（材料学专业论文）基于氨基酸类手性固定相的制备.pdf

摘要 鉴于合适高效的手性固定相对手性物质进行分离的重要性，本文以高分 予微球为媒介，通过键联合成出来的手性功能单体，来制各功能高分子微球 这一介质，将其作为手性固定相。 本文以氨基酸为原料，通过对手性侧基的设计合成出两种不同的手性可 聚合单体，即将氨基酸衍生化，然后将手性功能单体与不同尺寸的多孔( 中 空) 苯乙烯交联微球键合，制得手性配体交换色谱固定相。并用电镜和红外 光谱对固定相进行了表征。通过扫描电镜测定所得的微球粒径大小和分布来 看，我们实验所制得的高分子微球的结构是比较理想的：它们大小均匀，而 且表面多孔。这样的结构必将有助于手性分离的商效。 本文基于6 种氨摹酸制备出了1 6 种不同分子结构的手性功能单体，探讨 了他们的合成条件和反应机制。并且还将这些手性功能单体分别与苯乙烯共 聚，探讨了共聚物的结构；和不同尺寸性态的高分子微球( 中空) 键联，合 成了高分子的手性固定相。针对不同得结构，应用差示扫描量热仪( d s c ) 对 其与苯乙烯的共聚物进行了表征。从表征结果来看，这些手性功能单体的合 成是成功的，它们完全可以通过共聚反应的方式，与苯乙烯等反应合成出不 同粒径和形态的高分子微球( 中空) ，从而在高分子微球上达到键联功能基 团的目的。 关键词：氨基酸；共聚反应；手性识别；手性分离；手性源 a b s t r a c t b e c a u s eo ft h ei n l p o r t a n c eo ft h ed i f f e r e n tc h i r a ls e p a r a t i o ns u b s t a n c e s ，w e p r e p a r et h ed i f f e r e n tc h i r a lf u n c t i o n a lm o n o m e r sb yt h el i t t l eb a l l a n da sc h i r a l s t a t i o n a r yp h a s e w i t ht h em a t e r i a lm n i n o a c i d ，w es y n t h e s i z et w oc h i r a l1 1 1 0 n e m e r sw h i c hh a v e d i f f e r e n tc h i r a lp o l y m e r w ec a l li td e r i v i n gf r o ma m i n oa c i da mt h e nw eh a v eg e t t h ef u n c t i o n a lm o n o m e rd e r i v e df r o ml o r so fa m i n oa c i dw h i c hb o n dt h e p o l y s t y r e n es m a l lm o l e c u l e rc o m p o u n d sp a r t i c a l ，s ow eg e tl i g a n de x c h a n g e c h r o m t o g r a p h f i n a l l y ，w eu s es e ma l l di ra n da n a l y i s dt h er e s u l t t h ep a r t i c l e s i z ea ns i z ed i s t r i b u t i o nw e r ed e t e r m i n c d b yu s i n gs c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o s c o p e a n dt h e r e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h em i c r o b a l lt h a t w ep r e p a r e di s i d e a l b e c a u s et h a tt h e ya r ee q u a l i t ya n dt h e r ea r em a n yh o l e so ni t ss u r f a c e t h u s f u n c t i o ni sh e l p f u lf o rt h ec h i r a ls e p a r a t i o n t h i st e x ti sa b o u tt h a to nt h eb a s i so ft h ec h i r a lf u n c t i o no fp r e p a r i n go u t16 k i n d so fd i f f e r e n tm o l e c u l a rs t r u c t u r eo f6k i n d so fa l n i n oa c i d ，h a v er e s e a c ht h e i r c o n d i t i o no fr e a c t i o na n ds y n t h e t i cm e c h a n i s n l a n dw em a k et h ef u n c t i o n a r y m o l e c u l a r i t yp o l y m e r i z ew i t ht h es t y r e n e ，t h e n1 1 e s e a r c ht h es t r u c t u r eo ft h e i r c o p o l y n m e r s ；a n dw ea l s om a k et h ef u n c t i o n a r ym o l e c u l a r i t yp o l y m e r i z et h ec h i r a l s t a t i o n a r yp h a s ew i t hd i f f e r e ms i z e so fl i t t l eb a l l ( o rh o l l o wm i c r o s p h e r e ) i n a l l u s i o nt od i f f e r e mi l r a m e w o r k ，w er e s e a r c ht h e c o p o l y e r so fs t y r e n ea n d f u n c t i o n a l ym o l e c u l a r i t yw i t hd s c t h ej 1 e s u l t si n d i c a t e dt h a tw eh a v es u c c e s si n t h ep r e p a r i n go fc h i r a lf u n c t i o n a lm o l e c u l a r i t y a n dt h e yc a l lb er e a c t e dw i t ht h e s t y r e n et og e tm o l e c u l a r i t yp o l y m e r i z et h ec h i r a ls t a f f o n a r yp h a s ew i t h d i f f e r e n t s i z o e so f i t d eb a l l ( o rh o l l o wm i c r o s p h e r e ) a n dw eh a v es u c c e s so n1 n a k i n g 1 n c t j o n a ji l l a c r o b a l l k e y w o r d s ：a m i n o a c i d ：c o p o l y m e r i z a t i o n ：e n a n t i o n s e l e c t i v e r e c o g n i t i o n ：e h i r a ls e p a r a t i o n ：c h i r a ls o u r c e 学位论文独创性声明 本人声明，所呈交的学位论文系在导师指导下本人独立完成的研究成果。文中 引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已 属于他人的任何形式的研究成果，t l j 4 x 包岔本人已用于其他学位申请的论文或成 果，与我一同： 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 学位论文知识产权权属声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属山东轻工业 学院。山东轻工业学院享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请专 利等权利，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名 单位仍然为山东轻工业学院。 论文作者签名：么盔盔 导师签名：避锄 啮：竺年么月盟日 同期：2 刎年二j 月至! 日 山东轻工业学院颤i 。学位沧文 第一章绪论 在医药学领域，列光学活性有机化合物的需求在日益增长。这一方面是 由于发现许多新型、高效药物都是具有手性中心的光学活性有机化合物。另 一方面是出于对于此类药物的药理活性研究证明往往是其中只有一种构型的 光学异构体具有药理活性，另一种光学异构体则可能不仅不具有任何药理活 性甚至会对人体有毒、副作用。比如，许多孕妇服用镇静剂t h a l jd o m i d e 后，发生胎儿畸变，l 酱在欧洲掀起一场风波，致使其在1 9 6 1 从市场上撤销。 后来刁发现使胎儿致畸的是其p 异构体“2 。之后的工作表明，还有一些手 性药物的另一异构体表现有不良作用( 表1 1 ) 表1 1 手性药物不同异构体的作用 药物名称有效异构体不良异构体 d o p a( 习一异构体治疗帕金森( 局一异构体，严重副作用 症 k e t a m i n e( 1 5 1 一异构体，麻醉剂( 励一异构体，致幻药 p e n i c i l l a l jt i e( 5 ) 一异构体，治疗关节( 功一异构体，突变剂 炎 e i ；h a m b u t o l( 舅l 5 ) 一异构体，治结( 尼廊一异构体，致盲 核病 以上事实表明：刑于手性药物的不同异构体应该以不同的化合物来看 待。美国f d a1 9 9 2 年提出的法规就是要求申报手性药物时，应该对它的不伺 异构体的作用叙述清楚。”。2 0 0 1 年度的诺贝尔化学奖3 位得主的主要贡献就 是他们研究出了应用于氢化反应和氧化反应的优异的手性催化剂，如治疗帕 金森症的药一d o p a 就是其研究成果制造出来的。 据统计，常用的2 0 0 种药物中，大约有1 2 0 种至! 1 ) 含有一个手性中心。 而这些手性药物中有8 0 9 0 以外消旋体形式在市场销售，存在巨大的潜 在危险性一j 。因此，对映体的拆分与识别对于生命科学和药物化学研究以及 人类的健康具有十分重要的意义。主客体之间产生手性识别作用，必须具备 以下几个基本条件：f | ) 主客体之间必须存在非共价键作用力的协同作用，如 氢键、疏水作用、n ns t a c k i n g 、范德华力作用等，而且其中有一种作用必 须与手性相关。f 2 当主客体之间发生相互作用时，主体的手性基团与客体分 子之间立体效应到手性识别产生极大影响，因此手性基团大小适当极为重 要。f 3 ) 主体必须具有适当的刚柔性。当主体的柔性过大，经过自身构象的调 整，既能配合月一构型的客体，又能配合5 一构型的客体，电就不能产生手性 第一章绪论 识别。( 4 1 主客体大小尺寸几何形状的互补在识别过程当中也起至关重要的作 用。 1 1 基于手性固定相的手性分离 关于手性分离大体有一下几种方式：h p l c ( 高效液相色曙) ”，g c ( 气相色谱) “，和c e ( 龟色谱) “。 g i l a v 等“”在1 9 6 6 年首次成功地采用气相色谱法分离氨基酸对映体以 来，手性固定相发展非常迅速。1 9 7 7 年f r a n k 等“，将卜缬氨酸叔丁基酞胺 偶合在聚硅氧烷主链上所得到手性聚合物作为固定相( c h i i a s i l v a ) 引入毛 细管柱是气相色潜法分离众多氨基酸对映体的一大进展，它具有低挥发性和 高耐热性。这类固定相虽然能刑较高温度，一次可将所有蛋白氨基酸对映体 完全分离，但用于气相色谱法时，它的选择性和热稳定性仍需加以改善，而 高效液相色谱法( h p l c ) 的发展引人注目，最初人f f l g 哿- x j 映体混合物，首先用 手性试剂转化为共价键的衍生物，再将产生的非对映体溶液注射到非手性柱 中，然后，采用适宜的流动相淋洗，非对映体( 如酞胺类、酯类、脲、硫脲和 氨基甲酸酯等) 便可分离。欲使分离出的纯非对映体的共价衍生物经水解得到 原来的刺映体而不致产生消旋，一个重要因素就是要选择那些易于除去的衍 生试剂。这种间接法后来被直接法所取代。所谓直接法就是手性固定相直接 与消旋物相互作用，而其中一个生成具有不稳定的短暂的对映体复合物，造 成在柱淋洗时保留时间不同，从而达到分离的目的【“。目前采用手性固定相 的h p l c 可以直接、快速、有效而简便地分离光学异构体。 手性固定相是由单体键合高光学纯度的手性异构体制作而成。手性聚合 物固定相的合成方法主要有两种：一是在手性条件下不对称聚合，如用手性 催合剂；二是用手性单体的聚合。用这两种技术，可制备有手性识别能力的 聚合物，如聚甲基丙烯的三苯甲酯、聚酰胺等，这类手性聚合物可涂渍或键 合到硅胶印”“。上作手性液相色谱固定相( c s p ) ，光学活性聚氨酯类主要用 于分离含有芳香基团的外消旋体；有螺旋链的聚甲基丙烯酸三苯甲酯涂敷在 烷基化硅胶表面，在较广泛的范围内可对消旋体进行分离。这类聚合物c s p 柱容量和柱效都较高，但要求被分离药物须有严格的立体构型。当然，还有 一些与有机聚合物【2 ”! “键联。他们机理复杂，应用范围较为广泛。 手性固定相可以分为以下几类： ( 1 ) p i r k l e 型手性固定相。p i r k l e 柱大多使用正相分离系统，流动相常 用己烷加少量醇类改性剂。最近r u s t u r n 发现也可以用反相分离系 u 东轻工业学院砸学位论史 统，从而扩大了其应用范围”。这类手性固定相手性选择性好，耐溶 剂冲洗，有着良好的发展前景。 ( 2 ) 蛋白质手性固定相。该类柱稳定性好，柱效高。对许多药物对映体有 良好的立体选择性，司直接分离许多药物。 ( 3 ) 环糊精( c d ) 手性固定相。环糊精聚合物手性固定相是将环糊精 ( c y c l o d e x z r i n ，c d ) 与试剂，如环氧氯丙烷、聚乙烯咪唑 ( p o l y v i n y i m i d a z o i e ，p v i j 等反应制得。依据其结构可分为两类： 一类是将环糊精通过一条间臂连接在一条聚合物主链上；另一类是使 环糊精和小分子试剂交错连接。环糊精是通过与对映体之间的包含复 合作用来达到手性拆分的目的”“】。环糊精手性键合固定相对形成包合 物有最佳大小的内腔，适用于大多数药物对映体的位阻和电子特征。 d 一环糊精键合固定相适合于分子量小于2 0 0 的药物对映体的分析； 而r 一环糊精键合固定相适用于较大分子量药物对映体的分析。 ( 4 ) 纤维素和多糖衍生! | 勿手性固定相。纤维素类的衍生物作为c s p 具有较 高的手性识别能力，能拆分大量的对映体：，由于纤维素类自身结构的 特点，导致它的疏水性很强，在单纯加压的条件下柱子容易干，从而 一定程度上限制了它的应用。而多糖衍生物虽其载样量大，但柱效 低，对正相含水有机溶剂非常敏感。 1 5 ) 合成手性聚合物固定相。这类聚合物c s p 柱容量和柱效都较高，但要 求被分离药物须有严格的立体构型。 ( 6 ) 冠醚类键合固定相。用于含有能够质子化的伯胺功能团的药物对映体 的分离，尤其是氨基酸及其衍生物的分离。 ( 7 ) 配体交换手性固定相。其主要用于拆分氨基酸对映体。 需要说明的是h p l c 聚合物c s p 包括天然的聚糖类衍生物和合成的 高分子手性聚合物。聚糖类手性聚合物主要包括纤维素、淀粉的衍生物( 乙 酯、苯甲骏酯、氨基甲酸酯) ，作为h p l c 的c s p 广泛应用于列+ 映体手i 生拆 分，其：丰i 特别是苯基氨基甲酸酯衍生物具有较高的应用价值而广泛研究。这 类手性固定相的优点除了作为天然的光学活。| = j ：物质容易得到外，它们的葡萄 糖单元的羟基易被取代和官能固化，且该类c s p 的载样量大，在大规模制备 级色谱应用上有很大潜力。 1 9 7 3 年，h e s s e 和h a g e l 首先制备了微晶纤维素三醋酸酯( c t a ) ，研究表 明：在多相条件下制备的cta 具有较好的手性识别能力，这种手性识别能力 来源于纤维素的晶体结构本身。当微晶纤维素三醋酸酯溶解于溶剂并涂渍在 硅胶上利，其手性识别能力不同于原来的微晶纤维素，对某些对映异构体的 第一章绪【= i 三 光学拆分洗脱顺序是完全相反的，比如t r o g e r 碱，这种变化主要是由于在溶 剂中的c t a 性能与微晶结构时的c t a 大不相同所致。 当各种纤维素酯、纤维素三苯甲酸酯及其衍生物涂渍在硅胶上时显示出 较高的手性识别能力根据三点作用原理，该类纤维素衍生物中最重要的手 性作用位点是羰基，羰基与具有羰基的对映体通过偶极偶极相互作用，与具 有羟基或氨基的对映体发生氢键作用。通常，在纤维素的衍生物中大都还引 入苯基，这有利于提高手性识别能力，常见的纤维素三苯甲酸酯的苯坏上取 代基团有：2 ch 3ch3 、4ch3 、4 0ch3 、4 ，c f ch 1 1 4 一f 、4 一cf 3 、3 ，4 - ( ch3 ) 2 、3 ，5 一( ch3 0 ) 2 、3 ，5 - c 1 2 等。 在所有的纤维素衍生物中，3 ，5 一二甲基苯基氨基甲酸酯显示出优越的手 性识别能力。o k a m a t o 等曾用3 ，5 一二甲基苯基氨基甲酸酯作固定相对5 1 0 种 旋光物质进行拆分，这就是说，大约有6 0 的旋光物质能在3 ，5 一二甲基苯 基氨基甲酸酯上进行拆分。直链淀粉与纤维素一样也是d 一葡萄糖单元构成， 但直链淀粉被认为d 一葡萄糖单元a 键上存在一个螺旋结构而致使其结构更有 序；同时，直链淀粉衍生物的手性识别能力与纤维素衍生物存在很大的差别。 直链淀粉苯甲酸酯手性识别能力低，而- - ( 3 ，5 - 二甲基苯氨基甲酸酯) 即 c h i r a l p a l a d 对绝大部分对映体显示最高的手性能力，x 一射线结果分析表 明，直链淀粉三f 苯基氨基甲酸酯) 有一个左端4 折螺旋线。纤维素和直链淀 粉手性识别能力不同的原因可能是由于葡萄糖单元构象不同，结构有序性存 在差异。 y a s h i m a 等把直链淀粉的3 ，5 一二甲基苯基氨基甲酸酯衍生物区域选择性 键合到硅胶上作为h p l c 手性固定相结果表明：6 一位键合到硅胶上比2 一、3 位 键合具有较高的手性拆分能力，但键合型比涂敷型c s p 拆分能力低。v i n e g a r 等认为将上述衍生物键合到硅胶上作为c s p 可采用四氢呋喃和氯仿作流动 相，可克服涂敖型c s p 在此类流动相中溶解的问题。c h a n k v e t a d z e 等讨论了 直链淀粉的二甲基一、二氯一和氯甲基苯基氨基甲酸酯c s p 的分离性能，表明 直链淀粉的5 一氯一2 甲基苯基氨基甲酸酯比相应的二甲基和二氯衍生物手性识 别能力高癌苯基的2 位引入甲基，增加键合nh 的比例，意味着增加吸着点 的数目，同时降低了手性聚合物的规则性，但引入氯降低吸着点酸度，减弱 对映体nh 基相互作用。苯基氨基甲酸醣的2 ，5 一甲基氯基衍生物优于相应 的二甲基、二氯基衍生物可能是上述作用平衡的结果；通过2 一氯基与5 一甲基 比较表明nh 基的酸度对分子内的影响比作为吸着点与列映体相互作用更重 要。 山东轻工业学院坝上学位论文 另一类手性聚合物是合成的高分子化合物，如三苯甲基丁烯酸酯类聚合 物，困其螺旋结构而具手性。聚合物c s p 的手性识别主要由于手性聚合物的 高度有序结构，因此仅从聚合物的单体预测它们的性识别机理是困难的。三 苯甲基丁烯酸酯类聚合物依靠其单向螺旋链获得旋光性，o k a m o t o 将其涂于 硅胶上，得到的c s p 对刚性平面结构样品有良好的立体选择性，可用于酯、 烃类、酰胺和含磷化合物的拆分。螺旋结构的固定相可能由于立体效应而产 生拆分作用，当对映体依附在螺旋的不同层次，保留值不同产生手性拆分。 1 ，2 基于天然手性单体的手性固定相的合成 许多天然化合物都可用作为手性原料。见表1 6 。 表1 6 廉价手性原料和拆分试剂” 氨基酸羟基酸碳水化合物萜生物碱 卜丙氨酸一乳酸伊阿拉伯糖( 一卜冰辛可尼定 三一精氨酸庐乳酸 三一可拉伯糖 辛可宁 伊门冬氨( d 苹果酸卜抗坏血酸内一3 一溴一 俨( + ) 一麻 酸聚一3 ( 劢一羟基丁a 一氯醛酸d - 樟脑黄碱 一门冬酰酸酯二丙酮一俨葡萄( + ) 一莰烯一烟碱 胺 酒石酸糖 严( 十) 一樟奎尼定 卜门冬氨伊酒石酸沙果糖腑奎宁 酸俨半乳糖酸伊( + ) 一樟庐( + ) 一假 卜半胱氨伊半乳糖y 内酯脑酸麻黄碱 酸俨半乳糖萨1 0 一樟脑 ( 一) 一假 ，矗谷氨酸伊葡庚糖酸磺酸麻黄碱 卜异亮氨“伊葡庚糖酸( + ) 一3 一皆庐金鸡纳 酸y 内酯烯酸 卜亮氨酸伊葡糖酸 一( 一) 一香 卜赖氨酸庐葡糖酸6 一内芹酮 卜甲硫氨酯 ( + ) 一香茅 酸v 一手葡糖酸内醛 酯沪( + ) 一葑 o m i t h i b e俨葡糖胺酮 一苯丙氨 口一葡萄糖一( 一) 一葑 酸伊葡糖醛酸内酯酮 第章绪论 俨苯丙氨口一异抗坏血酸( + ) 一异薄 酸俨甘露糖醇荷醇 卜脯氨酸伊刳露糖 口l ( + ) 一烯 卜焦谷氨俨核糖内酯 ，一( 一) 一烯 酸俨核糖 一( ) 一薄 一丝氨酸伊葡糖二酸荷醇 一色氨酸z ) - i l l 梨糖醇臼l ( + ) 一薄 一酪氨酸 一山梨糖荷醇 一缬氨酸伊木糖 一薄荷酮 沙苏氨酸诺h 醇 一苏氨酸 ( ) 一。水 硌氨酰芹烯 胺 ( - 一。一蒎 烯 ( t ) 一d 一蒎 烯 ( 一) 一卢一蒎 烯 ( 励一( + ) 一 长叶薄荷 酮 1 2 1 硅胶键联手性氨基酸类固定相 在国内，中科院药物所徐修容研究员最早对此进行了研究，徐修容等” 制备了不同取代基团的手性卜缬氨酸一酰胺型化学键合固定相，应用于高效 液相色谱，其结构及合成途径( s c h e m e1 ) ： b 。c n h h f c 。h b 。n h h c 】c o n h ri 1 c h ( c h o h ( o h 3 ) 2 c h ( c h 3 ) 2 c 6 h 删h - 9 95 ，f o rl a b o r a t o r yu s e o n l y n o tf o rd r u g ，h o u s e h o l do ro t h e ru s e s ) l 一亮氨酸( 北京欣经科生物技术有限公司含量 = 9 9 5 o n l y n o tf o rd r u g ，h o u s e h o l do ro t h e ru s e s ) 第三章手性酯功能坤体的合成 l 异亮氨酸( 北京欣经科生物技术有限公司，含量 = 9 95 ，f o rl a b o r a t o r yu s e o n l y n o tf o rd r u g ，h o u s e h o l do ro t h e ru s e s ) l 。苯丙氨酸f 北京欣经科生物技术有限公司，含量 = 9 95 f o rl a b o r a t o r yu s e o n l yn o tf o rd r u g ，h o u s e h o l do ro t h e ru s e s ) 二碳酸二叔丁酯( ( b o c ) 2 0 ) ( 吉尔生f t ( j = 海) 有限公司，a r ) 丙烯醇f 中国医药集团上海化学试剂公司，c p ) 4 一二甲氨基吡啶( d m a p ) ( 自己制备，见上文) n n 二环己基碳- - k 胺( d c c ) ( 国药集团化学试剂有限公司，含量 = 9 5 o ， 结晶点 = 3 2 0 ) 3 2 2 反应方程式 c l o o h i h 2 n c h | ( b o c ) 2 0 - - 1 ：r = = c h 3 r l ) 4 ：r 。c h 2 c h ( c t 3 ) 2 ( l ) 7 ：r = c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 ( l ) 10 ：r = c h 2 c 6 h 5 ( l ) 】3 ：r = c h 2 c 6 h 5 ( d ) 1 6 ：r = c h ，r d l o 0 0 0 c 0 0 h 一午_ “ r 2 ：r = c h 3c l ) 5 ：r = c i - 2 c h ( c h ? ) 2 ( l ) 8 ：r 2 c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 ( l ) i1 ：r = c h 2 c 6 h 5 ( l ) 1 4 ：r = c h 2 c 6 h 5( d ) 17 ：r = c h ( d ) c h 2 c h c h 2 0 h d m a p d c c c o o c h 2 c h c h 2 1 i n c h h i r 3 ：r 2 c h 3 f l l 6 ：r = c h 2 c h ( c h 3 ) 2 ( i ) 9 ：r = c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 ( t _ ，) 12 ：r = c h 2 c 6 h 5 ( l ) i5 ：r = c h 2 c 6 h 5 ( d ) l8 ：r = c h l ( d ) 方程式3 1手性酯类功能单体的制备 入 第三章手，生艏= l ：能单徘的台成 3 2 3 实验步骤 3 2 3 1 氨基酸的n 端上的反应 在1 0 0 m l 三口烧瓶中d 加入氨基酸( 1 0 m m 0 1 ) 溶于水( 35 m l ) 和l ，4 一 二氧六环( 7 m i ) ，冰浴冷却，搅拌下同时滴加二碳酸二叔丁酯( b o c ) 2 0 ( 2 4g 1 1 r e t 0 0 1 ) 的l ，4 一二氧六环( 70 ml ) 溶液和氢氧化# f j ( 0 5g ) 的水溶液f 70 m l ) ，滴加完毕，冰浴搅拌2h 室温搅拌过夜。加l m o l l 盐酸1 0 m l 2 ，调 p h = 2 左右。然后用乙酸乙酯萃取f 3 1 0 r n l ) ，合并，分别用1 0 m l 的】m o l l 盐酸和1 0 m l 水洗涤三次，最后加l o m l 饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥， 旋转蒸发除去溶剂向残留油状物加入石油醚( 6 0 ml ) ，得白色粗产品2 5 ，8 ，l l ，1 4 ，1 7 ，最后用石油醚重结晶得白色晶体。产率为8 5 左右。 3 2 3 2 酯的生成 把1 0 r e t o o l 的上一步产物溶于2 0 m l 无水c h 2 c 1 2 ，加入催化剂d m a p ， 在搅拌下加人1 0 r e t o o l 丙烯醇，充分冷却( 冰盐条件下，一3 ) 加入1 0 m m o l d c c ，在此条件下搅拌5 m i n 3 h ( 1 5 h ) ，然后在2 5 下搅拌过夜，滤出生成 的n ，n 一二环己基脲( d c u ) 。滤液减压浓缩后用c h 2 c 12 萃取，如还有沉淀生 成司重新过滤一次。用5 n a 2 c 0 3 溶液洗涤滤液两次，然后，用水洗至中性， 最后用饱和食赫水洗涤。洗完后用m g s o 。干燥，除去溶剂，得油状物3 ， 6 ，9 ，1 2 ，15 ，1 8 。产率为8 7 左右。 3 3 结果与讨论 3 3 1 实验讨论 3 3 1 1 溶剂选择的讨论 二氯甲烷的沸点低容易蒸除，对于手性碳原子的有机合成反应，其溶解 性能的大小和其对手性分子的旋光性的较小影响，即不易发生针对手性分子 的消旋反应。所以，我们选择二氯甲烷作为我们的溶剂。 3 3 1 2 温度选择的讨论 整个反应开始过程中的实验温度要控制在一3 左右( 冰盐条件下) ，其 目的是防止分子主链发生裂解等副反应。而且，在低温下，b o c 保护的氨基 山东轻工业学院砸= 亡学位论型 酸可以与丙烯醇充分的赭合，也就是既，羧基和丙烯醇中的醇羟基之间的结 合由于反应温度较低，分子活动较缓慢，这样，在加入缩水剂d c c 后，可 以让反应同正方向移动，是反应进行充分。然后，再将其移到室温下充分进 行。 3 3 1 8 第一步实验操作的讨论 n 端保护的操作在加入二碳酸二叔丁酯( ( b o c ) ，0 ) 反应后，必须用酸 调节其酸碱度，因为，在反应的过程中，加入了氢氧化钠而最终的产物是 氨基酸，电就是说，产物呈现酸性的所以，在用二氯甲烷萃取之前，必须 用盐酸调节其整个反应体系的酸碱度，蛆便获得最终的产物n 端保护的氨基 酸。 3 3 ，1 ，4 第二步实验操作的讨论 ( 1 ) 原料的列论 酯化反应是可逆反应。为了提高酯的产率，一方面可以提高一种便宜原 料的用量，另一方面可以不断除去反应中生成的水( 加适量的脱水及如无水 硫酸铜，二环己基碳二亚胺等或恒沸去水的手段来实现) 或者及时地将生成 的低沸点酯蒸出，是平衡向正反应方向移动。由于这步反应是酯化反应，反 应生成水，所以当反应物种混有水会使反应向相反方向移动，使反应产率降 低；而且产物中的水还会消耗d c c ，很明显会影崎反应的正常进行。所以我们 选择二环己基碳二亚胺作为除水剂。 这步反应是酯化反应，为了让反应在较短的时间内较充分的反应，我们 选择添加催化剂。因为d m a p 作为亲核催化剂，其催化具有如下的优点：它在 反应过程中，对反应的进行具有很好的催化效能，其催化速度很快( 比毗啶高 4 个数量级) ，因而可大大缩短反应时间，符合我们在实验前的预想；它的存在 可以让整个反应进行的环境温度较低，也就是晚反应条件温和，整个反应容 易控制；应用b m a p 后，可将反应选择的溶剂范围扩大，如在苯、甲苯、己 烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋哺、乙酸乙醮、乙酸酐、吡啶及三乙胺等中均 可进行反应：整个反应d m a p 用量很小，l o m m o l 的反应产物我们只需要添加 0 q 7 9 但是其促成了反应的高收率，可谓高效经济 ( 2 ) 反应条件的讨论 本试验的实验温度要控制在一3 左名( 冰盐条件下) ，其目的是防止分 子主链发生裂解等副反应。而且，在低温下，b o c 保护的氨基酸可以与丙烯 第三章手性酯功能印体胁台成 醇充分的缔合，也就是随，羧基和丙烯醇中的醇羟基之间的结合由于反应 温度较低，分子活动较缓慢，这样，在加入缩水剂d c c 后，可以让反应向正 方向移动，是反应进行充分。 ( 3 ) 产物洗涤的讨论 酯化反应结束后，为除去反应剩余的酸，考虑到反应产物在酸碱中的水 解，我们选择了5 的n a ：c 0 ：溶液洗涤滤液，而且，注意缩短洗涤过程中的停 留时间，之后立即用水沈至中性。为除去产物中的其他杂质，需用饱和食盐 水洗涤。最后用m g s o 。干燥，除去水。 ( 4 ) 旋转蒸发过程的讨论 为了除去溶剂获得最终产物，用旋转蒸发仪：博产物溶液浓缩，除去溶剂 二氯甲烷。应当注意的是由于二氯甲烷的沸点较低，为了防止爆沸，所以在 旋转蒸发过程l 辛水温不需要太高( 我们在实验室定温在3 7 左右) ，当然泵 的真空度不需要太大。 3 3 2 实验数据分析 产物2 ，j ，8 ，l l ，1 4 ，1 7 的红外谱图如下 ： 意 l r 4 、 飞。、溉 们0 0埘0 2 轴o2 01 5 1 0 0 05 。 v 柏 n ”b # m l 图34 产物1 7 一 ，一=二=wio。，；。 iy，#*g 。，=羔嘟“吲崮q旧勰矿 i n 嚣 口 善一 o ， eelh 制邶铷， 山东4 至工业学| 虢硕二b 学位论文 “ = t - 一一”一i 一 。1r 4 0 0 0 3 5 。 3 0 0 02 自0 02 口0 01 5 0 01 0 0 0 嚣 羹 幽35 产物1 4 、 f 撇 隧副i 3 n 0 0 2 瓣020bq证jqg 图36 产物1 1 嚣鲋引引i； 扣l_mn； 9，g 觚洲幽引弧舻 、i，；at； ，ii烈酣鼍s盘4 。_二_拙黜 h甜翱1目g；0 ii：_=ji 口望 o o r o o o 口 o t o n 一3cjg#f 蛳雕雕雕慷删鞭 二lgg ，jlm# 。_=耕谗二i瓣j i d h ，寮p g镰翳飘醒o ”=#o，*b# ；b；gl a。i*# ，&一菇舔一gggf 一 、 厂 ， 翱鼹。 ，；， 一 、瓢麟谳酸譬 一，+。l，；。 一 黛p o 譬 器 o o 耳 霜 墨8c#善莲曼 第三章手性酯功能单体的合成 g 3 5 m2 5 0 0 。一 g o a 1 0 0 0 s 曲 v e n u i w i 图37产物2 从图中可以看出，对l 型和d 型的丙氨酸和苯丙氨酸已经成功的加入了 叔丁氧羰基。与标准谱图完全吻合。 窘n 毒 誉j 4 0 i ；5 口口0 0 0 a蕊2 0 0 01 。0 w 跏e h u b 竹c 愚一1 图38产物5 1 0 0 05 0 0 ，f“引熏目m“ l |0n； l | 一 窖p o 鲁 o l ，#一l口=ll自_e= l8盐汴衍iii：。g 州蝴琵蔼；。； _=二=二=二：=。0， 、_二笋，； 、 、 ， 一邕巷c”ceh 山东轻工业学院t 3 - i ：学位论文 艟 燃冀 ；”i 2 5 l | | 日n 3 5 0 f f2 5 0 0 2 0 0 0”= 。1 0 s w g 帕n u m b 鲫e m 1 处在1 7 2 0 - - 1 7 0 6 c m1 的17 1 8 6 6c m “和1 7 0 4 1 lc m l 分别是亮氨酸和异 亮氨酸的c = 0 特征吸收峰值；图3 8 中，3 3 3 9 3 3c m 。是- - n h 的特征吸收峰 值：2 9 6 5 4 7c i l l l 。和2 8 7 1 。5 0c f f l l 则分别是甲基或次甲基的特征吸收峰；另 外，在1 3 8 0c r i l l 附近的中等强度的双峰，也就是1 3 9 3 0 9c m l 和1 3 6 7 9 3 c m ，后者的峰强比前者大了近一倍，前面分析有甲基和次甲基的ch 伸缩 振动峰的存在性，因此，司以断定有叔丁基的存在。而图3 9 中，3 3 0 8 8 8 c m 。“是- - n h 的特征i 及收峰值；2 9 7 0 8 0c m 、2 9 3 4 6 9c f n l 和2 8 8 0 8 3c m l 则 分别是甲基或次甲基的特征吸收峰；1 3 8 0c f f l l 附近的中等强度的双峰分别是 1 4 0 8 8 6c a 。和1 3 6 91 8c i n ，而叔丁基( ( c h 。) 。c 一) 1 3 7 5c t i l l 的吸收峰分叉 ( 1 3 9 5 1 3 8 5c i l l “和1 3 7 0c m 一刚近) ，因此，在此位置司确定叔丁基的存在。 2 物3 ，6 ，9 ，1 2 ，1 5 ，1 8 的红9 i 谱图_ 鱼口 i ： i-=；i口i一 。ij坍扒独罐一l o 镕r 4幽州00： ，酒引割裂醛醺 。、，h二=二，；。 r | ， 一 ；l 口d l 。 暑 辱 霜 一生gcg-emm= 第三奄手性酯功能单体的台成 2 至毒一 塞 善 孽窨l 墨 霈 a f 驴 、瓢、 4 0 0 00 s 0 00 0 0 02 5 q o 0 0 0 01 5 0 q ： ￥e n u n t 日e 一j ? 八j 、 禹量引 幽3 1 0 产物3 j j | ；i 。，t 搿。i 霉 r 。h 1 拶”；l 图3 1 1 产物：j 哥i 瞒虬； ；0 2 = ；ij!，lt 虬 骶iiiiijiiiiiji雉雌骊瓣h lif0几劁 山东轻工业学玩颂j 二学位论义 以上就是产物： 和产物1 8 的红外谱图。一n h 和不饱和烷烃的- - c l t 的吸 收峰发生了重合，分别在两图的3 3 6 8 。3 4 c m “和3 3 6 5 3 3 c m l 两个位嚣。 3 0 0 0 c m “附近则为饱和烷烃的一c h 的吸收峰。1 7 1 6 3 2 c m 1 和1 7 1 5 1 9 c m l 分 别为它们的羰基的吸收峰，在此位置发生了偶合，表现为双峰。1 6 5 04 6 c m l 和1 6 5 0 3 2 c m l 分别为产物1 8 和产物3 结构上的一c = c 一的吸收峰。其中， 氢谱图3 1 3 中各峰的归属为：65 2 5 ( t ，2 ，c h - c h 2 ) ，64 j 7 ( t ，2 ，c h 2 一 c h e f - 1 2 ) ，62 9 4 ( d ，1 ，c h ) ，61 4 0 ( m ，1 2 ，c ( c h 3 ) 3 + c c h 3 ) 。说明了成功的接入 了碳碳双键，合成出了下一步反应需要的功能单体。 产；0； 嘉 v i g g j 1 、 o ，+ jfl 1i口 |飞i&二=-i；。焉 ，；i，j!i_ 一、111、。v；。 誊 、 。 夕 。 ，：l 。 一渺 第_ 三章 手性酯功能单仲的合成 ，一1 蠹。j i ； 觥基；| 髫 捌鼍； 朝0 a3 0 d 0z s d f l意0 日o s o oj 0 睦3l3 产物6 图31 3 是b o c - - l ，一亮氨酸与丙烯醇反应后的产物的红外谱图。3 3 0 0 c m 以上的峰存在有3 3 6 1 1 2 c m ，处在- - n h 和不饱和烷烃- - c h 的特征吸收峰范 围内。3 0 0 0 c a _ 附近的吸i 鲫肇则为饱和烷烃的- - c h 的n 及l 脚肇。1 7 4 1 2 c m “是 分子结构中羰基的吸收蝰。1 6 4 7 4 3 c m 峰，说明丙烯醇成功的接到了b 。c l 单体。 为产物6 分子结构中- - c = c 的吸收 亮氨酸上，合成出了我们需要的功能 | ：。越i i 趸1 翼 驿榭i 帮 i i 剐默黝j l；li_m，#g i驸0l零h嚣_ ；ilii 山东轻工业学院坝士堂匣论史 舭、 潦f 圈31 5 产嘲9 图3 1 4 是b o cl 一异亮氨酸与丙烯醇反应后的产物的红外谱图。 3 3 0 0 c m “以上的峰存在两个，分别为3 4 4 4 9 3 c m l 和3 3 7 0 3 1 c i l l ，分别为不 饱和烷烃- - g h 和- - n h 的吸收峰。3 0 0 0 c m l 附近的i 吸收峰则为饱和烷烃的- - c 1 1 的吸收峰。1 7 1 6 ，3 2 c m “是分子结构中羰基的吸收峰。16 5 0 1 i c m l 为产物9 分子结构中一c = c 一的吸收峰。i n ! v l r 谱图3 1 5 上的各峰归属为：65 2 4 ( t ，2 ，c i i c h 2 ) ，64 5 6 ( t ，2 ，c 1 1 2 一c 1 1 c h 2 ) ，62 9 6 ( s ，l ，c h ) ，6 1 3 6 ( m ，9 ，( c h 3 ) 3 ) ，61 i l ( t ，2 ，c h c h 2 ) ，60 8 6 ( m ，6 ，c h ( c h 3 ) c h 2 ( c h 3 ) ) 。说 明丙烯醇成功的接到了b o c l 一异亮氨酸上，合成出了我们需要的功能单 体。 ji，一 ；，i；jlihu。 ；i蚝摊。一抛艄。 第三章手性酯功能详体的台成 ! 一一。 一 。 歪晶 8 重置 基 重鼋 自 雩 8 口 暑 一 4 0 0 03 5 0 00 z $ 0 02 0 0 0 s 0 0 v a 坩n u m b n 一1 图3 1 6 产物1 2 夏霉 1 2 ； 甄 霉； d 0 1 5 0 0 性幢口“m 坼fc m 圈31 7 产物1 5 4 2 伸0 0 硝凋稚 0； 0抵鞭即。， l i k ；：“；f|#*_ lii ，硝盯i；f。一 ；： 一姆；。一 p；。i。r f：k浮|_ii+： i!i|iilll【 f oi“。id0； 。瓣裂。；。 ，f；“雏i； 灞矿；0” i l h 1_二雏ji00 ；“避瓣陵睁i； ；1|111 湛il；镕ww j，p，黄嚣整 ；l；孵轿影季 嚣，2 舞 i 蛩3 1 8 产物1 2 图3 ，l6 和图3 一1 7 分别是产物i2 和产物1 5 的红外谱图、，- - n h 和不饱和 烷烃的- - c h 的吸收峰发生了重合，分别在两图的3 3 3 9 9 3 c m “和3 3 6 8 2 1