（材料学专业论文）手性可聚合单体的合成及其聚合反应的研究.pdf

山东轻t 业学院硕十学位论文 摘要 手性高分子是一类新型的功能高分子，可广泛应用于医疗卫生、生物化学、 农药生产、材料科学及不对称合成、不对称催化等领域。 本文首先以n ，n 二环己基碳二亚胺( d c c ) 为缩水剂、4 二甲氨基吡啶 ( d m a p ) 为酰化催化剂，通过s - ( - ) 一乳酸甲酯、( s ) ( 一) t , 苯乙醇、( s ) ( + ) 。仲丁醇 与丙烯酸、甲基丙烯酸、1 0 一十一烯酸的缩合反应合成了九种可聚合酯类手性单体； 以n b o c l 丙氨酸、n b o c l 苯丙氨酸、n b o c l 一异亮氨酸为手性源，通过与丙 烯醇的缩合反应合成了三种手性可聚合酯类单体。 然后以酰氯为酰化剂、三乙胺为缚酸剂，以a 苯乙胺、n b o e l 色氨酸、 n b o c l 谷氨酰胺为手性源与不饱和酰氯反应，制备了五种酰胺类手性可聚合单 体；以n b o c l 丙氨酸、n b o c l 异亮氨酸为手性源通过两次酰胺化反应制备了 四种手性可聚合单体：以d c c 为缩水剂、d m a p 为酰化催化剂，让羧基与正丁胺 发生缩合反应，脱除保护基后，游离出的氨基再与不饱和酰氯发生缩合反应，生 成手性可聚合单体。 确定出制备手性单体的最佳反应条件和物料配比，并对反应机理进行了探讨。 通过红外光谱、核磁共振及有机元素分析对产物进行了表征。 研究了其中几种单体的均聚及其与苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯的共聚反应。通 过红外光谱、核磁共振、差示扫描量热计对手性聚合物进行了表征。拟作为手性 拆分试剂或者毛细管电泳的手性涂层。 最后通过悬浮聚合法和种子乳液聚合法制备出了带有不同手性侧基的多孔聚 合物微球，并讨论了其粒径及分散度的各种影响因素。这种聚合物微球拟作为高 效液相色谱的固定相。 关键词：手性源；手性拆分；酰胺；酯；多孔微球；种子乳液聚合 v 摘要 t h ec h i r a lp o l y m e ri san e wk i n do ff u n c t i o n a lp o l y m e rw h i c hc a l lb ea p p l i e di n m a n yf i e l d s ，s u c ha sm e d i c a ls a n i t a t i o n ，b i o c h e m i s t r y ，a g r i c u l t u r ec h e m i c a lp r o d u c t i o n ， m a t e r i a ls c i e n c e ，a s y m m e t r i cs y n t h e s i sa n da s y m m e t r i cc a t a l y s i s ，e t c n i n ek i n d so fn e wc h i r a lu n s a t u r a t e de s t e r sw e r e s y n t h e s i z e dt h r o u g ht h e c o n d e n s a t i o no fm e t h y l - s 一( - ) - l a c t a t e ，s 一( - ) - q - p h e n y l e t h y la l c o h o la n d ( s ) - 一2 一b u t a n o l ， w i t l la c r y l i ca c i d ，m e t h a c r y l i ca c i da n d10 - u n d e c y l e n i ca c i du n d e rt h e c a t a l y t i co f n , n 乙d i c y c l o h e x y lc a r b o d i m i d e ( d c c ) a n d4 - ( n ，n - d i m e t h y l a m i n o ) p y r i d i n e ( d m a p ) a n dt h r e ec h i r a lu n s a t u r a t e de s t e r sw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g ht h ec o n d e n s a t i o n o f n b o c - l - a l a n i n e ，n - b o c l p h e n y l a l a n i n e ，n b o c - l i s o l e u c i n ew i t ha l l y la l c o h o lu n d e r t h es a m ec a t a l y s t sm e n t i o n e da b o v e f i v ek i n d so fc h i r a lu n s a t u r a t e da m i d e sw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g ht h ec o n d e n s a t i o n o fs - ( 一) - 仅一p h e n y l e t h y l a m i n e ，n - b o c l - t r y p t o p h a n ，n - b o c l - g l u t a m i n ew i t hu n s a t u r a t e d a c y lc h l o r i d e f o u rk i n d so fn e wc h i r a lu n s a t u r a t e da m i d e sw e r es y n t h e s i z e db yt h r e e s t e p su s i n gn - b o c l a l a n i n e ，n b o c l p h e n y l a l a n i n e ，n - b o c - l i s o l e u c i n e a n da sc h i r a l r e s o u r c e s t h ef i r s ts t e pw a st h ec o n d e n s a t i o no ft h er e a g e n t sm e n t i o n e da b o v ew i t h b u t y l a m i n eu n d e rt h ec a t a l y t i co fd c ca n dd m a p t h es e c o n dw a sd e p r o t e c t i o n t h e t h i r dw a st h ec o n d e n s a t i o nw i t hu n s a t u r a t e da c y lc h l o r i d e t h ep r o c e s so fs y n t h e s i sa n dp r o p o r t i o nw e r ed e t e r m i n e d t h em e c h a n i s mo ft h e r e a c t i o nw a sd i s c u s s e d t h ep r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db yt h ei n f r a r e ds p e c t r u m ， n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c ea n do r g a n i cu l t i m a t ea n a l y s i s s e v e r a lk i n d so fp o l y m e r i z a b l em o n o m e r s s y n t h e s i z e da b o v ew e r e h o m o p o l y m e r i z e do rc o p o l y m e r i z e dw i t hs t y r e n eo rm e t h y lm e t h a c r y l a t e t h ep o l y m e r s w e r ec h a r a c t e r i z e db yt h ei n f r a r e ds p e c t r u m ，n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c ea n dd i f f e r e n t i a l s c a n n i n gc a l o r i m e t r y t h ep o l y m e r sw i l lb eu s e da sr e a g e n t sf o rc h i r a lr e s o l u t i o na n d s t a t i o n a r yp h a s eo fc a p i l l a r ye l e c t r o p h o r e s i s a tl a s t ，t h ec r o s s l i n k i n gp o l y m e rm i c r o s p h e r s ，w i t hd i f f e r e n ts i d ec h i r a lg r o u p s ， w e r es y n t h e s i z e db yt w om e t h o d s ，i e ，s u s p e n s i o np o l y m e r i z a t i o na n ds e e d i n ge m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o n t h ee f f e c t st ot h ep a r t i c l ed i a m e t e ra n dt h ed i s p e r s i o nd e g r e eo ft h e m i c r o s p h e r e sw e r ed i s c u s s e d t h ep o l y m e rm i c r o s p h e r e sw i l lb eu s e d 嬲s t a t i o n a r y p h a s eo fh i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y k e y w o r d s ：c h i r a lr e s o u r c e ；c h i r a lr e s o l u t i o n ；a m i d e ；e s t e r ；p o r o u sm i c r o s p h e r e s ； s e e d i n ge m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n v i 学位论文独创性声明 本人声明，所呈交的学位论文系在导师指导下本人独立完成的研究成果。文 中引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上 已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或 成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示谢意。 学位论文知识产权权属声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属山东轻工 业学院。山东轻工业学院享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请 专利等权利，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时， 署名单位仍然为山东轻工业学院。 论文作者签名堑筮垒 导师签名：圈业垂二田 日期：缝年月鲨日 日期：丝，年厶月j 丝日 山东轻t 业学院硕士学位论文 1 1 手性固定相的研究意义 第1 章绪论 1 9 世纪5 0 年代末，p a s t e u r 借助显微镜首次将酒石酸钠盐的左旋体与右旋体 成功分离，通过进一步研究他总结出：大多数天然有机化合物，都是不对称的， 而且由于这种不对称性使它们不能与自己的镜像重合。 手性物质通常以对映体的形式存在。分子结构互为镜像但又不能重合的两个 化合物称为对映体，彼此不能重合的性质称手性。对映体的分子式完全相同，但 它们的生物活性如药效和药物动力学却有很大的差别。在医药学领域，许多孕妇 服用镇静剂t h a l i d o m i d e 后，发生胎儿畸变，曾在欧洲掀起一场风波，后来才发现 使胎儿致畸的是其s 异构体【l l 。对映体的物理化学性质极其相似，因此手性分离的 难度较大。分离对映体的方法主要有色谱法和非色谱法两种。常用的非色谱分离 法主要是结晶，也包括微生物或酶的消化。但是这些方法耗时较长，过程复杂而 且也不能制得较纯的对映体，因此，难以被现代化工业所普遍接受。色谱法则可 以直接、快速、有效而简便地分离光学异构体。手性制各色谱已成为分离、纯化 少量旋光物质的最有效方法。 手性固定相( c s p ) 是由具有光学活性的单体，固定在硅胶或其它聚合物上制 成的。通过引入手性环境使对映异构体间呈现物理特征的差异，从而达到光学异 构体拆分的目的。手性聚合物固定相的合成方法主要有两种：一是在手性条件下 不对称聚合，如用手性催合剂：二是用手性单体的聚合。用这两种技术，可制备 有手性识别能力的聚合物，如聚甲基丙烯酸三苯甲酯、聚酰胺等，这类手性聚合 物可涂渍或键合到硅胶上作手性液相色谱固定相( c s p ) ，光学活性聚氨酯类主要 用于分离含有芳香基团的外消旋体；有螺旋链的聚甲基丙烯酸三苯甲酯涂敷在烷基 化硅胶表面，在较广泛的范围内可对消旋体进行分离。这类聚合物c s p 柱容量和 柱效都较高，但要求被分离药物需有严格的立体构型。 手性固定相法的研究始于2 0 世纪7 0 年代后期，近年来发展异常迅速，大量 的各种类型c s p 研制成功，其中部分c s p 己作为商品出售1 2 。手性固定相的优势 在于【j j ：1 ) 可用于多种外消旋体的拆分；2 ) 可以同时高效率的得到两种高旋光纯 度的对映体；3 ) 可以拆分一些特殊的外消旋体( 如不能衍生化或易消旋的化合物， 具有特殊手性结构如螺旋桨构象的化合物) ；4 ) 可实现大量制备，可用于制备性 分离。特别是用于极性强、热稳定性差的手性药物分析。 与小分子手性拆分剂相比，具有多官能团多手性中心的聚合物具有更为强大 的拆分能力，由于其自身的结构特点，可以与手性异构体产生多种作用，如氢键、 第l 章绪论 x - x 作用，包合作用，偶极偶极叠加作用，及协同作用等。高聚物型手性固定相可 分为醇类、酯类、酰胺等多种类型。酰胺型和酯类手性固定相作为其中一种之所 以具有出色的识别能力，主要因氢键所控制的构象引起的。- n h 和c = o 都可以 与被拆分对象形成氢键。氢键是一种特殊的分子键，氢键需要的作用力比一般分 子间的作用力稍大，但比原子间的作用力小得多。如在以氢键相互作用为主的手 性识别中，只有氢键一种相互作用力即可达到手性识别的目的。 1 2 手性固定相的研究进展 1 2 1 手性固定相分类及应用 ( 1 ) 合成手性高聚物手性固定相 合成手性聚合物用于h p l c 的固定相，有聚酰胺类、聚氨酯类及聚酯( 如聚 甲基丙烯酸酯) 等，它们的手性来源于聚合物的螺旋型结构，螺旋结构是引起旋 光性的根本原因。 宋雅茹等人 4 5 1 将c h i r e x3 0 0 5 手性色谱柱( ( r ) 1 萘基甘氨酸和3 ，5 二硝基苯甲 酸，共价键合) 用于正相高效液相色谱直接拆分p 2 受体兴奋剂克仑特罗，并对拆 分机理加以探讨，方法简单、快速。而后该组又用这种酰胺型高效液相色谱手性 固定相实现了格列美脲顺反异构体( 新一代的磺酰脲类降糖药) 的分离和对反式 异构体的定量分析。实验表明：流动相中甲醇和1 ，2 二氯乙烷的含量对分离结果有 较大影响；色谱柱温度和流动相流速对保留时间的影响较大，而对分离度和选择 性因子影响较小。p e t e r s 6 】等用2 一羟基乙基异丁烯酸( n l 缬氨酸3 ，5 二甲基苯 胺) 氨基甲酸酯手性单体及甲基丙烯酸缩水甘油醚等物质制成“模塑”刚性整体毛细 管刷型手性固定相实现了对n 一( 3 ，5 二硝基苯甲酰基) 亮氨酸二烯丙基酰胺对映体 的拆分，显示了其独特的高效性和选择性。翁文等r 7 1 使用高效液相色谱手性柱 ( k r o m a s i lc h i d m b ，含o ，o 二( 3 , 5 一二甲基苯甲酰) n ，n 二烯丙基酒石酸二酰 胺衍生的网状聚合物) 正相条件下成功拆分了联萘苯酚对映体，而对二对甲苯磺 酸联萘酯等均无法拆分。此法可用于联萘酚不对称合成中光学收率的检测。同年 翁文1 8 j 等又在l 酒石酸二酰胺型手性键合网状聚合物固定相上正相拆分了2 苯甲 酰氨基一3 ( 4 甲基苯基) 丙酸甲酯、2 苯甲酰氨基3 一苯基丙酸甲酯等7 种氨基酸 衍生物。分离效果好，分析时间短。姚碧霞【9 】等利用液相色谱仪以o ，o 二( 3 ，5 二甲基苯甲酰) n ，n - 二烯丙基酒石酸二酰胺衍生的网状聚合物为手性固定相，在 正相模式下拆分了2 一乙酰氨基3 ( 苯并【1 ，3 】间二氧杂环戊烯5 基) 丙酸甲酯，分 离效果好，重现性好。 ( 2 ) 硅胶负载型手性固定相 硅胶具有机械强度高、比表面积大等特点，其优异的化学、物理和机械性能， 2 山东轻工业学院硕士学位论文 使之成为色谱填料中不可替代的基质。目前使用的固定相以硅胶为基质的占9 0 ， 其中化学键合相约占3 4 。 周华等i lo j 设计和制备了一种用于手性化合物的高效液相色谱拆分的新型手性 固定相( c s p ) 。该固定相以l 脯氨酸为手性选择子，在c s p 结构中引入萘酰胺， 用来制备高效液相色谱手性固定相，用于对4 种n 3 ，5 二硝基苯甲酰d l 氨基酸 甲酯对映体色谱拆分，初步结果显示对映体选择因子在1 0 4 1 1 8 之间。 c h e n 等【l i 】经手性选择子l 苯丙氨基酰胺和间隔壁( 3 缩水甘油基羟丙基) 三 甲氧基硅烷修饰的手性硅胶整体柱，得到了带有正电荷的配体交换手性固定相 ( l e c s p ) ，成功地拆分了十二对丹酰化氨基酸消旋体。k r a u s e 等【1 2 】贝0 以聚丙烯 酰胺衍生物和多糖衍生物键合硅胶作为毛细管电色谱的手性固定相( 结构如图1 1 所示) ，对苄氟噻嗪等手性化合物进行了拆分。发现电渗流方向与常规o d s 柱相 同，但是电渗流值比常规o d s 柱固定相小5 1 0 倍，随流动相p h 值的增大，电渗 流迅速增大。 h a 夕 c h e h s t 。一毒 图1 1 聚内烯酰苯丙氨酸乙酯键合硅胶的结构示意图 j u n m i nh u a n g 等l l 副基于脯氨酸通过增强主链的刚性和引入羰基合成了多种c s p ( 结构如图1 2 所示) ，并对它们的手性分离效能进行了探讨。他们发现寡脯氨基 酸的c s p 2 、c s p 4 ，c s p 5 和c s p 6 相对于他们的单体脯氨酸类似物来说，可以作为 通用的手性柱。它们的选择性受到被选择物结构的影响很大。需要进一步研究， 以提高其稳定性和通用性。 对丫昃苫小c h 2 ) 3 s 川c a 图1 2 改性固定相结构 第1 章绪论 ( 3 ) 合成高分子负载型手性固定相 与无机基质相比有机高分子型填料有较强的负载能力，有较高的柱容量，良 好的耐酸、碱、耐溶剂处理等优点。高分子基质目前使用较为广泛的是交联聚苯 乙烯型树脂。 m a r y w 等 1 4 1 合成了如图1 3 所示的手性固定相，还发现在手性分离过程中， n a c i 发挥了明显的作用。 y 产洲x 咖 专 平一卜 王云普等 1 5 1 以l 一谷氨酸为原料，先合成了n 邻苯二甲酰l 一谷氨酰氯，再与聚 苯乙烯发生傅一克酰化反应，合成了聚苯乙烯负载- y - 性化合物，拟作为柱色谱填 充材料的手性色谱固定相( 合成路线如图1 4 ) 。 吲毗k c 毗h o 删粕飞：也c o o 鳖 ) 筹也c o c i 单) r 0 二心 。寺 ( 4 ) 环糊精键合型手性固定相 环糊精( c d ) 由于其独特笼状空穴结构且含多个手性碳原子，对手性化合物 具有广泛的选择性，可以通过与对映体之间的包含复合作用来达到手性拆分的目 的。与酰胺键联，二者共同作用，拆分效果得到进一步提高。 k o i d e 等【1 6 】将烯丙基甲胺酰p 环糊精( a c p c d ) 结合到带有负电荷的聚丙 烯酰胺凝胶上( 如图1 5 所示) ，作为毛细管电色谱的整体手性固定相，以含有非 手性冠醚的t r i s 一硼酸缓冲液为流动相，拆分了间羟叔丁肾上腺素等1 5 种阳离子化 合物：以t r i s 一硼酸缓冲液为流动相拆分了2 种中性化合物。保留时间重现性和分 4 1 0h 唪 新 刚 一蕊 埘 h h h帅l l m h ； r_】l 山东轻t 业学院硕十学位论文 离因子都很好，且柱寿命长。 ； 一i 一i nn ers ur f a c e o 一。 z 6 图1 5a c b c d 键合聚丙烯酰胺凝胶的结构示意图 ( 5 ) 聚硅氧烷键合型手性固定相 聚硅氧烷类化合物同时具有无机结构特性和有机结构特性，聚硅氧烷固定相 具有热稳定性好，化学稳定性好等特点。因而它也是一种不错的手性固定相填料 基质。 19 8 8 年，r u f f i n g 1 。7 】等尝试了通过硅氢加成反应，将非酰胺类不饱和手性单体 与含氢硅油反应得侧链带手性基团的手性聚硅氧烷，然后将其键连到硅胶上制备 聚硅氧烷手性固定相，这类固定相对氨基酸如缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等的衍 生物均取得了较好的分离效果，同时由于这种固定相的极性基团与手性中心直接 相连，对映体选择性更强，分离效果更好。 s a e e d 【1 8 】和杨正华等人，用o v 2 2 5 ( 苯基含量2 5 ，腈丙基含量2 5 ) 和 x e 6 0 ( 腈丙基含量2 5 ) 为原料，在强酸或强碱的条件下，将一c n 基水解成c o o h 基，再与手性酰胺的化合物n 卞氧羰基l 缬氨酸或l 缬氨酸一s 苯乙酰胺反应， 制成了应用范围更广的z l v a l o v - 2 2 5 和x e 6 0lv a l s 苯乙酰胺固定液。这类 固定相对氨基酸对映体和脂肪族氨基醇有很高的选择性。但这种类型的改性聚硅 氧烷的c n 在强碱或强酸作用下水解时，会不同程度的造成聚硅氧烷主链的断裂， 使产物的分子量变宽，从而影响色谱性能。 k s n i g 和b e n e c k e 【2 0 】还采用还原法，把o v 一2 2 5 上的一c n 基还原为- n h 2 ，然后 将其与氨基酸类手性物质反应转化为手性酰胺取代的聚硅氧烷固定液，反应方程 式如图1 6 ： 5 第1 章绪论 r a n h e h - - c o o hf h 3 甲h 3 _ s i o s i ( c h 2 ) 4 c e l l 5 n h _ c o - c h - - n h - - a 占 图1 6 聚硅氧烷i 司定液的合成路径 式中a 为c 6 h 5 - o c o 一，r 为一c h ( c h 3 ) 2 或c h 2 c h ( c h 3 ) 2 即n 卞氧羰基l 缬 氨酸和n 一卞氧羰基l 一亮氨酸。这两种固定液对氨基酸对映体的选择性不高，但对 分离氨基醇和胺类对映体的选择性很高。 r u d e r i s c h 等【2 l 】将间苯二酚与n 溴乙酰l 缬氨酸叔丁酰胺反应所得的大环手 性化合物接枝到聚硅氧烷链上制得一种新的手性固定相c h i r a s i l c a l i x ，并成功的将 其应用于气相色谱分离对映体中。 2 0 0 5 年i a b e 【2 2 】等又将( s ) 一( 一) t - 白氨酸环丙酰胺、( s ) ( ) t 白氨酸环丁酰胺、 ( s ) 一( 一) t 白氨酸环戊酰胺等六种手性单体接枝到聚硅氧烷侧链上制备了多种聚硅 氧烷手性固定相，并将这些手性固定相应用于氨基酸对映体的分离中，通过实验 发现( s ) - ( - ) - t - 白氨酸环辛酰胺聚硅氧烷手性固定相对天冬氨酸具有较高的分离效 率，这种特性已被应用于人类齿质年代的推算中。 ( 6 ) 冠醚键合型手性固定相 冠醚是一类具有不同大小空腔的大环聚醚化合物，呈王冠状。环的外沿是亲 脂性乙撑基，环的内沿是富电子的氧，不同结构和大小的试样与氧原子形成氢键 的能力不同，而且与冠醚环腔大小的匹配性不同，因而可达到分离的目的。 k o i d e 等1 2 3 j 将手性冠醚衍生物键合到带有负电荷的聚丙烯酰胺上，制得毛细管 电色谱整体手性固定相( 如图1 7 所示) ，分离了1 2 种伯氨基化合物，拆分效果良 好。 图1 7 手性冠醚衍生物键合聚丙烯酰胺的结构示意图 z h a n g 等合成了一种由冠醚衍生物，4 ，烯丙基二苯并1 8 冠6 ，共价结合到 聚异丙基丙烯酰胺水凝胶上 聚( n i p a c o c e ) 】( 如图1 8 所示) ，这种热敏性的水凝 6 一 洲 c i 刚i c 一 。国如： ： h 卜 h h c i 刚i c i c i n 一， 坠 川一 u 一 叱一水 c i 刚l c 一 。d 九 h 卜 h nc i s l c i c ， 山东轻工业学院硕士学位论文 胶被认为在手性药物拆分方面具有潜在的应用能力。 七c h2 图1 8 聚( n i p a - c o - c e ) 的结构不意图 1 2 2 手性固定相的合成 手性固定相的原料多选用氨基酸、酰氯、羧酸，胺等。l 丙氨酸、l 谷氨酸、 苯乙胺等是常用的手性源。 手性柱填料的合成方法有多种，本文选了几个具有常用的作了简介。 ( 1 ) 自由基引发聚合 自由基聚合是不饱和烃单体聚合获得高分子量聚合物的比较简单易行的方 法。 x h a n 等人【2 5 j 以3 ( 三甲氧基硅烷) 甲基丙烯酸丙酯，硅胶，二苯乙基二胺 为原料，偶氮二异丁腈为引发剂，采用自由基聚合制备了n , n ( 1 r ，2 r ) 1 ，2 二苯 基- 1 ，2 - 乙二酰】双- 2 丙烯酰胺( p o l y d p e d a ) ，用作高效液相色谱固定相。并对含 有苯环的醇、羧酸、羟基酸、醚、酯、酰胺等6 0 多种对映体进行了拆分，结果显 示该固定相可用于多种化合物的手性拆分，且稳定性好，寿命长，柱容量高。 y a m a g u c h i 和m i m o u r a 2 6 1 等人用自由基引发n 莰基马来酰亚胺与苯乙烯或甲基丙 烯酸甲酯共聚，获得手性产物。他们通过研究认为，若保留高分子链中手性侧基， 这种不对称性可进一步诱使主链产生不对称性。l e e 等【2 7 。2 8 】合成了多种新型的手性 甲基丙烯酸酯，将辛可宁基( 2 甲基丙烯酰基乙氧基) 氨基甲酸酯( c i m o c ) 和辛可 尼定基( 2 甲基丙烯酰基乙氧基) 氨基甲酸酯( c d m o c ) 进行自由基聚合，聚合 产物聚( c i m o c ) 和聚( c d m o c ) 键合在硅胶上用于h p l c 的固定相，用于一 些旋光性物质的拆分。 ( 2 ) 缩合反应 通过缩合而得到旋光性聚合物在人工合成旋光性聚合物方面非常普遍。对于 具有羧基、氨基、酰氯、醇、酸酐等活性基团的手性单体，利用缩合反应将单体 7 第1 章绪论 的手性引入高分子主链制得旋光性物质。 徐修容等2 9 1 设计和制备了一种新型手性l 缬氨酸叔丁酰胺型化学键合固定 相，应用于高效液相色谱( 制各路径如图1 9 ) ，这种手性固定相柱效高，对外消 旋仅氨基酸衍生物有良好的拆分效果。 b o c n h c hc o2 h 叶b o c n h c hc on h c ( ch3 ) s 一+ nh2c ! hcon hc ( ch3 ) a 。i c ih ( c h 3 ) 2 c h 【c h3 ) 2 c h ( c ha ) 2 12 3 一c 6 h 5 c h2 02 c ( c h2 ) 2 c o n h c h c o n h c ( c ha ) a c h ( c h3 ) 2 图1 9l 缬氨酸一叔丁酰胺型化学键合l 司定相合成路径 1 与叔丁胺缩合得到产物2 。产物2 与三氟乙酸反应得产物3 。产物3 与琥珀 酸酰氯单苄酯缩合得到产物4 。产物4 以1 0 钯炭常压催化氢解得产物5 ，产物5 与l i c h r o s o r bn h 2 缩合，即得所需手性固定相。 ( 3 ) 分子烙印法 分子烙印技术是2 0 世纪末出现的一种高选择性分离技术，由于模仿了生物界 的锁匙作用原理，使制备的材料具有极高的选择性，受到众多研究人员的重视 3 0 - 3 7 o 分子烙印聚合物的制备方法可分为：沉淀聚合【3 8 】、悬浮聚合3 9 1 、表面模板聚 合【4 0 】等。如果模板分子可以反复沈脱和吸附，则该分子印迹聚合物可以多次使用。 孙瑞丰等【4 l j 分别采用光引发聚合和热引发聚合制备了n 叔丁氧羰酰l 色氨 酸( n b o c - l t r p ) 和n 叔丁氧羰酰l 酪氨酸( n b o e l t v r ) 的分子印迹聚合物 ( m i p s ) ，并进行了手性分离过程的热力学研究。u c h i y a m ak 等【4 2 】以l 苯丙氨酸、 苯胺为原料，甲基丙烯酸为功能单体，偶氮二异丁腈( a i b n ) 、偶氮二异庚腈 ( a b v n ) 为引发剂，采用分子烙印法制成了酰胺类手性固定相，用于毛细管电色 谱( c e c ) 和高效液相色谱( h p l c ) 分离l 一苯丙氨酸，拆分效果良好。随后又以含 2 乙烯基吡啶和甲基丙烯酸两种功能单体的m i p 实现了对丹酰化氨基酸对映体的 有效分离。李晓桃等【4 3 】以l 卡尼丁为模板分子，分别以p 甲基丙烯酰胺为功能单 体，乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，采用分子压印技术合成具有高选择性的分 子压印聚合物，并用作高效液相色谱固定相，研究了他们对外消旋卡尼丁盐酸盐 8 h k 一 c 占5 oo h k m h hc i c 6 o0 一一 o 一一 山东轻工业学院硕士学位论文 的拆分效果。戎非等m 】分别以右旋扁桃酸、右旋邻氯扁桃酸和右旋对氯扁桃酸为 模板，以丙烯酰胺为功能单体，以乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂合成了分子印 迹聚合物，并以此作为薄层色谱手性固定相。在乙腈一5 乙酸展开体系中扁桃酸、 邻氯扁桃酸和对氯扁桃酸消旋体得到较好的分离，分离因子分别为1 4 5 ，1 6 2 和 1 5 6 。该手性固定相对模板分子的结构类似物也具有一定的手性交叉分离能力。 ( 4 ) 溶胶凝胶法 溶胶凝胶( s o l g e l ) 法【4 5 j 能在很温和的条件下使有机物附着在无机介质的表 面上，经化学键合作用使涂层对基质有强烈的粘附性，制得的涂层有高的相比和 抗水解能力。近年来在固定相的制备方面已有大量报道【犏5 2 1 。 k a t s u m iu c h i y a m a 等【5 驯在引入羟基的同时，还加入了c u ( i i ) 。他们通过溶胶 凝胶法制各了3 种酰胺手性固定相( 结构如图1 1 0 所示) 用于高效液相色谱，并 对d ，l 丹酰化色氨酸、d ，l 丹酰化谷氨酸等1 2 种丹酰化氨基酸对映体和两种羟基 酸对映体进行了拆分，实验表明1 2 种丹酰化氨基酸对映体都可以通过l - 苯丙氨酸 酰胺改性柱来分离，也可以使用l 丙氨酸酰胺改性柱来分离，但是l 丙氨酸酰胺 改性柱受溶解性限制。l 脯氨酸酰胺改性柱不仅适用于几种丹酰化氨基酸对映体 也适用于一小部分羟基酸。 o h i 一卦。 州c u ( 1 1 ) a a ：a m i n oa c y l a m i d e l e c s p ll - p h e n y a l a n i n a m i d e l e c s p 2l a l a n i n a m i d e l e c s p 3l p r o l i n a m i d e 图1 1 0 化学改性l e c s p 的化学结构 除了上面提到的几种方法，离子引发聚合、催化偶联聚合、配位聚合、电化 学聚合等方法在制备手性型固定相方面也具有很好的应用前景。 1 3 本文的研究工作 从查阅中外文献的情况看，目前国内对手性高分子的研究还多限于实验室合 成，尽管已取得了令人瞩目的成绩，但其研究工作才刚刚开始。尤其对合成的机 理及进一步向生物类物质方向合成发展，对手性与结构间的关系以及手性高分子 的应用等方面的研究尚需进一步完善。与美国、日本等发达国家有很大差距。 9 第1 章绪论 结合本实验室的客观情况，设计合成出二十一种新的手性单体。研究了其中 几种单体的均聚及其与苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯的共聚反应。通过其本身的均聚 或与苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯等单体及二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯等交 联剂进行共聚反应，在致孔剂存在下，合成一系列具有不同手性基团、臂长的手 性高分子微球。 由于时间所限，我们只对几种酰胺类和酯类单体的聚合反应做了研究，合成 出了手性高分子微球但是没有进行装柱。本实验室会继续深入研究其他的手性单 体的手性识别能力，将手性高分子微球作为手性色谱固定相用于分离对映异构体， 比较其分离效果。 1 0 山东轻t 业学院硕士学位论文 第2 章手l 生酯类化合物的合成 通常酯的制备都是由醇与酸反应脱水缩合得到，这一反应是可逆的，是酯类 化合物经典的合成方法。在众多的用于制备酯衍生物的合成方法中，以n ，n 二环 己基碳二亚胺和4 二甲氨基吡啶( d c c d m a p ) 促进的偶合方法应用最为广泛。 4 一二甲氨基吡啶分子中给电子的二甲氨基与吡啶环的共轭作用，使其环上的 氮原子具有较强的亲核活性，从而成为众多亲核反应的高效催化剂。自7 0 年代发 现4 一二甲氨基吡啶的高效酰化催化性能以来，d m a p 已经广泛的应用于醇酚胺的 酰化及酯交换等有机反应中，发现它对烷基化、醚化、酯化、聚合、缩合及水解 等众多有机反应均有明显的催化效果。与传统的以吡啶为酯化催化剂相比较， d m a p 催化具有如下优点： ( 1 ) 反应速度快( 比吡啶高4 个数量级) ，因而可大大缩短反应时间，提高劳动生 产率； ( 2 ) 反应温度低，反应条件温和，易控制； ( 3 ) 对于空间位阻大的醇类的酰化，效果尤佳，能使一些一般条件下难进行的反 应得以完成； ( 4 ) 可使用的溶剂范围广，如在苯、甲苯、己烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、 乙酸乙酯、乙酸酐、吡啶及三乙胺等中均可进行。 本章以s 一( - ) - 乳酸甲酯、( s ) 一( 一) 一0 c 一苯乙醇、( s ) 一( + ) 一仲丁醇、n - b o c - l 一丙氨酸、 n b o c l 苯丙氨酸、n b o c l 异亮氨酸六种化合物作为手性源成功地合成了纯度较 高的1 2 种手性可聚合单体。并通过红外、核磁、元素分析对产物进行了表征。 2 1 主要实验原料与仪器 2 1 1 主要实验原料 第2 章手性脂类化含物的合成 表2 1 主要原料 2 1 2 主要实验仪器 表2 2 主要实验仪器 仪器名称厂家 n e x u s4 7 0f t - i r 红外光谱仪 a 、，a n c e4 0 0 m h z 核磁共振仪 v a r i oe li i i 自动元素分析仪 7 9 1 型磁力加热搅拌器 上皿电子天平 旋转蒸发仪 低温冷却液循环泵 x r c - 1 型显微熔点仪 w z z 一2 型数字式自动旋光仪 k d m 型调温电热套 z k 8 2 b 型真空干燥箱 k q 一1 0 0 a 型超声波清洗器 恒温水浴缸 美国n i c o l e t 公司 瑞士b r u k e r 公司 德国e l e m e n t a r 金坊市江南仪器厂 上海精科天平厂 上海亚荣生化仪器厂 巩义市英峪予华仪器厂 四川人学光学仪器厂 上海浦东物理光学仪器厂 山东华鲁电热仪器有限公司 上海市实验仪器总厂 昆山市超声仪器有限公司 郑州长城科工贸有限公司 2 2 手性可聚合单体的合成 2 2 1s ( 一) - 乳酸甲酯衍生物的合成 ( 1 ) s ，( ) 丙烯酸( a 甲氧羰基) 乙酯的合成 1 2 山东轻工业学院硕上学位论文 c h 2 心火o + h ，妙c h 3 姒o h + ：狞洲3 詈叭。i-ich3ch2 o c h 3 1 啄玎- 叭o 可一。 在o 和搅拌条件下，向含有5 8 m m o l 丙烯酸和5 8 m m o ld m a p 的二氯甲烷 ( 1 7 0 m l ) 溶液中加入含有5 8 m m o l 乳酸甲酯的二氯甲烷( 5 0 m l ，预冷) 溶液，混合 液澄清后，将5 8 m m o ld c c 溶于5 0 m l 二氯甲烷中缓慢滴入。0 下反应2 小时， 室温反应2 0 小时。过滤除去不溶物d c u ，滤液减压浓缩，再加适量二氯甲烷溶解， 依次用冷的饱和n a h c 0 3 溶液和食盐水洗涤。有机相无水m g s 0 4 干燥，密封低温 放置4 8 小时，滤去沉淀，减压浓缩得液体产物6 4 7 9 ，产率7 0 6 。 ( 2 ) s ( 一) 甲基丙烯酸( a 甲氧羰基) 乙酯的合成 e l l 2 o c h 3 o h + 滞吼罨等吼 o c h 3 h ，| c h 3 0 c h 3 o 勺 在o 和搅拌条件下，向含有l1 6 m m o l 甲基丙烯酸和1 1 6 m m o ld m a p 的二氯 甲烷( 3 5 0 m l ) 溶液中加入含有1 1 6 m m o l 乳酸甲酯的二氯甲烷( 1 0 0 m l ，预冷) 溶液， 混合液澄清后，将1 1 6 m m o ld c c 溶于5 0 m l 二氯甲烷中缓慢滴入。o 下反应2 小时，室温反应2 0 小时。过滤除去不溶物d c u ，滤液减压浓缩，再加适量二氯甲 烷溶解，依次用冷的饱和n a h c 0 3 溶液和食盐水洗涤洗涤。有机相无水m g s 0 4 干 燥，密封低温放置过夜，滤去少量杂质，减压浓缩得淡黄色液体目标产物1 4 2 8 9 ， 收率7 2 6 8 。 ( 3 ) s ( ) 1 0 十一烯酸( 0 【甲氧羰基) 乙酯的合成 c h 矿h h 符, , , c h 3 0 c h 3 可d c c d l m a ph 砖0h 。彳, , c h 3 0 c h 3可面i h o1 在o 和搅拌条件下，向含有5 8 m m o l1 0 十一烯酸和5 8 m m o ld m a p 的二氯 甲烷( 1 7 0 m l ) 溶液中加入含有5 8 m m o l 乳酸甲酯的二氯甲烷( 5 0 m l ，预冷) 溶液， 混合液澄清后，将5 8 m m o ld c c 溶于5 0 m l 二氯甲烷中缓慢滴入。0 * c 下反应2 小 时，室温反应2 0 小时。过滤除去不溶物d c u ，滤液减压浓缩，再加适量二氯甲烷 溶解，依次用冷的饱和n a h c 0 3 溶液和食盐水洗涤萃取。有机相无水m g s 0 4 干燥， 密封静置过夜，虑去少量杂质，减压浓缩得黄色液体产物1 1 4 5 9 ，收率7 3 1 2 。 1 3 第2 章手件脂类化合物的合成 2 2 2s 一( 一) - 仅一苯乙醇衍生物的制备 ( 1 ) s ( - ) 丙烯酸仅一苯乙酯的合成 h o c h 2 妙o h + d c c ，d m a p c h 2 c 1 2 c h 2 凸 h 在0 。c 和搅拌条件下，向含有2 9 m m o l 丙烯酸和2 9 m m o ld m a p 的二氯甲烷 ( 8 7 5 m l ) 溶液中加入含有2 9 m m o ls ( ) 仅苯乙醇的二氯甲烷( 2 5 m l ，预冷) 溶液， 混合液澄清后，将2 9 m m o ld c c 溶于5 0 m l 二氯甲烷中缓慢滴入。0 下反应2 小 时，室温反应2 0 小时。过滤除去不溶物d c u ，滤液减压浓缩，再加适量二氯甲烷 溶解，依次用冷的饱和n a h c 0 3 溶液和食盐水洗涤萃取。有机相无水m g s 0 4 干燥， 低温静置过夜，滤去不溶性杂质，减压浓缩得黄色液体产物4 2 9 ，收率8 2 1 9 。 ( 2 ) s ( ) 甲基丙烯酸一a 一苯乙酯的合成 o h 2 o o h 3 o h + h 堕里业! ，c h 2 c h 2 0 1 2 。 c h 3 在o 和搅拌条件下，向含有2 9 m m o l 甲基丙烯酸和2 9 m m o ld m a p 的二氯甲 烷( 8 7 5 m l ) 溶液中加入含有2 9 m m o ls ( ) 0 【苯乙醇的二氯甲烷( 2 5 m l ，预冷) 溶液，混合液澄清后，将2 9 m m o ld c c 溶于5 0 m l 二氯甲烷中缓慢滴入。0 下反 应2 小时，室温反应2 0 小时。过滤除去不溶物d c u ，滤液减压浓缩，再加适量二 氯甲烷溶解，依次用冷的饱和n a h c 0 3 溶液和食盐水洗涤萃取。有机相无水m g s 0 4 干燥，静置过夜，滤去不溶性杂质，减压浓缩得淡黄色液体3 6 8 9 ，收率7 2 8