（药物化学专业论文）含氟芳香羧酸的合成方法研究.pdf

原创性声明 l i i ii il ll l li ii t lllliil 18 3 3 0 5 5 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者：陬 日期：矽7 0 年 p 扣。日 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅：本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者： 日期：劢阳年y 月为日 摘要 摘要 含氟芳香族化合物由于氟元素的属性而具有四个特性：模拟效应、脂溶性 渗透效应、电子效应和阻碍效应，具有此特性的含氟芳香族化合物主要是作为 医药、农药等生理活性物质，也可作为染料、液晶等的中间体，本论文研究了 四种含氟芳香羧酸的合成工艺路线。 对氟苯乙酸是用对氟苯甲醛与氯仿在氢氧化钠溶液存在下反应得到对氟扁 桃酸，对氟扁桃酸再经还原得到目标产物。3 一( 4 - 氟苯基) 丙酸是用对氟苯甲 醛与乙酸酐在碱性催化剂的存在下发生普尔金( p e r k i n ) 反应得到3 一( 4 - 氟苯 基) 丙烯酸，3 一( 4 一氟苯基) 丙烯酸再经还原得到目标产物。3 一( 4 一氟苯基) 丙烯酸的还原用了两种方法：催化加氢法和水合肼还原法。 邻氟苯乙酸是用邻氯硝基苯和氰乙酸乙酯发生亲核取代反应，然后再经过 一系列反应得到目标产物，此种方法由于亲核取代产物太少而没有实用价值。 研究2 ，3 一二氟苯乙酸的两种合成方法，第一种方法是用草酸单乙酯钾盐和邻氟 苯胺为原料合成，第二种方法是用氯乙酰氯和邻氟苯胺为原料合成。 关键词：含氟芳香羧酸，邻氟苯乙酸，对氟苯乙酸，3 一( 4 - 氟苯基) 丙酸，2 ，3 一 二氟苯乙酸 目录 a b s t r a c t b e c a u s eo ft h ep r o p e r t i e so ff l u o r i n e ，f l u o r i n a t e da r o m a t i cc o m p o u n d sh a v ef o u r c h a r a c t e r i s t i c s ：a n a l o ge f f e c t s ，f a t - s o l u b l ep e n e t r a t i o ne f f e c t , e l e c t r o n i ce f f e c ta n dt h e o b s t r u c t i o ne f f e c t f l u o r i n a t e da r o m a t i c c o m p o u n d s a r e m a i n l y u s e d 舔 p h a r m a c e u t i c a l s ，p e s t i c i d e sa n do t h e rb i o l o g i c a la c t i v es u b s t a n c e s ，a n da l s oc a l lb e u s e d 笛d y ei n t e r m e d i a t e s ，l i q u i dc r y s t a l ，e t c t h es y n t h e s i so ff o u r f l u o r i n e - c o n t a i n i n ga r o m a t i cc a r b o x y l i ca c i d sw a ss t u d i e di nt h i sp a p e r p f l u o r o m a n d e l i c a c i dw a s s y n t h e s i s e d f r o m p - f l u o r o b e n z a l d e h y d e a n d c h l o r o f o r mi nt h ep r e s e n c eo fs o d i u mh y d r o x i d es o l u t i o n p - f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i d w a so b t a i n e dv i ar e d u c t i o no fp - f l u o r o m a n d e l i ca c i d 3 - ( 4 一f l u o r o p h e n y l ) a c r y l i ca c i d w a ss y n t h e s i s e db yt h ep e r k i nr e a c t i o nf r o mp - f l u o r o b e n z a l d e h y d ea n da c e t i c a n h y d r i d ei nt h ep r e s e n c eo fa l k a l i n ec a t a l y s t , 3 一( 4 f l u o r o p h e n y l ) p r o p i o n i ca c i dw a s o b t a i n e dv i ar e d u c t i o no f3 一( 4 一f l u o r o p h e n y l ) a c r y l i ca c i d c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n r e d u c t i o na n d h y d r a z i n eh y d r a t e r e d u c t i o nw e r es t u d i e di n 3 - ( 4 - f l u o r o p h e n y l ) a c r y l i ca c i d sr e d u c t i o n o - f l u o r o p h e n y l a c e f i ca c i dw a ss y n t h e s i s e df r o mo - n i t r o c h l o r o b e n z e n ea n d c y a n o a c e t a t e b e c a u s eo fl o wy i e l do fn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n , t h i sm e t h o dh a sn o p r a c t i c a lv a l u e t h es y n t h e s i so f2 ，3 一d i f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i dw a ss t u d i e db yt w o m e t h o d s t h ef i r s tm e t h o di sf r o ms i n g l e - e t h y lp o t a s s i u mo x a l a t ea n do - f l u o r o a n i l i n e t h es e c o n dm e t h o di sf r o mc h l o r o a c c t y lc h l o r i d ea n do - f l u o r o a n i l i n e k e yw o r d s ：f l u o r i n e - c o n t a i n i n ga r o m a t i cc a r b o x y l i ca c i d ，o - f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i d , p - f l u o r o p h e n y l a c e t i ca c i d , 3 一( 4 - f l u o r o p h e n y l ) p r o p i o n i ca c i d , 2 ，3 - d i f l u o r o p h e n y l a c e t i c a c i d 目录 一 目录 摘要i a b s t r a c t 第一章前言1 1 1 含氟芳香族化合物的特性1 1 1 1 模拟效应1 1 1 2 脂溶性渗透效应1 1 1 3 电子效应1 1 1 4 阻碍效应1 1 2 含氟芳香族化合物中氟原子的引入一2 1 2 1 直接氟化法2 1 2 2 重氮化反应3 1 2 3 卤交换反应3 1 3 含氟芳香族化合物的应用”5 1 3 1 用途分类5 1 3 2 在化学工业中的应用5 1 3 3 在医药行业中的应用5 1 3 4 在农药行业中的应用1 1 1 3 5 在其他行业中的应用1 9 第二章研究思路2 0 2 1 研究背景2 0 2 2 含氟芳香羧酸的合成工艺综述2 0 2 2 1 邻氟苯乙酸的合成工艺2 0 2 2 2 对氟苯乙酸的合成工艺2 1 2 2 32 ，3 - - - 氟苯乙酸的合成工艺2 3 m 目录 2 2 43 一( 4 一氟苯基) 的合成工艺q 0 0 0000 0 0 0 2 4 2 3 本论文的合成路线设计2 5 2 3 1 邻氟苯乙酸的合成路线设计2 5 2 3 2 对氟苯乙酸的合成路线设计2 6 2 3 32 ，3 一二氟苯乙酸的合成路线设计2 6 2 3 43 一( 4 一氟苯基) 丙酸的合成路线设计2 7 2 4 研究目的2 8 第三章含氟芳香羧酸的合成及结构表征2 9 3 1 实验部分2 9 3 1 1 实验仪器2 9 3 1 2 实验试剂2 9 3 2 含氟芳香羧酸的合成3 0 3 2 1 对氟苯乙酸的合成3 0 3 2 2 邻氟苯乙酸的合成3 2 3 2 33 一c 4 - 氟苯基) 丙酸的合成3 2 3 2 42 ，3 一二氟苯乙酸的合成3 3 3 3 结构表征3 4 3 3 1 对氟扁桃酸的结构表征3 4 3 3 2 对氟苯乙酸的结构表征3 4 3 3 32 一硝基一a 一氰基苯乙酸乙酯的结构表征3 5 3 3 43 一( 4 一氟苯基) 丙烯酸的结构表征3 5 3 3 53 一( 4 一氟苯基) 丙酸的结构表征3 6 第四章结果与讨论3 7 4 1 对氟苯乙酸的合成3 7 4 1 1 对氟扁桃酸的合成3 7 4 1 2 对氟苯乙酸的合成”4 1 4 2 邻氟苯乙酸的合成4 3 4 2 12 一硝基a 一氰基苯乙酸乙酯的合成4 3 目录 4 2 2 不同亲核试剂的反应j ”4 5 4 33 一( 4 一氟苯基) 丙酸的合成4 6 4 3 13 一( 4 一氟苯基) 丙烯酸的合成4 6 4 3 23 一( 4 一氟苯基) 丙酸的合成4 8 4 42 ，3 一二氟苯乙酸5 1 4 4 1 用草酸单酯钾盐合成2 ，3 一二氟苯乙酸5 1 4 4 2 用氯乙酰氯合成2 ，3 一二氟苯乙酸5 l 结论5 2 附录5 3 参考文献5 9 个人简历”6 3 致谢6 4 v 第一章前言 第一章前言 1 1 含氟芳香族化合物的特性 含氟芳香族化合物主要是用作医药、农药等生理活性物质，也可用作染料、 液晶、试剂、助剂等的中间体。含氟芳香族化合物所特有的性质是由氟元素的 属性导致的，因此芳香族化合物中氟元素的引入，可使最终产物的生理活性倍 增。 1 1 1模拟效应 氟原子的体积很小，仅为氯原子的1 4 ，氟原子的范德华半径( 1 3 5 a ) 与 氢原子的范德华半径( 1 2 0 a ) 接近，生物体对其分辨不清，误把含氟化合物当 做氢化合物摄入组织内并参与代谢过程，这种作用我们称其为模拟效应。 1 1 2 脂溶性渗透效应 含氟芳香族化合物对细胞组织、细胞壁和细胞膜都具有很高的脂溶性渗透 性能，促使活性成分易于吸收和传递，从而引起生理作用发生变化，达到防治 细菌、杀虫和除草的目的，并且还具有药量少、药效高、毒性小和代谢能力强 等特点，这使它在新医药、农药品种中所占的比例越来越高。 1 1 3电子效应 由于氟原子具有最大的电负性( 4 0 ) 会改变分子内部的电子密度的分布， 影响了化合物结构内部的酸碱性，从而使摄入生物体内的含氟芳香族化合物的 活性增加。 1 1 4 阻碍效应 由于c - f 键的键能( 4 5 1 4 8 5 k j m 0 1 ) 比c h 键的键能( 4 1 0 k j m 0 1 ) 大， 第章前言 因此与氟原子结合的部位稳定性高，使代谢过程受到阻碍，结果使病( 菌) 、害 虫、杂草等有害生物的生长过程受到阻碍，从而导致死亡。另外由于c _ f 键的 键能大、键长短、无伸缩性、折光率小等特点，由含氟芳香族化合物合成的染 料反应活性高、稳定性好，使被染物具有色泽鲜艳、耐晒、耐烟熏、不易褪色 等优点。在试剂、液晶、助剂等方面的应用，其活性、稳定性、光泽性也得到 加强。 7 1 2 含氟芳香族化合物中氟原子的引入 我们可以通过多种途经合成得到含氟芳香族化合物，主要有直接氟化法、 重氮化反应、卤交换反应三种方法。 1 2 1 直接氟化法 用氟元素直接对芳烃进行取代是十分激烈的反应，一般氟元素必须在氮气 或氩气的稀释下，在很低的温度下通入到芳烃的惰性溶剂稀释液中进行反应。 这类反应机理类似于其他卤素分子的亲电取代反应【i 】，如由苯氟化制得氟化苯： f 2 此外，还可以用x e f 2 和x e f 4 作为氟化剂，如： 一如音g f + 砸一 但此反应的反应机制与前面叙述的不同，不是亲电取代反应，而是自由基 型取代反应【2 】。 由于直接进行反应不易控制，副反应较多及反应条件比较苛刻，并且对设 备的要求也高，因此这类反应较少用于含氟芳香族化合物的合成。 最近s c i e n c e ) ) 上有文献报道：用氮化铜作催化剂，氟化氢为氟化试剂催 2 第一章前言 化氟化苯环合成氟苯。该法单程转化率在温度为5 5 0 时可达3 0 ，氟苯的选 择性大于9 5 。该方法最大的优点是有害副产物少，生产工艺绿色环保【3 】。 尽管直接氟化法难度大，但这种方法路线短、工艺简单，所以此种方法仍 然倍受学术界和工业界的关注。 1 2 2 重氮化反应 鲍尔茨一希曼( b a l z - s c h i e m a n n ) 反应是最常用的制备芳香族氟化物的方法， 这种方法最早出现于1 9 2 7 年1 4 5 1 ，直到上世纪8 0 年代中期才得到商业化应用。 当采用此反应来制备氟代芳烃时，由于氟离子的活性小，并不能得到所需要的 目标氟化物。若将芳香族化合物的重氮盐转变为重氮氟硼酸盐或重氮氟磷酸盐 暇，或芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，重氮氟硼酸盐在铜盐存在下 加热，可以制得较高产率的氟化芳香族化合物【8 - 1 0 1 。如： 萨p 堂2 盟一向眦民o 多入o m eh p f 6 纱o m e“m e 9 岫警扩阢9 f 尽管许多含氟芳香族化合物可以由相应的芳香胺重氮化合成，但是重氮化 反应还有其局限性，如芳环上带有羧基或磺酸基时，可溶性的芳基重氮氟硼酸 盐很难沉淀出来，带有硝基时会反应十分迅速而且还会产生大量的焦油。并且 重氮化反应还有一些缺点，有环境污染，对设备和反应条件要求比较高，还有 氟硼酸有毒等，这些在客观上都限制了重氮化反应的工业化生产。 目前工业上芳香环氟取代的系列产品的合成使用的是改进的重氮化法：采 用无水氟化氢代替亚硝酸钠和氟硼酸直接发生重氮化反应，生成的重氮盐不分 离，直接在无水氟化氢中加热分解得到芳基氟化物【3 】： a r - 2 型骘桃印- 型l 缸f + n 2 3 第一章前言 该方法的最大优点就是采用无水氟化氢代替亚硝酸钠和氟硼酸，简化了生 产工艺步骤，降低了生产成本；其缺点就是使用了大量的无水氟化氢，需要有 专业设备回收过量的无水氟化氢，以达到降低成本的目的。目前国内外有一部 分企业采用无水氟化氢重氮化制得氟苯就是典型的工业化应用。 1 2 3 卤交换反应 卤交换反应，又称h a l e x 反应，是指在取代的芳香族化合物中，用金属氟化 物或者氟化氢来取代芳香族化合物中另一个卤取代基或者除氢和氨基意外的其 他基团，形成相应的含氟化合物n 1 1 1 。此方法主要是氟元素取代芳环上的活泼卤 素取代基【1 ：1 。如2 ，4 一二硝基氟苯的合成和2 ，6 一二氟苯腈 1 3 】： 、 9 - 扩0 2 f 卤交换反应这种方法可以同时引进多个氟原子，特别适合合成多氟芳香酸。 卤交换反应这种方法是目前应用比较广泛的工业化生产方式。因为芳环上氟原 子取代其它卤素的反应属于亲核取代反应，影响反应的因素比较多，所以现在 卤交换法的研究主要集中在反应所用的溶剂、催化剂和氟化剂等方面。 氟化反应所用的溶剂一般为非质子极性溶剂，其作用主要是能更好的溶解 碱金属氟化物，提高了碱金属氟化物的极化能力，所以溶剂的极性对氟交换反 应具有很大的影响，一般情况下极性越大效果越好。选用非质子溶剂而不是质 子溶剂，是由于质子溶剂容易解离形成负离子，而且负离子又可以作为亲核试 剂进攻芳环上的卤素生成副产物，影响氟化效果。常用的非质子极性溶剂有二 甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、n 一甲基- 2 - n t = | ：咯烷酮、四氢呋喃、苯甲腈和 4 一加 士 第一章前言 硝基苯等【1 4 d 7 i ，其中环丁砜和二甲基亚砜是卤素交换法最常用的溶剂。 芳环上的卤交换反应是两相反应，氟化剂一般不溶于反应体系中，因此需 要使用相转移催化剂。相转移催化剂有利于氟化反应的进行，这是由于它提高 了碱金属氟化物在有机相中的溶解度。氟化反应常用的相转移催化剂有季胺盐、 季膦盐和冠醚等，并且季铵盐是不可以循环使用的。 芳环上卤交换反应所使用的氟化剂主要是碱金属的氟化物，常用的有氟化 钾( k f ) 、氟化铯( c s f ) 、氟化铷( r b f ) 、氟化钠( n a f ) 和氟化锂( l i f ) 等，它们的 活性顺序是：c s f r b f k f n a f l i f 。从反应成本和氟化反应的能力综合考虑， 氟化钾的性能最好，氟化钾在实际生产中也是最常用的氟化试剂。在同等条件 下卤交换氟化反应速率的决定因素是氟化钾的表面状态和比表面积。颗粒小、 表面粗糙、多孔的氟化钾可以使用氟化钾溶液经过热喷雾同时干燥的方法得到， 这种方法得到的氟化钾的比表面积是普通氟化钾的1 0 0 - - - 3 0 0 倍，因此这种氟 化钾在氟化反应中的活性大大增强。 1 3 1用途分类 1 3 含氟芳香族化合物的应用 含氟芳香族化合物主要在化学工业、医药行业、农药行业、染料和电子信 息等领域有着比较广泛的应用。化学工业中有有机合成和高分子材料；医药行 业有解热消炎镇痛药、心脑血管治疗药、消化系统药、神经系统药、抗肿瘤药、 呼吸系统药和菌体激素药等；农药行业有杀菌剂、杀虫杀蜻剂、除草剂和植物 生长剂等；除此之外还有液晶显示器、染料、均相双官能剂和聚胺醋固化剂等。 1 3 2 在化学工业中的应用 含氟芳香族化合物经一系列的基本有机反应如硝化、还原、烷基化、卤代、 重氮化、酯化等可制得一系列的含氟芳香族化合物的衍生物。如从氟苯出发经 过一系列反应可制得7 种一级衍生物，1 7 种二级以上的衍生物。 1 3 3 在医药行业中的应用 5 第一章前言 由于含氟化合物所表现出的特殊生理活性，这引起了人们对含氟医药开发 的浓厚兴趣，目前国内外已商品化和正在开发的含氟药物已达到数百种，其中 有许多药物已经成为治疗某些疾病的主要品种，成为合成药物中非常重要的一 类，如氟喹诺酮类抗菌素、抗抑郁药物氟西汀、抗真菌药物氟康唑等，而且现 在还有许多新产品仍在源源不断的开发之中。我国含氟医药产量较大，但整体 水平比较低，主要生产技术难度小、通用型、附加值低，主要有以下几种类型 的药物： 抗生素类药物：该类含氟药物中最常见和著名的是氟喹诺酮类抗菌素，是 2 0 世纪7 0 年代发展起来的新型抗感染药物，具有比较广的杀菌谱、很小的毒副 作用、并且价格比较适中，是近年来发展非常快速的抗菌素药物【l8 1 。喹诺酮类 抗菌药的第一代以萘啶酸为代表，第二代以吡哌酸为代表，第三代以氟哌酸为 代表。诺氟沙星( n o r f l o x a c i n ) ( 见图1 1 ) 又称氟哌酸，是日本杏林公司1 9 7 8 年开发的第三代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广、作用强等特点，尤其对革 兰阴性菌有强杀菌作用，用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。 环丙沙星( c i p r o f l o x a c i n ) ( 见图1 1 ) ，是喹诺酮类抗茵药的优秀代表之一，由 德国拜耳药厂于1 9 8 3 年研制成功，环丙氟哌酸抗菌谱广、抗茵活性强，对革兰 氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，对绿脓杆菌也有效，不良反应少，是国际市 场上销售额很大的药物品种，国内生产发展迅速。氧氟沙星( o f l o x a c i n ) ( 见图 1 1 ) ，主要抑制细菌d n a 旋转酶，从而抑制d n a 的合成，是广谱杀菌药物抗 g + 茵比诺氟沙星强2 - 4 倍，对沙眼衣原体、结核杆菌也有作用，用于敏感菌引 起的性病、泌尿道感染、妇科感染、呼吸道感染、消化道感染、耳鼻喉感染和 皮肤软组织感染。在我国诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星产量最大，约占国内 氟喹诺酮类抗菌素总产量的9 8 ，不仅满足国内需求，而且每年还有相当数量的 出口，目前诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星年产量分别为3 5 0 0 t 、1 5 0 0 t 、1 2 0 0 t 左右【1 9 】。 消炎镇痛药物：该类药物中有二氟尼柳和硫茚酸( 见图1 2 ) 等，二氟尼柳的 作用类似于阿司匹林，但药效是阿司匹林的7 倍左右，被誉为超阿司匹林，默 克公司仅这一产品的销售额已超过1 亿美元【2 0 】。氟吡氨酯( 见图1 2 ) ，药效比 非那西丁、扑热息痛( 见图1 2 ) 好，属于中枢神经性镇痛药物。氟比洛芬、舒 林酸( s u l i n d a c ) ( 见图1 2 ) 是属于非甾体解热镇痛抗炎药。氟比洛芬，又名氟 联苯丙酸、氟苯布洛芬、氟布洛芬、苯氟布洛芬、风平片，为消炎止痛退热药。 6 第一章前言 用于治疗风湿性关节炎，能明显减轻症状，还可以用于牙科领域小手术后的镇 痛消炎以及治疗急性痛风，效果优于阿司匹林。舒林酸，消炎镇痛药、用于风 湿性、类风湿性关节炎、急性痛风等。 诺氟沙星 o h o h 环丙沙星 氧氟沙星 图1 1 诺氟沙星、环丙沙星、和氧氟沙星的结构式 o h 在神经系统药物中，有一些含氟的镇静药和抗抑郁药，如氟斯必灵 ( f l u s p i r i l e n e ) 、匹莫奇特( p i m o z i d e ) 、氟西汀( f l u o x e t i n e ) 、氟马西尼 ( f l u m a z e n i l ) 、利培酮( r i s p e r i d o n e ) 、二甲磺酸阿米三嗪( a l m i t r i n e d i m e t h a n e s u l f o n i ca c i d ) 、帕罗西汀( p a r o x e t i n e ) ( 见图1 3 ) 等。氟斯必灵 和匹莫奇特都是非常好的含氟镇静药和抗抑郁药，其中氟斯必灵属于长效抗精 神病药；匹莫奇特，又称哌迷清，用于精神分裂症，可纠正幻觉、妄想、懒散 退缩等症状；氟西汀，又称百忧解、氟苯氧丙胺，是一种非三环类抗抑郁药， 治疗单相抑郁症，也可用于双相抑郁症与强迫观念和行为疾患；利培酮适用于 急、慢性精神分裂症，各种精神病状态的阳性和阴性症状，也可用于减轻与精 神分裂症有关的情感症状。帕罗西汀适用于治疗各种忧郁症。 抗肿瘤药物：主要有氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、羟烷基氟尿嘧啶、二羧 酸氟尿嘧啶、磷酸氟达拉滨、去氧氟尿苷( 见图1 4 ) 等，这些都是主要由氟尿嘧 啶为主体合成的药物，抗肿瘤效果明显。替加氟是5 一氟脲嘧啶的衍生物，作用 7 第一章前言 和用途与5 一氟脲嘧啶相同，但毒性比较低，化疗指数高，在体内地经肝酶活化 后转变为5 一氟脲嘧啶而发挥抗癌作用，对胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌和乳 第一章前言 b c n 氟斯必灵 ， n h 匹莫奇特 h文三印f 第一章前言 n o 於 n 髟n o h 氟尿嘧啶 f l n 冬n n v n h 2 k 村 o h 磷酸氟达拉滨 o l 丫o f o 替加氟 o 图1 4 一些抗肿瘤药物的结构式 n 矿 氟伐他汀钠 图i 5 氟伐他汀钠的结构式 1 0 去氧氟尿苷 f 第一章前言 1 3 4 在农药行业中的应用 含氟芳香族化合物在农药行业中主要应用在杀菌剂、杀虫杀螨剂、除草剂 和植物生长剂四个方面。 含氟杀菌剂的品种比较少，有防治水果真菌病的杀菌剂老品种一苯氟磺胺， 它是一种抑菌剂，还可用于防霉，还有内吸性杀菌剂氟苯嘧啶醇( 见图1 6 ) ， 主要用来防治大、小麦白粉病，以及果树上由白粉菌和黑星菌引起的病害，并 且对许多植物真菌病源有很高的活性。另外还有粉唑醇( f l u t r i a f 0 1 ) 和氟硅唑( 见 图1 6 ) ，粉唑醇属于广谱内吸性杀菌剂，具向顶性传导作用，对谷物白粉病有 特效，可防治白粉菌、黑麦喙孢、长蠕孢属、柄锈菌属、壳针孢属病原菌引起 的病害。氟硅唑又称克菌星、福星，是最早开发的含氟农药之一【2 l j ，它的杀菌 谱广，颇引人注目，现在被推荐用来防治苹果黑星病、白粉病，谷类眼点病， 小麦叶锈病和条锈病。氟吗啉( f l u m o r p h ) 又名灭克，是一种新型高效杀菌剂， 具有很好的保护，治疗，铲除，渗透，内吸活性，治疗活性显著，主要用于防 治卵菌纲病原菌产生的病害如霜霉病，晚疫病，霜疫病等。 f n 冬n f 巡 h 3 c 村j n 3 。 f 弋喜卜 f 粉唑醇 图1 6 一些含氟杀菌剂的结构式 氟吗啉 第一章前言 杀虫杀螨剂：含氟的杀虫剂主要分为两大类，一类是拟除虫菊酯类，另一 类是苯甲酰脲类。这两大类含氟农药有许多是在上世纪7 0 一8 0 年代开发出来。 ( 一) 拟除虫菊酯类 自1 9 7 6 年美国氰安公司研究出与氰戊菊酯相类似的氟氰菊酯并发现它的效 果高于氰戊菊酯后，含氟拟除虫菊酯类产品的发展是日新月异，不但新品倍增， 而且结构也出现多样化趋势。目前国内外正在开发或已经投入工业化生产的含 氟拟除虫菊酯类杀虫剂有氟氯菊酯( b i f e n t h r i n e ) 、溴氟菊酯( b r o f l u t h f i n a t e ) 、 七氟菊酯( t c f l u t h r i n ) 、氟氯苯菊酯( f l u m e t h r i n ) 、氟胺氰菊酯( f l u v a l i n a t e ) 、 百树菊酯( c y f l u t h r i n ) 、三氟氯氰菊酯( e y h a l o t h r i n ) 、五氟苯菊酯( f e n f l u t h r i n ) 等( 见图1 7 ) 1 2 2 。另外法国罗素一优克福公司开发出杀螨菊酯，英国i c i 公司 开发出含氟非酯类拟除虫菊酯氟醚菊酯，日本三井化学开发出含氟烃菊酯，英 国和澳大利亚联合开发的二氟环丙基类似物的强力杀虫剂等【1 9 】。氟氯菊酯，广 泛用于防治禾谷类作物、棉花、果树、葡萄，观赏植物和蔬莱上的鞘翅目、双 翅目、半翅目，同翅目、鳞翅目和直翅目害虫，还可以防治某些有害螨。溴氟 菊酯为高效广谱的杀虫、杀螨剂、对多种害虫、虫螨呈现良好的效果，其中包 括危害严重的棉铃虫、小菜蛾等，它具有广谱、高效、残效较长和使用安全等 特点，且对抗性害虫、害螨也有很好的效果，它用于防治多种作物上的害虫， 对蜜蜂低毒，对蜂螨高效，是防治蜂螨的理想药剂。 七氟菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、氟氯氰菊酯和五氟苯菊酯一样，都 具有拟除虫菊酯类杀虫剂的典型特征，对害虫具有强触杀和胃毒作用。七氟菊 酯是土壤杀虫剂，能很好的防治鞘翅目和栖息在土壤中的鳞翅目和某些双翅目 害虫。氟氯苯菊酯高效安全，适用于禽畜体外寄生虫的防治，并有抑制成虫产 卵和抑制孵化的活性，能用于多种蜱、虱和鸡羽螨等。氟氯氰菊酯又称百树菊 酯，用于多种作物，可防治鳞翅目、鞘翅目、同翅目、半翅目多种害虫，如蚜 虫、棉铃虫、烟草夜蛾、食心虫等。氟胺氰菊酯是高效广谱叶面施用的杀虫杀 螨剂，可有效防治棉花，烟草，。果树，观赏植物，蔬菜，树木和葡萄上的蚜虫， 叶蝉，鳞翅目，缨翅目害虫，温室粉虱和叶螨等。五氟苯菊酯对昆虫有快速击 倒作用，能有效的防治卫生昆虫和贮藏害虫，对双翅目昆虫如蚊类有意外的快 速击倒作用，且对蟑螂，臭虫等爬虫有很好的残留活性，它亦能防治对有机磷 或氨基甲酸酯类杀虫剂已产生抗性的昆虫，但它和其它菊酯类农药类似，对蜱 螨类的防治效力不高，如果与百树菊酯混合使用，可以互补长短，既具有快速 第一章前言 击倒作用，并具有较长的残留活性，在多数情况下它残留与氯菊酯相当。 氟氯菊酯氟氯氰菊酯三氟氯氰菊酯 f 第一章前言 苯基脲类除虫剂，主要是胃毒和触杀作用，它通过抑制昆虫的几丁质合成，从 而干扰了角质层的形成，害虫接触药剂后，不能在蜕皮时形成新表皮，导致虫 体畸形而死亡，杀死害虫的速度比较慢，该品无内吸活性，也不能渗透到植物 组织中，因此对刺吸式昆虫一般没有作用，这种选择性有利于昆虫的多种捕食 性和寄生性天敌。除虫脲对多种食叶幼虫和潜蛾科害虫有效。定虫隆具有强胃 n 兄n 矽a hh 除虫脲 o n 儿 h c l h f c l o n 儿n h h n 员泠c 。1 d 哂 n h c 1 氟铃脲 o l | n h - n h h o c f 2 0 c h f 2 c l 定虫隆 o n 八 h c f 3 h c f 3 第一章前言 毒兼触杀作用，是苯甲酰脲类几丁质合成抑制剂，定虫隆对多种鳞翅目害虫， 以及直翅目、鞘翅目和双翅目等害虫，有很高活性，但对蚜虫和叶蝉等害虫无 效。 定虫隆对于对有机磷、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯等其他杀虫剂已产生抗性 的害虫也有良好的防治效果。啶蜱脲是苯甲基脲类杀虫剂，对害虫主要是胃毒 及触杀作用，拟制昆虫几丁质合成，使幼虫蜕皮时不能形成新表皮，虫体成畸 形而死亡，由于其高效、低毒及广谱的特点，可用于防治玉米，棉花，森林， 水果和大豆上的鞘翅目，双翅目，鳞翅目害虫，对天敌无害。伏虫隆能抑制幼 龄期昆虫的发育，阻碍蜕皮，对粉虱科、双翅目、蛸翅目、膜翅目、鳞翅目和 木虱科的幼虫有防效，用于甘蓝、柑橘、棉花、葡萄、仁果、马铃薯、核果、 高粱、大豆、树木、烟草、蔬菜，伏虫隆还可用于防治大多数幼龄期的飞蝗。 氟铃脲主要是抑制昆虫几丁质的合成，阻碍昆虫正常蜕皮生长，以胃毒作用为 主，兼有触杀和拒食作用，对绝大多数动物和人类无毒害作用，且能被微生物 所分解，成为当前调节剂类农药的主要品种。氟铃脲具有很高的杀虫和杀卵活 性，而且速效，尤其防治棉铃虫，用于棉花、马铃薯及果树防治多种鞘翅目、 双翅目、同翅目昆虫，田间试验表明，该杀虫剂在通过抑制蜕皮而杀死害虫的 同时，还能抑制害虫吃食速度，所以有较快的击倒力。氟虫脲又名卡死克，也 是几丁质合成抑制剂，它的杀虫活性、杀虫谱和作用速度都颇具特色，并且还 有很好的叶面滞留性，尤其对未成熟阶段的螨和害虫有较高的活性，广泛用于 柑橘、棉花、葡萄、大豆、果树、王米和咖啡上，防治食植性螨类( 刺瘿螨、 短须螨、全爪螨、锈螨、红叶螨等) 和许多其它害虫，并有很好的持效作用， 对捕食性螨和昆虫安全。 含氟除草剂类，含氟除草剂是是含氟农药中所占比例最大的品种，约占含 氟农药总量的4 5 左右，在近十年所开发的除草剂当中，含氟化合物就占了5 0 ， 含氟除草剂的发展正符合了世界农药的发展趋势瞄】。含氟除草剂的发展比较快， 目前国外商品化的除草剂品种比较多，主要有氟化除草醚( f l u o r o n i t r o f c n ) 、氟 草烟( f l u r o x y p y r ) 、氟乐灵( 订i f l u r a l i l l ) 、乙氧氟草醚( o x y f l u o r f e n ) 、氟磺胺草 醚( f o m e s a f e ) 、三氟羧草醚( a c i f l u o r f e n ) 、吡氟禾草灵( j f l u a z i f 0 p b u t y l ) 、呋草 酮( f l u r t a m o n e ) 、氟咯草酮( f l u o r o c h l o r i d o n e ) 、丙炔氟草胺( f l u m i o x a z i n ) ( 见 图1 9 ) 等。氟化除草醚又称氟草醚，可以在向日葵中防除大种子菟丝子，还可 作脲类除草剂的增效剂，主要用于森林苗木中除草，也可防除海水浮游生物和 第一章前言 稻田除草。氟草烟是英国d o w a g r o s e i e n e e s 在1 9 8 5 年开发的1 2 引，属吡啶氧乙酸 类除草剂( 激素型) ，是内吸传导性苗后除草剂，使用后能很快被植物吸收，使 敏感植物出现典型激素类除草剂反应，植物畸形，扭曲。氟草烟适用于小麦、 大麦、玉米、葡萄、果园、牧场、林地、草坪等地防除阔叶杂草；如猪殃殃、 卷茎蓼、马齿苋、龙葵、田旋花、蓼、苋等，对禾本科杂草无效。在禾谷类作 物上的使用适期较宽，如小麦可于2 叶期至旗叶期施用，对作物安全，施药后 l h 内完渗入植株叶子中，然后迅速转移到整个植株。在果园、牧场使用时，要 防止药液飘移到果树枝叶上，施药后2 h 不下雨可保证除草效果。氟乐灵可以抑 制微管系统，它通过杂草种子在发芽生长穿过土层过程中被吸收，进入植物体 内影响激素的生成或传递而导致杂草死亡。是由e l i l i l l y 公司开发的优良的旱田 除草剂。氟乐灵适用于棉花、大豆、油菜、花生、土豆、冬小麦、大麦、向日 葵、胡萝卜、甘蔗、番茄、茄子、辣椒、卷心菜、花菜、芹菜及果园、桑园、 瓜类等作物，防除稗草、马唐、牛筋草、石茅高粱、千金子、大画眉草、早熟 禾、雀麦、硬草、棒头草、苋、藜、马齿苋、繁缕、蓼、匾蓄、蒺藜等1 年禾 本科和部分阔叶杂草。 乙氧氟草醚、氟磺胺草醚、三氟羧草醚和丙炔氟草胺都是原卟啉原氧化酶 抑制剂。乙氧氟草醚是一种低毒、触杀型除草剂，属于二苯醚类除草剂，在有 光的情况下发挥其除草活性，主要通过胚芽鞘，中胚轴进入植物体内，经根部 吸收较少，并有极微量通过根部向上运输送入叶部。在芽前和芽后早期施用效 果最佳，对种子萌发的杂草杀草谱广，能防除阔叶杂草、莎草及稗，但对多年 生杂草具有抑制作用。主要可防除移栽稻、大豆、玉米、棉花、花生、甘蔗、 葡萄园、果园、蔬菜田和森林苗圃的单子叶和阔叶杂草，乙氧氟草醚不能通过 叶或根吸收，但损害芽稍。氟磺胺草醚可破坏杂草光合作用，使其叶片黄化或 有枯斑，可迅速枯萎死亡，它适用于大豆田防除苘麻、铁苋菜、三叶鬼针草、 苋属、豚草属、油菜、荠菜、藜、鸭跖草属、曼陀罗、龙葵、裂叶牵牛、粟米 草、匾蓄、宾州蓼、马齿苋、刺黄花稔、野苋、决明、地锦草、猪殃殃、水棘 针、酸浆属、田菁、苦苣菜、蒺藜、车轴草、荨麻、宾州苍耳、刺苍耳、苍耳 等阔叶杂草，也可用于果园，橡胶种植园防除阔叶杂草。三氟羧草醚也称杂草 焚，它的作用方式为触杀，能促使气孔关闭，借助于光发挥除草活性，增高植 物体温度引起坏死，并抑制线粒体电子的传递，引起呼吸系统和能量产生系统 停滞，抑制细胞分裂使杂草死亡，它适用于大豆田防除铁苋菜、苋、刺苋、豚 1 6 第一章前言 草、芸苔、灰藜、野西瓜、甜瓜、曼陀罗、裂叶牵牛、施花科、茜草科、春蓼、 宾州蓼、猩猩草。对1 - 3 叶期的狗尾草、稷和野高粱也有较好防效，对苣荬菜、 刺儿菜有较强的抑制作用。吡氟禾草灵又名稳杀得，是英国i c i 公司生产的一种 高选择性的苗后茎叶处理剂刚，易被植物吸收，并迅速被水解为相应的酸，通 过木质部而到达植物的生长部位，它的作用机制是抑制脂肪酸的合成，使用后 症状表现迟缓，芽后施用，适用于大豆、棉花、甜菜、马铃薯、甘薯、花生、 豌豆、蚕豆、菜豆、烟草、亚麻、西瓜等多种作物，及橡胶、果树、种植园、 林业苗圃、幼林抚育等，防除1 年生和多年生禾本科杂草，如早稗、狗尾草、 马唐、牛筋草、野燕草、看麦娘、雀麦、臂形草、芦苇、狗牙根、双穗雀稗。 呋草酮和氟咯草酮都是类胡萝b 素合成抑制剂，通过植物根和芽吸收而起 作用，敏感品种发芽后立即呈现普遍褪绿白化作用。呋草酮属呋喃一3 ( 2 h ) 一 酮类除草剂，适用于花生、棉花、高梁、向日葵等，对苘麻、苋属、豚草等有 效，为扩大杀草谱，最好与防除禾本科杂草的除草剂混合使用。氟咯草酮属吡 咯烷酮类除草剂，可有效防除冬小麦和冬黑麦田繁缕、常春藤叶婆婆纳和田堇 菜，棉花田反枝苋、马齿苋和龙葵，马铃薯田的猪殃殃、龙葵和波斯水苦菜， 以及向日葵田的许多杂草。丙炔氟草胺属于酰亚胺类除草剂。是大豆和花生具 有选择性播后苗前、苗后广谱除草剂。对大豆和花生极安全。对后茬作物小麦、 燕麦、大麦、高粱、玉米、向日葵等无不良影响。主要用于防除一年生阔叶杂 草和部分禾本科杂草，如鸭跖草、藜类杂草、蓼属杂草、黄花稔、马齿苋、鼬 瓣、马唐、牛筋草、狗尾草等。丙炔氟草胺对杂草的防效取决于土壤湿度，干 旱时严重形响除草效果。若与其它除草剂( 碱性除草剂除外) 如乙草胺等混用， 不仅可以扩大杀草谱，还具有显著的增效作用。用丙炔氟草胺处理土壤表皮后， 药剂被土壤粒子吸收，在土壤表面形成处理层，等到杂草发芽时，幼苗援触药 剂处理层就桔死。茎叶处理时，在敏感杂草叶面作用迅速，引起原卟啉积累， 使细胞膜脂质过氧化作用增强，从而导致敏感杂草的细胞膜结构和细胞功能不 可逆损害，阳光和氧是除草活性必不可少的，常常在2 4 - - - 4 8 h 出现叶面枯斑症 状。 因为植物生长调节剂在农药品种中所占的比例比较小，所以含氟的植物生 长调节剂的品种也比较少。主要品种有调嘧醇( f l u r p r i m i d 0 1 ) 和氟节胺 ( f l u m e t r a l i n ) 。调嘧醇是由e l i l i u y 公司开发成功的刚，属于赤霉素合成抑制 剂，可使植株高度降低，诱发分蘖，增进根生长，提高水稻抗倒伏能力。氟节 1 7 第一章前言 胺是由著名的除草剂氟乐灵衍生出来的二硝基苯胺类化合物。局部用氟节胺处 理可控制烟草侧芽，并在整个生长季节有效。 o h o o f 氟草烟 f 3 c f 3 c 2 c