c hl o w e rt h a nt h o s eo fl i n e a rc o u n t e r p a r t s t h et h e r m a ls t a b i l i t yo fl o n g c h a i n p o l y m e r sw a sb e t t e rt h a nt h a to fl i n e a ro n e t h ei n v e s t i g a t i o no fv i t r od e g r a d a t i o n s h o w e dt h a tt h ed e g r a d a t i o nr a t eo f p e n t a a r m e dp o l y ( e c a p r o l a c t o n e ) sw a sh i g h e rt h a n t h a to fl i n e a ro b _ e m o r e o v e r , t h er e a c t i o na c t i v ea n dt h e r m a ls t a b i l i t yo fl i n e a r s h o r t c h a i np h o s p h a z e n ew e r eb e t t e rt h a nt h o s eo f c y c l o t r i p h o s p h a z e n e t h eb r o m i n e - t e r m i n a t e d s t a r - s h a p e dp o l y ( e e a p r o l a c t o n e )w a s u s e da s m a e r o i n i t i a t o ra n dc u b r p e n t a m e t h y l d i e t h y l e n e t r i a m i n ew a su s e da sc a t a l y s ts y s t e m s t a r - s h a p e dp c l b p m m aa n dp c l - b - p s tw e r es y n t h e s i z e db ya t o mt r a n s f e rr a d i c a l p o l y m e r i z a t i o na t 8 0 。ca n d10 0 0 cr e s p e c t i v e l ya n d 【m m a s t ：( c b r 】： c u b r ： p m d e t a 】= 1 0 0 ：l ：l ：1 t op c l - b - p m m a ，t h ef i r s t o r d e rk i n e t i c sc o u l db e m a i n t a i n e du n t i lh i g hc o n v e r s i o n ，w h i c hs u g g e s t e dt h a tt h ec o n c e n t r a t i o no fa c t i v e s p e c i e sr e m a i n e dc o n s t a n tt h r o u g h o u tt h ec o u r s eo fp o l y m e r i z a t i o nf o rm m a t o p c l b p s t ，t h ec o n c e n t r a t i o no fa c t i v es p e c i e sr e m a i n e dc o n s t a n ta tl o wc o n v e r s i o n t h ef i r s t o r d e rp o l y m e r i z a t i o nk i n e t i cc o u l db em a i n t a i n e da st h ec o n v e r s i o nw a sl e s s t h a n1 9 w h e nt h ec o n v e r s i o nw a sm o r et h a n1 9 ，t h e r e a c t i o nw a so u to f c o n t r o l l e d t h e s ed e m o n s t r a t e dt h a tc o u p l i n gr e a c t i o np r e s e n t e di nt h i sp r o c e s s ， v a r i o u s p o l y p h o s p h a z e n e w e r eo b t a i n e d b y c o s u b s t i t u t i o n t h e p o l y d i c h l o r o p h o s p h a z e n ew a s s u b s t i t u t e db yp h e n o lg r o u p ，t h e na m i n oa c i de s t e r t h e d e g r a d a t i o nw eo fp o l y p h o s p h a z e n eb e c a m es l o ww h e nt h er a t i oo fp h e n o lg r o u p i n c r e a s e di np o l y m e r m o r e o v e r , t h ed e g r a d a t i o nr a t eo fp o l y p h o s p h a z e n ew a sf a s t e r i na c i dt h a nn e u t r a le n v i r o n m e n t ，w h i c hs h o w e dt h a t a c i de n v i r o n m e n tc o u l d a c c e l e r a t et h ed e g r a d a t i o no f p o l y p h o s p h a z e n e k e y w o r d s ：c y c l o p h o s p h a z e n e ；s h o r t c h a i np h o s p h a z e n e ；s t a r - s h a p e dp o l y m e r ； p e n t a a r m e dp o l y m e r ；b i o d e g r a d a b l e 上海交通大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：素伟炉 日期：m 年f 上月1 日 上海交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 不保密口。 ( 请在以上方框内打“”) 学位论文作者签名：圣f 专媳、 指导教师签名： 冬 日期：掰年，月f 曰日期：肋、年，2t i f f 日 上海交通大学博士学位论文 第一章绪论 1 1 前言 生物材料( b i o m a t e r i a l s ) 是一种植入生物活系统内或与活系统褶结合而设计 的物质，并且不与生物体发生药理反应。因为这类材料主要对生物体进行诊断、 治疗、替代、诱导再生或增进基体组织生理活性，因而也称为生物医用材料 ( b i o m e d i c a lm a t e r i a l s ) 人类对于生物材料的应用具有悠久的历史。3 5 0 0 年前，人们就已经利用天 然纤维作为缝合线缝合伤口。随着人类对医疗健康的曰益关注和迫切需求以及科 学技术的飞速发展，大量的天然材料和合成材料应用于临床实践。例如2 0 世纪 3 0 年代有机玻璃开始用于临床，4 0 年代人们用人造膜进行血液透析。进入7 0 年代以后，随着功能高分子材料理论与实践的进步，产生了大量新型生物医用材 料用于制造人造器官、人造心脏瓣膜、人工肾等。生物医用材料作为一门先进学 科也应运而生。1 9 5 4 年在美国华盛顿成立的国际人造器官协会和1 9 8 0 年成立的 国际生物材料科学与工程联合会开展了大量的工作，对促进生物材料科学的发展 作出了卓越的贡献。生物医用材料的研究生产是个高科技领域，也是一个高附 加值的产业，生物医用材料的价格甚至超过了宇航用材料的平均价格。可以预见， 生物医用材料将成为2 1 世纪全球经济发展的一个亮点。 现代生物材料按材质可以分为医用金属材料、生物医用高分子材料、生物陶 瓷材料和生物医用复合材料。在上述生物材料中，以高分子材料的使用最为广泛。 其最主要的原因是高分子材料在物理化学性质与功能上和人体各类器官更为相 似，事实上人体的各类器官就是由蛋白质等天然高分子材料构成的。 1 2 生物医用高分子材料的研究现状与进展 生物医用高分子材料的分类比较复杂，其中按照原材料划分可以分为天然高 分子医用材料、合成高分子医用材料和医用复合高分子材料。合成高分子医用材 料使用比较广泛，它又可以分为生物惰性高分子材料和可生物降解高分子材料。 l 21 生物惰性高分子材料 生物惰性高分子材料指在生物环境下呈现化学和物理惰性的材料。表现在材 料不对生物产生不良刺激和反应，即材料具有良好的生物相容性；同时材料具有 上海交通大学博士学位论文 足够的稳定性，不发生老化、降解、溶解等化学物理变化。生物惰性高分子材料 主要用于体内植入材料( i m p l a n t s ) ，例如人工骨和骨关节材料，以及组织修复材料 等此外还用于制造人造组织和人造器官常用的生物惰性材料有有机硅材料、 聚丙烯酸树脂类材料、聚氨酯和聚四氟乙烯等。 1 2 2 可生物降解高分子材料 可生物降解材料在生物环境下，在完成医疗功能后可以在一定期限内被水解 或酶解成小分子，通过代谢循环被肌体吸收或排泄。可生物降解材料在生物医学 领域具有非常重要的意义这类材料作为生物体内非永久性植入材料，在完成预 定医疗功能后可以被肌体吸收，分解产物参加肌体的正常代谢两排出体外，而不 需要采用手术的方式取出，可以大大减轻患者的痛苦，简化医疗程序除了甲壳 素衍生物、胶原蛋白、纤维素衍生物、明胶等天然可生物降解材料外，人工合成 可生物降解高分子材料是可生物降解高分子材料的重要组成部分。目前使用最多 的合成材料包括聚酯类、聚原酸酯类、聚碳酸酯类以及聚酸酐类等。 1 2 2 i 聚羟基乙酸和聚乳酸及其共聚物 聚羟基乙酸又称聚乙交酯( p o l y g l y e o l i d e ，p g a ) ，聚乳酸又称聚丙交酯 ( p o l y l a c t i d e ，p l a ) 。它们是脂肪族聚酯中研究最为广泛，同时也是应用最为广泛 的人工合成可生物降解医用高分子f “9 j 。这两种聚合物的结构如下： 0c o c h 2 0 b - c o c ( c 3 ) o 矗 p g a p l a p g a 和p l a 一般是以其单体乙交酯和丙交酯在金属有机化合物、l e w i s 酸或者 稀土配合物的催化下通过开环聚合来制备p g a 是结晶度很高的聚酯，分子链 能够进行紧密的堆积和排列，因而它有许多独特的物化和力学性能。p g a 不溶 于大部分有机溶剂，只溶于极少量溶剂如六氟异丙醇。在较高的结晶态下，p g a 具有很高的抗张强度和弹性模量，因而具有很高的力学强度。p g a 是首批被美 国f d a 批准可用于临床的可生物降解材料例如美国d v i d e s & g e e k 公司在2 0 世纪7 0 年代就成功的将手术缝合线d e x o n ( p g a 均聚物) 用于临床。p g a 在细 胞外水解和酶促水解，经过四个多月后被细胞完全吸收，其最终产物通过新陈代 谢和呼吸作用被吸收或排出体外。 p l a 尽管与p g a 具有相类似的化学结构，但由于乳酸在难上甲基的存在， 2 上海交通大学博上学位论文 使得它与p g a 在化学物理及力学性能上具有明显的差异。同时由于a 位上甲基 的存在，使得乳酸是一个具有光学活性的化合物，存在着包括左旋( l 型) ，右旋 ( d 型) 和消旋( d l 型) 三种光学异构体。由左旋丙交酯( l 1 a c t i d e ) 制备的聚乳酸 p l l a ，右旋丙交酯( d 1 a c t i d e ) 伟1 备的聚乳酸p d l a 以及外消旋丙交酯( d l 1 a c t i d e ) 制备的聚乳酸p d l l a ，在性能上存在很大的差异。左旋的p l l a 具有较高的结 晶度，而消旋的p d l l a 是完全非晶的聚合物。因此，p l l a 具有良好的力学性 能，是制备内植骨折固定材料的理想材料，而p d l l a 由于其无定形态的结构， 降解速度快，可用于软组织修复材料和药物控制释放材料。 由于p g a 与p l a 具有不同的化学物理性质，特别是两者的降解性能的差 异。大量的报道研究了乙交酯，丙交酯二者的共聚物( p l a g a ) 的合成以及不同单 元比例的共聚物结构与性能的关系。通过两种单体的无规共聚、嵌段共聚和选择 不同立体构型否认单体比例，可以获得从高力学强度的结晶型材料到具有良好韧 性的无定形材料【2 1 此外，制备不同化学组成的共聚物可以在较宽的范围内调 节其降解速度。商品名为v i c r y l 的手术缝合线是g a l a 为9 0 1 0 的无规共聚 物，已经安全的使用在软组织中。 为了适应不同的医疗需求，扩大p g a 和p l a 的应用范围，目前大量的研究 工作以通过各种大分子起始剂来引发乙交酯和丙交酯开环聚合制备薪颖的具有 不同功能的嵌段共聚物。b o w m a n ! t 3 1 等人报道了一种p l a b p e g b p l a 凝胶网 络，发现网络中部分反应的链段结构对材料的降解速率具有明显的影响。 九i i l vr 伯c 毒耐 h 小p e g - k n 艘躲慨 s c s n l c m 由于聚氧化乙烯( p e o ) 具有良好的生物相容性和亲水性，因而p e o 被用来和 p l a 结合，所得到的共聚物可以有效调节材料的物理化学性削1 4 q 9 1 。例如，亲 上海交通大学博十学位论文 水的p e o 可以改善p l a 的疏水性，从而调节材料的降解速率；p e o 可以阻止非 特异性蛋白的吸附，从而改善细胞和材料的界面性质，促进细胞在材料表面的黏 附、铺展和分化c a 0 1 2 m 等采用p b s 为大分子引发剂与丙交酯合成了三嵌段的共 聚物，由于p b s 是一种优异的柔性绿色聚合物，因此所合成的三嵌段共聚物具 有软硬相问的结构。c a n n i z a r o 和p a d e m 等将o h p e o n h 2 中氨基转化为抗生物 素基团，再引发丙交酯聚合得到了两嵌段共聚物p e o p l a ，抗生素基团还可以 进一步用来固定生物活性分子【r n 。 1 2 2 2 聚己内酯 聚己内酯( 1 , o l y c a p r o l a c t o n e ，p c l ) 也是线性脂肪族聚酯中常用于可生物降解 材料的一类聚合物。其结构式为： r 叶c o c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 0 十f p c l 是通过- 己内酯的单体开环制备的，所用的催化剂主要是锡类化合物如辛酸 亚锡。其它的一些化合物，如l e w i s 酸、烷基金属化合物和有机酸也能催化e 。 己内酯的开环聚合得到高分子量的p c l 。常温下p c l 是半晶聚合物，熔点约为 6 0 0 c ，玻璃化转变温度约为6 0o c ，其重复单元具有五个非极性的亚甲基和一个 极性酯基，因此p c l 具有很好的柔性和加工性。酯基的存在使得p c l 具有很好 的生物相容性，能完全生物降解。与p l a 或p g a 相比，p c l 拥有优异的药物通 透性和热稳定性，此外，p c l 的降解速率较慢。 基于p c l 缓慢的降解速率和良好的生物相容性，p c l 在用于控制药物释放 载体方面具有很大的优势。如上世纪七十年代研发的用于控制释放避孕药的胶囊 c a p r o n o r ，在临床应用中获得了较好的结果，病人无任何不良反应。p c l 也可以 用作慢速降解的手术缝合线，例如在矫型外科，由于骨愈合时间一般有3 - 6 个月 或更长，因此与骨相连的软组织的缝合线，也需要有相应的较慢的降解速度，而 p c l 制成的缝合线能满足这一要求1 2 1 - 2 4 。 为了扩大p c l 的应用范围，有必要对其进行改性处理。例如，为了提高p c l 的降解速率，可以将其与p l a 共混或者共聚t 2 s - 3 1 1 。b e i l 3 2 1 等k 将丙交酯与己内酯 进行开环嵌段共聚，发现所得到的嵌段共聚物的结晶性能与生物降解性能随着 p l a 和p c l 嵌段的不同比例发生很大的变化，说明通过两者的共聚组成可以调 节材料的机械性能和降解行为。j i a n 9 1 3 3 1 的研究小组报道了一种p c l p e g - p c l 三 4 上海交通大学博士学位论文 嵌段共聚物，并将其制成了具有核一壳结构的微囊，发现这种微囊在水溶液中的 降解行为与块状材料的降解行为不同。微囊的降解存在两个阶段：首先是核一壳 界面的溶蚀，随后才是核的溶蚀。这为是将p c l 用于可控分步降解材料进行的 有益探索。x i e 和w u 等合成了p c l 和p e o 的嵌段共聚物，这种共聚物能够在 水溶液中形成稳定的微囊。由于p e o 段具有独特的低蛋白吸收性和低细胞黏附 性，因而与p c l 的嵌段共聚物能够形成亲水亲油两性的可生物降解纳米粒子。 研究发现该共聚物有望用于药物控制释放载体【”1 。 l h 。i c h 声h 归h ，+ 劫r 3 塑：! 曼l ，位每，e 。纯。 怵删舢劫u 意芰斋呲 e 一。 c h 2 c 哪 够h 2 c 柳。删翱翔c h 弗h i c h 2 c h 2 c 咝h c h e n l 3 习等合成了p c l 和聚( 丫- 苯甲基l 谷氨酸) 的嵌段共聚物，该共聚物具 有亲水，憎水以及功能性基团。这些功能性基团可以与缩氨酸、抗体，甚至d n a 相连接。因此，这是一种很有希望的生物医用材料。 1 2 2 3 聚碳酸酯 生物可降解聚碳酸酯( p o l y c a r b o n a t e s ) 是一类表面溶蚀材料，具有良好的生物 相容性和物理机械性能，而且通过改变主链化学结构和引入侧链功能基团可以使 其聚合物具有广泛的物理、化学以及生物学性质【3 6 - 3 9 1 。 聚碳酸酯可以经过环状碳酸酯单体开环聚合、酯交换法或者光气作为扩链剂 等方法来制备。 k o h n t 4 0 等采用光气作为扩链剂通过缩合共聚法合成了酪氨酸一聚7 , _ - - 醇 ( p e g ) 衍生的聚碳酸酯。聚合物的吸水性和骨架降解速率随着p e g 含量的增加而 增加。同时，对低含量的聚碳酸酯共聚物采用溶剂蒸发技术还制备了聚合物微球。 研究发现，p n a 和f i t c - 右旋糖苷从微球中释放的速率随p e g 的含量增加而加 快。k o h n l 4 1 1 等还合成了一系列新型的聚合物生物材料一一酪氨酸衍生聚碳酸酯， 并对其体外降解的机理和动力学进行了研究。这些聚合物与细胞和组织之间具有 良好的生物相容性和黏附性。改变聚碳酸酯的侧链基团链长，可以调节聚合物的 吸水性和起始降解速率，以及聚合物用作药物载体的物理稳定性。由于这类聚碳 酸酯降解时，几乎不会对环境介质造成酸污染，因此，它们特别适合用作对酸敏 上海交通大学博士学位论文 感部位的合成医用生物替代材料。 1 2 2 4 聚酸酐 聚酸酐( p o l y a n h y d r i d e s ) 作为一种重要的用于药物的短期释放生物医用材料 近二十年来得到了广泛的研究聚酸酐可以通过多种聚合方法合成，例如熔融缩 聚法、开环聚合法、界面缩聚法等。聚酸酐作为可降解生物材料，具有如下的优 点：聚合物具有明确的结构，它们的分子量可控，水解速率可以预计：这些聚合 物可以在几周内按照预计的速率可控的释放生物活性物质；降解产物在几周到数 月内能够彻底排出体外【4 “4 1 。聚酸酐同时也具有一些缺点：水解不稳定；机械强 度低。b u r k o t h l 4 5 1 等人报道了由聚酸酐和p c l 及p l a 组成的共混物制备可降解 材料，两种共混组成的比例对材料的力学性能和降解速率有较好的控制作用。交 联聚酸酐具有三维结构，其机械强度得到提高，丽降解速率减小光交联聚酸酐 是由具有酸酐键和诸如2 丙烯基等不饱和端基的单体合成。这些聚酸酐可以用于 整形外科固定材料，如医用螺钉，用作骨修补和再生的可吸收填补物，以及骨水 泥等。c h e n 9 1 4 6 l 等人合成了含氨基酸的交联聚酸酐，发现其体外降解和溶质释放 到生理介质中在7 0 小时内都可以定量。同时，交联聚酸酐相对于线性聚酸酐而 言，其交联行为对降解和溶质的释放几乎没有影响。a n s e c h l 4 7 1 等人采用多功能团 酸酐单体在光交联条件下合成了疏水且高度交联的聚酸酐网络。该网络可以经表 面溶蚀而降解。由于该结构可以持续稳定地释放一定尺寸地分子，因此特别有利 于d n a 的释放。研究表明，当d n a 在藻酸盐微粒中预微囊化后，d n a 可以很 好的恢复并且减少了交联网络降解而造成的破坏影响。由于光交联聚酸酐具有良 好的可控药物释放性能，而这些性能取决于聚合物的溶蚀率和几何结构而不是所 包覆分子的大小，因而它们在需要结构支持和药物释放双重目的的生物材料中具 有广泛的应用。 1 3 聚膦腈 聚膦腈( g o l y p h o s p h a z e n e s ) 是主链上以磷氮原子交替排列，侧链为不同取代 基的一类新型无机聚合物。由于聚二氯膦腈( p o l y d i e h l o r o p h o s p h a z e n e ) 的氯原子 极易发生亲核取代，从而这类聚合物将无机有机分子紧密地结合起来，使得聚膦 腈呈现出多种结构和性能。自从二十世纪六十年代a l l e o e k 首次报道了聚二氯磷 腈的合成后，世界各地的科研人员对聚膦腈的研究获得了令人瞩目的成就，报道 6 上海交通大学博士学位论文 建瑟i 一十一陆 qp 9 l乙y v 一瞄矛芍一扩l ” 拶u o r a b oo p - 一n p _ 一n 卜一 oo 聚膦腈高分子的性能受其磷原子上连有的两个侧基基团的影响相当大，通过 引入不同的基团可以制备性能大不相同甚至完全相反或具备某种功能的聚膦腈 高分子当然，具体的合成过程受诸如主链的选择性与局限性，功能基的选择性、 7 上海交通大学博士学位论文 主链与侧基的相互作用等因素的影响。 聚二氯膦腈通过亲核取代反应得到不同侧基的无机有机复合的高分子结构， 从而得到不同性能的材料，取代基团可以是烷基、醚氧基、胺类、酚氧基等无机 或者有机官能基团。由于所连侧基的不同，聚瞵腈高分子可以是水溶性的，如p 1 ： 可以是非水溶性的，如p 2 ；可以是易被水降解的，如p 3 ；也可以是对水稳定的，如p 2 ； 可以是塑料，如p 4 ；可以是玻璃，如p 5 ；可以是高分子电解质，如p 6 ；也可以是绝缘 体橡胶，如p 7 等。 上述的聚膦腈分子结构见下图 大量的文献报道了各种改性的聚膦腈来制备生物医用材料，分离膜、反应型 阻燃添加剂、掺杂材料以及固体聚合物电解质、药物控制释放载体、光电材料、 非线性光学材料、液晶材料以及弹性体等。由于聚二氯膦腈是制备这些功能化聚 合物的中间体，因此它也被称为母体化合物( p a r e n tc o m p o u n d ) 。 l 31 聚二氯膦腈的合成 聚= 氯膦膪的在合成复杂功能分子中的重要地位，下面就聚二氯膦腈的合成 方法的进展作一介绍。聚二氯膦腈的合成方法迄今为止主要有六氯环三膦腈的本 体开环聚合、催化溶液聚合，n - 二氯膦酰p 三氯单膦腈的缩合聚合，以及可控 室温活性聚合。 ” 1 , 3 11 六氯环三膦腈的本体开环聚合 传统的六氯环三膦腈合成聚二氯膦腈工艺在十九世纪就引起人们很大注意， 但直到1 9 6 5 年a l l e o e k 才在严格控制的条件下合成出可溶性的并可用于进一步 衍生反应的有用聚二氯膦腈。这个发现在聚合物发展史上具有很重要的意义：人 们可以合成一类有机一无机大分子一一聚有机膦腈。实际上，在此后四十年，聚 有机膦腈一直是无机聚合物领域的焦点。聚二氯膦腈典型的合成工艺是：六氯环 8 巴日巴。一陀岛n 阜略酷 上海交通大学博士学位论文 三膦腈真空密封在玻璃安瓿中，并在搅拌下2 5 0 0 c 反应数小时。通过观测反应体 系粘度的变化可以得到聚合反应的进程。六氯环三膦腈的转化率为5 0 - 6 0 时可 以保持分子链平缓地增长而形成线性的聚二氯膦腈，从而避免侧膦腈支化链的产 生。线性聚二氯膦腈易溶于四氢呋喃、苯、氯仿等有机溶剂。a i l c o c k 【6 2 】报道2 0 0 9 六氯环三膦腈单体在2 5 0 0 c 下反应3 小时，产率为1 2 ，6 小时的产率是2 3 4 ， 反应2 l 小时后产率为3 0 8 ，4 8 小时时为7 0 ，但是如果将反应时间延长到9 6 小时，体系就成为了不溶不熔的交联物。 该聚合反应的机理到目前为止仍然存在争议【6 3 6 4 1o 尽管起初的报道认为该 反应遵循自由基聚合或者阴离子聚合，但是目前被广泛接受的是认为六氯环三膦 腈通过阳离子开环聚合的过程。该机理认为六氯环三膦腈分子在2 5 0 2 6 0 0 1 2 的加 热条件诱导下，分子中磷- 氯键断裂，从而形成一个磷阳离子以该磷阳离子为 活性中心，另一个未反应的环三膦腈分子对其进行进攻而进行亲核取代，这就诱 导了无机磷氮环的打开，同时阳离子也迁移到起始链的顶端，分子链就这样不 断延伸。降低反应温度可以导致反应终止，此时氯原子又重新被膦腈链活性端俘 获。这种机理能解释支化反应和交联反应的发生。这些反应一般发生在六氯环三 膦腈分子更高的转化率时或者反应温度大于3 0 0 0 c 时电子顺磁共振、质谱等对 中问产物的分析也支持了该机理。一般来说，通过本体开环聚合得到的聚二氯膦 腈的重复单元平均达到1 0 0 0 0 到1 5 0 0 0 。 1 3 1 2 溶液催化开环聚合 大量的研究表明很多化合物能够催化或者阻碍六氯环三膦腈分子的开环聚 合过程，例如醚、羧酸、酮、含硫有机化合物、硼化铬、有机铝化合物( e t a a l 2 c 1 3 ， a i c b ，e t a i c l 2 ，e t 2 a i o e t , e t 3 a d 、过渡金属化合物、z i e g l e r 型催化剂( t i c l 3 ) 等。 p o t t s | 6 5 1 研究了b c l 3 作为催化剂，六氯环三膦腈在l ，2 ，4 一三氯苯中的溶液聚 合。得到的线性产物具有较窄的分子量分布。可能的催化机理是：b c l 3 和单体 首先结合形成开环的活性中间体，其后存在两种竞争反应：一是和另一单体结合 形成二聚体；或者与另一个