（材料学专业论文）水性肠溶型聚丙烯酸树脂类药物包衣材料的研制.pdf

山东轻工业学院硕士学位论文 摘要 我国药典规定牌号为聚丙烯酸树脂i l 、号属于阴离子型甲基丙烯酸共聚 物，不溶于胃液，只溶于肠液。目前国内基本都是采用本体聚合或以有机溶剂为 介质的溶液聚合方法生产工艺。随着工业的迅速发展，环境污染和能源危机问题 变得日益严重。传统的治理污染的方法普遍具有耗资大、彻底降解有机物较困难 等缺点，因此从保护环境和节约能源的角度考虑，利用水为溶剂，以乳液聚合理 论为指导，采用乳液聚合工艺生产水性药物包衣材料的研究越来越得到人们的关 注。 本文详细介绍了肠溶型水性聚丙烯酸树脂类药物包衣材料制备方法，对自制 肠溶型水性聚丙烯酸树脂i i 、i i i 孚l 液进行了结构表征和性能评价，把合成工艺与 结构性能相关联，同时与国内外同类产品进行对比。结果表明，自制水性聚丙烯 酸树脂l i 、i i i - 孚l 液与国内外同类产品在总体结构和成份上相一致，可以替代目前 国内采用本体聚合或以有机溶剂为介质的溶液聚合方法生产工艺。这一工作为合 成过程中的路线选择、各参数最佳值的确定提供依据，也为产品的实际应用提供 基础数据。制备的乳液利用喷雾干燥技术干燥成粉，这对降低成本、增加技术利 用的自由度具有积极的现实意义。 之后，在实验室评价的基础上，选择了一些典型的生产厂家和生产线，进行 工业化生产的尝试。并以自制肠溶型水性聚丙烯酸树脂i i 、i i i 粉木为成膜剂，制 备成溶剂型包衣液，同时采用粉末分散法制各出聚丙烯酸酯类水分散体，进行阿 司匹林包衣测试。与国内采用本体聚合或者溶液聚合生产的聚丙烯酸树脂i i 、i i i 进行对比。试验结果证明：实际应用中水性聚丙烯酸树脂l i 、i i i - 孚l 液能够达到国 内同类产品包衣效果；实验所获得的基础数据为乳液聚合工艺生产聚丙烯酸树脂 在药物包衣材料领域的全面推广提供了重要依据。 最后指出水性肠溶型聚丙烯酸树脂的工业化对于促进我国薄膜包衣工艺，特 别是全水性薄膜包衣工艺的发展具有积极意义。 关键词：水性；薄膜包衣；肠溶；乳液聚合；水分散体 山东轻工业学院硕士学位论文 a b s t r a c t p o l y a c r y l i ca c i dr e s i nn o i i ，i i i ，w h i c hg r a d e db yc h i n e s ep h a r m a c o p o e i a a r e a n i o n i cm e t h a c r y l i ca c i dc o p o l y m e r , i sn o te a s yt og a s t r i cj u i c e ，i n t e s t i n a lj u i c e s o l u b l eo n l y a tp r e s e n t ，t h eb a s i cp r o d u c t i o np r o c e s s e s a r eb a s e do nb u l k p o l y m e r i z a t i o no rs o l u t i o np o l y m e r i z a t i o nu s i n gt h em e d i ao fo r g a n i cs o l v e n t si nt h e h o m e w i t ht h er a p i dd e v e l o p m e n to fi n d u s t r y ，e n e r g yc r i s i sa n de n v i r o n m e n t p o l l u t i o nb e c o m eo n e o ft h em o s ts e r i o u sp r o b l e m s t h et r e a t m e n to fo r g a n i c w a s t e w a t e rb yc o n v e n t i o n a lm e t h o d sh a sd r a w b a c kd u et oe x p e n s i v ea n dd i f j f i c u l t i e s f r o mt h ev i e w p o i n to fp r o t e c t i n ge n v i r o n m e n ta n ds a v i n ge n e r g y ，t h eu s eo fw a t e ra s s o l v e n t ，t h ep o l y m e r i z a t i o nt h e o r ya sd i r e c t i o n ，m a n yr e s e a r c h e sf o c u s e do nt h ed r u g c o a t i n gm a t e r i a l su s i n gw a t e r - b a s e de m u l s i o np o l y m e r i z a t i o np r o c e s s e sh a v eb e e n d e v e l o p e da n d t ob ep a i dm o r ea n dm o r ea t t e n t i o n t h i sp a p e rd e s c r i b e sam e t h o dw h i c hu s e dt op r e p a r e da q u e o u sp o l y a c r y l i ca c i d r e s i n ，o n eo ft h ee n t e r i c c o a t e dd r u gc o a t i n gm a t e r i a l s t h es t r u c t u r a lc h a r a c t e r i z a t i o n a n dp e r f o r m a n c ee v a l u a t i o no fa q u e o u sp o l y a c r y l i ca c i dr e s i nn o i i ，i i ie m u l s i o n w a sm a d e ，a n da s s o c i a t et h es y n t h e s i so fs t r u c t u r ew i t hp r o p e r t i e s ，a tt h es a m et i m e ， c o m p a r es i m i l a rp r o d u c t sa th o m ea n da b r o a d t h er e s u l t ss h o w e dt h a ts e l f - m a d e a q u e o u sa c r y l i ca c i dr e s i nn o i i i i ie m u l s i o nh a v et h eo v e r a l ls i m i l a rs t r u c t u r ea n d c o m p o n e n t sw i t ht h ep r o d u c t sa th o m ea n da b r o a d a n dt h ep r o d u c t i o np r o c e s s e sc a n r e p l a c et h ec u r r e n tb u l kp o l y m e r i z a t i o no rt h es o l u t i o np o l y m e r i z a t i o nm e t h o du s i n g t h eo r g a n i cs o l v e n t sa sm e d i a t h i sw o r kp r o v i d eab a s i sd a t af o rt h er o u t ec h o i c e ，t h e p a r a m e t e r st od e t e r m i n et h eb e s tv a l u ei nt h es y n t h e s i so ft h ee m u l s i o n ，a n da l s o p r o v i d e b a s i cd a t af o rt h ep r a c t i c a la p p l i c a t i o no fp r o d u c t s u s i n gs p r a y d r y i n g t e c h n o l o g ym a d et h ee m u l s i o np r e p a r e di n t o ad r yp o w d e r ，w h i c hr e d u c ec o s t s ， i n c r e a s ef r e e d o mo ft h eu s eo ft e c h n o l o g yw i l lh a v eap o s i t i v ep r a c t i c a ls i g n i f i c a n c e a f t e rl a b o r a t o r ye v a l u a t i o no nt h eb a s i so ft h ee m u l s i o no rp o w d e r ，c h o o s e t h e t y p i c a lm a n u f a c t u r e r sa n dp r o d u c t i o nl i n e s f o ri n d u s t r i a lp r o d u c t i o na t t e m p t a n d u s i n gt h es e l f - m a d ea q u e o u sp o l y a c r y l i ca c i dr e s i nn o i i ，i l l r e s i np o w d e ra sf i l m c o m p o n e n t ，p r e p a r e da s s o l v e n t - b a s e d c o a t i n gl i q u i d ，a q u e o u sd i s p e r s i o nb y d i s p e r s i o nm e t h o d ，t e s t t h ed i s s o l u t i o nr a t ec o a t e du s i n ga s p i r i na sd r u g m o d e l c o m p a r ew i t ht h ea c r y l i ca c i dr e s i n ：p r o d u c t i o nn o i i ，i i ir e s i n ，w h i c hm a d e b yb u l kp o l y m e r i z a t i o no r s o l u t i o np o l y m e r i z a t i o n t e s tr e s u l t ss h o wt h a t ：t h e a b s t r a c t p r a c t i c a la p p l i c a t i o no fp o l y a c r y l i ca c i di na q u e o u sr e s i nn o i i ，i i il a t e xp r o d u c t s c a nb ec o a t e dt oa c h i e v es i m i l a rr e s u l t s ；t h eb a s i sd a t ao ft e s to b t a i n e db ye m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o np r o c e s sf o rt h ep r o d u c t i o no fa c r y l i ca c i dr e s i nc o a t i n gm a t e r i a li nt h e f i e l do fd r u g st op r o m o t et h ep r o v i s i o no fa ni m p o r t a n tb a s i s k e yw o r d s ：a q u e o u s ；f i l m c o a t i n g ；e n t e r i c ；e m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n ；d i s p e r s i o n 学位论文独创性声明 本人声明，所呈交的学位论文系在导师指导下本人独立完成的研究成果。文 中引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上 已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或 成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示谢意。 论文作者签名： 学位论文知识产权权属声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属山东轻工 业学院。山东轻工业学院享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请 专利等权利，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时， 署名单位仍然为山东轻工业学院。 论文作者签名： 导师签名： 日期：趁! ! 年厶月三二日 h 期：型盟年月鱼日 山东轻丁业学院硕七学位论文 第1 章绪论 1 1 药用聚丙烯酸树脂的分类、性质及其应用 随着制药工业的迅速发展，新辅料不断涌现，聚甲基丙烯酸酯类就是其中之 一。并逐步成为近年来应用较广泛的一类药剂新辅料，该类成膜剂既可用作薄膜 包衣材料，用于片剂、微丸、颗粒剂等剂型的包衣，又能用于缓控释制剂( 如缓控 释骨架片剂、微球、固体分散体等) 的制备【l 】。从第一个产品问世至今将近半个 世纪，已被广泛应用，成为许多国际名牌制剂产品的重要辅料。它们具有连续的 碳氢链结构，在体内不被吸收，不参与人体生理代谢，口服后以不变的分子形式 很快被排出，对人体无害，是一种优良的高分子类制剂新辅料1 2 】。本节就其分类、 性质、国内外发展现状及其在制剂中的应用进行了概述。 1 1 1 药用聚丙烯酸树脂的分类 药用丙烯酸树脂1 3 j 系列辅料是由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸或丙烯 酸酯等单体按一定配比的共聚物或与其它酯的阳离子或阴离子型的共聚物。由于 化学结构及活性基团的不同而具有各种溶解性能的产品，如胃溶型、肠溶型、胃 肠溶胀型，并且同一种产品按其构成、比例及聚合度不同而分为不同的牌号。通 常，将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物等在药剂中常用的薄膜包衣材料 统称为丙烯酸树脂( a c r y l i ca c i dr e s i n ) ，它具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点， 为u s p n f 收载品种。目前，以丙烯酸树脂( 甲基丙烯酸甲酯，商品名p l e x i g l a s ) 为聚 合物母体，衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯，其中药用聚合物的商品名统称为优奇特 ( e u d r a g i t ) 1 4 1 。表1 1 汇总了各种类型的聚甲基丙烯酸酯产品l 弘7 。 其中，n o 1 、2 、3 是阴离子型甲基丙烯酸共聚物。不溶于胃液，可溶于肠 液。n o 4 是一种具有较强阳离子性质的甲基丙烯酸二乙胺基乙酯共聚物，可溶 于胃液。n o 5 、6 是盐型的弱阳离子型甲基丙烯酸三乙胺基乙酯氯化物共聚物， 不溶于胃液和肠液，但有显著的渗透性。它们可按照不同比例混合使用，使渗透 性符合控释要求。n o 7 是一种中性丙烯酸酯共聚物，也可形成渗透膜，主要用 于制粒工艺和骨架制剂。 国外产品主要有德国r o h m 公司生产的e u d r a g i t 系列。常用国外产品的介绍见 表1 2 t 8 1 。其中， e u d r a g i ts , l 是由带有羧基的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚 而成，游离羧基和酯的比例在e u d r a g i tl 中约为l ：1 ，在e u d r a g i ts 中约为l ：2 ，两者 在中性和弱碱性环境中易溶。能和碱形成盐，可以作为在胃中不溶而在肠中溶解 第1 章绪论 的包衣材料，属肠溶型树脂；e u d r a g i te 他两种中性甲基丙烯酸酯类的共聚物， 溶解。 是阳离子型甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和其 它在胃液及弱酸性缓冲液( p h = 5 j x ! 右) 中 表1 1 各种类型的聚甲基丙烯酸酯产品 2 3 4 5 6 7 m a e a m a m m a m a m m a b m a d a e m m m a e a m m a t a m c l e a m m a t a m c l 1 ：】 羧基 l ：l 羧基 l ：2 羧基 l 3 0 d 5 5 水分散体 l 1 0 0 5 5 l 1 0 0 l 1 2 5 s 1 0 0 s 1 2 5 e 1 0 0 2 ：1 ：1 叔胺基 e 1 2 5 r s l 0 0 l ：2 ：0 1 季胺基r s 3 0 d r s l 2 5 r l l 0 0 粉末 粉末 有机溶液 粉末 有机溶液 肠溶p h 5 。5 肠溶p h 6 0 肠溶p h 7 0 颗粒 胃溶p h 5 0 有机溶液 颗粒 水分散体 有机溶液 颗粒 1 ：2 ：o 2 季胺基 r l 3 0 d 水分散体 r l l 2 5 有机溶液 e a 2 ：1 酯 n e 3 0 d 水分散体 m m a 缓释不溶于 渗透性水 缓释不溶于 渗透性水 缓释不溶丁 渗透性水 注：缩弓：m m a = 甲基丙烯酸甲酯m a = 甲基丙烯酸e a = 丙烯酸乙酯b m a = 甲基丙 烯酸止丁酯d a e m = 甲基丙烯酸二甲胺基乙酯t a m c l = 甲基丙烯酸二甲胺基氯化物 e u d r a g i tr l ，r s 为含有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，属渗 透型树脂；e u d r a g i tr l 含1 0 季铵基团，e u d r a g i tr s 含5 季铵基团，铵基成盐可 使聚合物p h 非依赖性渗透能力增加，这两种聚合物均为水不溶性。e u d r a g i tr l 制备的薄膜对水可自由渗透，而e u d r a g i tr s 常j j 备的薄膜对水只有微渗透作用，可 作为缓控释制剂材料应用。e u d r a g i tn e 为胃崩型树脂，结构中的酯链侧基具有 2 山东轻工业学院硕士学位论文 一定的疏水性，渗透性很小，在水中可膨胀，可以作缓释膜和片剂骨架，单独应 用在胃肠液中既不溶解也不崩解，必须添加适量亲水性物质以利于水分的进入 【9 】 o 表1 2 国外产品介绍 国产树脂主要有i ，1 i ，i i i ，号。国内主要产品组成、应用及对应国外产品 见表1 3 。聚丙烯酸树脂i 又称肠溶丙烯酸树脂乳胶液，相当于国外产品e u d r a g i t l 3 0 d 5 5 ，为甲基丙烯酸与丙烯酸丁酯( 3 5 ：6 5 ) 的共聚物，市售商品是含3 0 o 左 右的固体物、低黏度、混悬均匀的水分散体。聚丙烯酸树脂l i 是由甲基丙烯酸与 甲基丙烯酸甲酯按1 ：1 共聚而得的阴离子型共聚物，相当于国外产品e u d r a g i tl 10 0 ，p h = 6 0 以上时溶解，不溶于水、乙醚，溶于极性有机溶剂中，在丙酮中膨 胀。聚丙烯酸树) j 旨i i i 是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯按l ：2 共聚而得，相当于 国； l - e u d r a g i ts 1 0 0 ，p h = 7 0 以上时溶解，溶于乙醇，不溶于水、乙醚，在丙酮中 表1 3 国内丙烯酸树脂类型 膨胀。主要用作肠溶包衣材料、胶囊壳成膜剂、微囊成膜剂，并用于缓释制剂中。 第1 章绪论 聚丙烯酸树脂i v ，又称胃溶型丙烯酸树；l 旨i v ，相当于m p b e u d r a g i te 1 0 0 ，为甲基 丙烯酸酯和甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚而得的阴离子型化合物，略带氨臭味， 能溶于乙醇、丙酮和二氯甲烷中，分子中的叔胺遇酸成盐，所以能溶于胃液中， 一般在p h 值为1 2 - 5 0 时溶解，p h 值为5 8 时溶胀，能抗唾液溶解，掩盖不良气 味，主要作胃溶包衣材料，用于保护及隔离型包衣 1 0 - 1 1 1 。 1 1 2 药用聚丙烯酸树脂的化学结构 丙烯酸树脂包括两类共聚物1 2 】：一是甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物， 二是甲基丙烯酸酯共聚物。结构式分别为： i h 3 c ；h 3 如一 叫一 士 c o o h c 0 0 ic h ， 甲基丙烯酸甲基n 烯酸甲酯共聚物 岢洲i 甲基丙烯酸酯共聚物 1 1 3 丙烯酸树脂的性质 ( 1 ) 玻璃化温度( t 2 ) 肠溶型树脂完全由甲基丙烯酸及其甲酯单体共聚而成。由于结构中仅位置的 甲基使大分子链段运动受阻，呈现较强的刚性，t 。在1 5 0 以上1 1 3 j 。胃溶型和胃 崩型树脂含丙烯酸酯比例较大，丙烯酸树脂的作用如同内增塑剂，链段的运动相 对容易，大分子的柔性增强。尤其是丙烯酸丁酯的存在，使之更易成膜和更加柔 顺，t g 在8 。c 左右。渗透型树脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙烯酸丁酯的增塑 性差一些，故其t g 在5 5 。c 左右。虽然三类树脂均能成膜，但k 高的树脂所形成 的膜脆性较大。 ( 2 ) 最低成膜温度( m f t ) 最低成膜温度( m f t ) 是指树脂胶乳液在加热干燥条件下，形成连续性薄膜 的温度。在m f t 以下，聚合物粒子不能发生熔合变形而成膜。 ( 3 ) 力学性质 除e u d r a g i te 3 0 d 和e u d r a g i tl 3 0 d 外，其他树脂很少能形成具有一定拉伸强 度及柔韧的独立薄膜，其拉伸强度一般小于5 k g m m 2 ，断裂伸长在1 4 以下。不 4 一 1 j j ， 一 r 3 0hiicl0 c c 山东轻t 业学院硕十学位论文 同性质的树脂混合应用以及加入适宜的增塑剂能改变薄膜的力学性能。 ( 4 ) 溶解性 丙烯酸树脂易溶于乙醇、丙酮、氯仿等极性有机溶剂中，但在水中的溶解性 则取决于分子结构中的侧链基团和水溶液p h 值。 胃崩型和渗透型树脂的酯基和季铵盐基在酸性或碱性环境中均不解离，故不 溶解。胃溶型树脂在酸性环境中溶解取决于其叔胺碱性基团的质子化1 1 4 j ；肠溶 型树脂作为阴离子聚合物，结构中的羧基在酸性环境中不发生解离，大分子呈卷 曲状态。随溶液p h 升高，羧基逐渐解离，卷曲分子伸展而发生溶剂化。溶液p h 值越高，溶解速度越快，分子中羧基比例越大，需在更高的p h 值环境中溶解。 1 2 药用聚丙烯酸树脂的合成工艺概况 工业上对聚丙烯酸酯类药物薄膜包衣材料的合成工艺探索最早始于上个世 纪3 0 年代，1 9 7 2 年开始用于片剂包衣【”j 。目前某些国内外生产的丙烯酸树脂包 衣材料系采用本体聚合或以有机溶剂为介质的溶液聚合方法生产后，再以水进行 分散，抽提掉有机溶剂得到1 1 6 。17 1 。有机溶剂的挥发时易燃，易爆，不仅会造成 严重的环境污染，而且所配的有机溶液粘度大，浓度低，操作体积大，如此 生产流程长，生产成本高，虽然其性能优良，但综合成本比较高，制约了其在市 场的推广应用。水性高分子包衣材料由于不使用或少使用有机溶剂，不会造成环 境污染，诈同益受到重视。尤其是乳液聚合方法直接制备的水性聚丙烯酸树脂包 衣材料，其聚合产品可直接用于药物包衣，无需再分散过程，工艺简单，成本低， 无环境污染。 最早生产药用丙烯酸树脂的德国罗姆( r o h m ) 药厂已将其生产的水性丙烯 酸酯类药物薄膜包衣材料推向市场。如e u d r a g i tl 3 0 d 、e u d r a g i tr l 3 0 d 、e u d r a g i t l 1 0 0 、e u d r a g i ts 1 0 0 、e u d r a g i te 3 0 d 、e u d r a g i tr l l 0 0 、e u d r a g i tr s l 0 0 等，并已 将其生产的水性丙烯酸树脂类药物薄膜包衣材料推向市场。丙烯酸树脂水分散体 l 1 0 0 5 5 犁和l 1 0 0 型形成的薄膜分别在p h 为5 5 和p h 为6 0 以上的介质中才 能溶解，广泛用于药物的肠溶包农。例如用于乙酰水杨酸结晶、萘普生片l i 引、 奥美拉唑1 1 9 】等制剂的肠溶包衣。s 1 0 0 型和f s 3 0 d 型在p h 为7 以上的介质中溶 解，可用于结肠定位释药包衣。而国内至今只能生产丝状或者片状丙烯酸树脂， 并且必须以有机溶剂为介质，溶解过程缓慢，品种比较单一。国内市场逐渐被国 外进口水性包衣材料占有。 但是，国外生产的药用聚丙烯酸树脂包衣材料系采用本体聚合或者以有机溶 剂为介质的溶液聚合方法生产后，再以水进行分散，抽提到有机溶剂得到的【2 0 j 。 这样，在生产过程中并没有避免使用污染程度很大的有机溶剂，而且生产流程较 第l 章绪论 长，生产成本较高，虽然其性能优良，但其综合成本远远高于传统的糖衣材料， 因此，难于在国内市场推广应用。 目前研究的重点倾向于水性药物包衣材料的推广应用和产业化。水性包衣是 以水为包衣材料的溶媒而进行的薄膜包衣技术，可解决有机溶剂包衣带来的污 染、挥发和价格昂贵等问题【2 1 。2 2 】，在社会、环境效益方面具有很大的潜力。目 前国内已经开始了水性丙烯酸树脂的研制与开发，并取得了不少成果。但是种类 和规格还不太齐全。且多数研究只是停留在实验室阶段，没有紧密结合生产实际， 使其应用推广难以开展，从而影响了开发生产的积极性。 1 3 水性药用聚丙烯酸树脂类包衣材料的市场应用前景 目前市场卜的西药片剂或者胶囊小丸大多需要进行包衣，据不完全估计，高 分子包衣材料的市场需求量为约6 0 0 0 吨年，折合成3 0 的水分散体，则达2 0 0 0 0 吨年。近年来，中药制剂的丌发研究发展很快，人们已经摆脱了喝难以下咽的 中药汤的习惯。入世以后，由于中药制剂具有独立矢u i y , 产权，其制剂开发研究将 会大大加快，而中药大多具有不良味道，很多有效成分易挥发，对其进行包衣则 更为必要，因此我国高分子包衣材料的市场需求将会有一个迅猛发展的过程，预 计到2 0 15 年，市场需求量将达到2 0 0 0 0 吨年。因此水性药物包农材料的推广应 用和产业化前景非常广阔。 1 4 药用水性聚丙烯酸树脂乳液的制粉技术 喷雾干燥技术具体操作流程见图1 1 所示。 料桶 图1 1 喷雾干燥流程图 药用树脂乳液有许多的优点：不需复杂的分散过程，只需加水稀释，并加入 6 山东轻工业学院硕卜学位论文 其他辅料后，便可直接用于药物制剂的包衣，无疑大大降低了成本。但它也存在 一些无法避免的缺点：不便于存放、包装和运输。因为这些乳液虽然稳定性很好， 但任何乳液的稳定性都是相对的，在长期的存放过程中，都不可避免的受到光、 热、冷冻、机械等外来因素的影响而引起破乳甚至失效等问题。因此，从方便存 放、运输和包装的观念来考虑，固体粉剂更具有竞争力。 1 5 薄膜包衣技术的推广和应用及包衣药物制剂的检测 薄膜包衣是一种新型的药物包衣工艺，是将聚合物溶液或混悬液喷射到片芯 表面形成数微米厚的一层比较稳定的塑性薄膜层，使之达到一定的预期效果，这 一工艺过程称为薄膜包衣【2 引。薄膜包衣是一种正在迅速发展的制剂技术。通过 对药品包膜衣，可以显著改善片芯的外观，提高片芯的稳定性，突出品质，特别 是可通过薄膜包衣达到调控药物释放的效果。薄膜包衣成功的关键就是使用优良 的薄膜包衣辅料。一套完整的薄膜包衣辅料主要包含起到成膜作用的高分子材 料、增塑剂、遮光剂和色素等。薄膜包衣工艺根据溶剂的不同，可分为水溶性包 衣工艺和有机溶剂包衣工艺。薄膜包衣目的主要是：改善外观和便于识别、掩盖 不良气味、便于患者服用，减轻胃肠反应、控制药物释放、改变药物释放曲线，防 潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性。 1 5 1 薄膜包衣的原理及处方组成 当药片在包衣机中运转时，将包衣溶液或混：悬液的极细小的液滴喷射到片芯 的外表，当这些液滴到达片芯时，通过接触、撞击、铺展、聚结、干燥，在片芯 的表面形成一层衣膜，这一过程中溶剂及片芯之间会发生两种作用，即溶剂对片 芯的渗透作用和溶剂的蒸发作用。当溶剂的蒸发量衡定，且与溶剂喷入量相等时， 包衣的过程达到平衡1 2 4 1 。 薄膜包衣剂主要包含成膜剂、增塑剂、遮光剂和色素以及其他辅助材料等， 在品种和数量上都有严格的配伍，以保证在药芯表面能形成一层或数层连续、致 密、持久并具有特定功能的衣膜。 所以，质量优良的彩色薄膜包衣剂应该是：不分层、不沉淀：不堵喷嘴；颜 色一致；成膜快；附着力强；衣膜柔韧；光洁均匀。 成膜材料：必须具有成膜性、溶解性和稳定性等物化特性。 增塑剂：包括水溶性的丙二醇、甘油、聚乙二醇；非水溶性的邻苯二甲酸酯、 蓖麻油等。 附加成分：如滑石粉、色素等。 溶剂：常用的有水、乙醇等。 7 第l 章绪论 1 5 2 薄膜包衣技术的优点瞳5 1 ( 1 ) 速度快 由于包衣机热效高，干燥快，包衣操作时间就短，一般仅需2 - - 3 h ，而传统 包糖农一般需1 0 1 6 h ，药物受热影响小，有利于提高药品的质量。操作简便， 新工人即可掌握操作，不像包糖衣那样必须由有经验的老师傅才能包好。薄膜包 衣工艺节约劳动力，1 2 名操作工人即可。 ( 2 ) 增重少 应用薄膜包衣工艺的片剂仅使片芯重增加2 4 ，而糖衣片剂往往可使片 芯重鼍增大5 0 1 0 0 。因此，包薄膜衣不但在生产上节约大量辅料，而且在包装、 贮存、运输、服用等方面都有明显的节约和方便。 ( 3 ) 美观 片型美观，色彩鲜艳，标志清新，形象生动。药芯可以采用各种平曲造型， 颜色可以采用各种鲜艳色彩，企业的商标、标志可直接冲在药芯上，包好薄膜衣 后仍清晰明显，这对提高企业形象有不可低估的作用。应用薄膜包衣：l ：艺的片剂 压在片上的标志在包薄膜衣后仍清晰叮见，便于患者辨别和使用。 ( 4 ) 质量好 由于成膜剂和多数辅助添加剂都是理化性能优异的高分子材料，使得包成的 薄膜衣片不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高 了药物的溶m 度、生物利用度和药物的有效期，大大扩大了药物可销售的国家和 地域，有力地促进了药物出口，特别是中成药。 ( 5 ) 应用广 现在薄膜包衣不但已广泛用于中西药片剂、丸剂，而且也用于颗粒剂、软硬 胶囊甚全药物粉末等。还可以制成各种不同特点的薄膜衣，以改变药芯的释药位 置和药物的释放特性，现在除胃溶膜、肠溶膜外，还有e l 溶膜( 含片) 、缓释膜、 控释膜、复合膜，以及最新型的多层膜、微孔膜、渗透泵包农、靶向给药包衣等， 这使药效得以大大提高。这也是薄膜包衣具有广泛发展前途的一个重要原因弘6 。 1 5 3 薄膜包衣技术发展趋势 薄膜包衣技术在现代药物制剂生产中经常使用，它具有改善产品外观、提高 药品稳定性、提升企业品牌形象的作用。7 0 年代我国引进薄膜包衣技术，出现半 薄膜包农技术。8 0 年代用乙醇取代其他有机溶剂。9 0 年代全水性薄膜包衣技术在 美国、欧洲、日本等先进地区丌始使用。目前国内还是采用有机溶剂薄膜包衣技 术。李程等【2 7 】通过对全水性薄膜包农工艺的研究，与有机溶剂为分散溶剂的薄 膜包衣在外观质量、内在质量、加速试验及成本进行比较，发现水性薄膜包衣产 品在质量上与有机溶剂薄膜包衣一样，并且生产成本较低。采用全水性薄膜包衣 山东轻工业学院硕士学位论文 技术对环境无害，也无有机溶剂的易然性和毒性，因此无防爆、挥发和二废问题， 配制工艺简单，有利于环境保护和劳动安全。从本试验结果来看，全水性包衣技 术可大规模应用于工业化生产，并且可预先制成多功能包衣粉供应用户，使得生 产厂家能更方便地掌握水性薄膜包衣技术，对全面推广此项技术将有积极作用。 1 6 包衣药物制剂的检测 1 6 1 检测原理 通过不同包衣片在水、人工肠液、人工胃液中的崩解时间的测试，可以预见 它们在人体内的崩解情况。 1 6 2 检测装置与胃肠液的配制 检测装置如图1 2 所示。 水( 7 5 0 m l ，2 0 1 2 ) 搅拌浆( i o o r m i n 1 ) 图1 2 升降式崩解仪装置 挂钩 筛m j f 剂 ( 1 ) 升降式崩解仪1 2 8 1 主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。升降 的金属支架上下移动距离为5 5 m m + 2 m m ，往返频率为每分钟3 0 - - 3 2 次( 见图 1 2 ) 。 吊篮：玻璃管6 根，管长7 7 5 m m 士2 5 m m ；内径2 1 5 m m ，壁厚2 m m ；透明 塑料板2 块，直径9 0 m m ，厚6 m m ，板面有6 个孔，孔径2 6 m m ；不锈钢板l 块 ( 放在上面一块塑料板上) ，直径9 0 m m ，厚l m m ，板面有6 个孔，孔径2 2 m m ； 不锈钢丝筛网1 张( 放在下面一块塑料板下) ，直径9 0 m m ，筛孔内径2 o m m ；以及 不锈钢轴1 根( 固定在上面一块塑料板与不锈钢板上) ，长8 0 m m 。将上述玻璃管 6 根垂直于2 块塑料板的孔中，并用3 只螺丝将不锈钢板、塑料板和不锈钢丝筛网 9 第1 章绪论 固定，即得。 挡板：为一平整光滑的透明塑料块，相对密度1 18 1 2 0 ，直径 2 0 7 m m + 0 1 5 m m ，厚9 5 m m + 0 1 5 m m ；挡板共有5 个孔，孔径2 m m ，中央1 个 孔，其余4 个孔距中心6 m m ，各孔间距相等；挡板侧边有4 个等距离的v 形槽， v 形槽上端宽9 5 m m ，深2 5 5 m m ，底部丌口处的宽与深度均为1 6 m m 。 ( 2 ) 人工胃肠液的配制 人工胃肠液均按照美国药典2 3 版国家处方集1 8 版的规定配制口9 1 。 人工胃液( p h = i 2 ) - 氯化钠2 o g 、胃蛋白酶3 2 9 、3 7 2 5 盐酸7 m l ，加水 配成1 0 0 0 m l 。 人工肠液( p h = 7 4 7 6 ) - 磷酸二氢钾6 8 9 、0 2 m o l l 氢氧化钠溶液1 9 0 m l 、胰 蛋白酶1 0 9 ，加水配成1 0 0 0 m l 。 1 6 3 肠溶衣片剂检测标准 将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1 0 0 0 m l 烧杯中，并调 节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部2 5 m m ，烧杯内盛有温度为3 7 c + 1 的 水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下1 5 r a m 处。先在盐酸溶液( 9 _ 1 0 0 0 ) 中检查2 小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；继将吊篮取出，用少量水 洗涤后，每管各加入挡板1 块，再按上述方法在磷酸盐缓冲液( p h = 6 8 ) e e 进行检 查，1 小时内应全部崩解。如有l 片不能完全崩解，应另取6 片，按上述方法复 试，均应符合规定。 1 7 本论文用到的相关理论 1 7 1 乳液聚合原理 2 0 世纪4 0 年代末期，在乳液聚合的基础上，h a r k i n s 提出了关于乳液聚合 的定性理论，后来该理论又得到引申和发展。乳液聚合的定性理论是描述乳液聚 合体系中各种物料所处的状态及它们之间的相互联系、相互影响、相互作用和相 互转变的规律。根据i 、日j 歇乳液聚合的动力学特征，可以把整个乳液聚合过程划分 为四个阶段，即分散阶段、阶段i 、阶段i i 和阶段1 1 1 1 3 0 剖j 。 ( 1 ) 分散阶段 为了进行间歇乳液聚合，首先向反应器中加入规定量的水，然后加入乳化剂。 当乳化剂浓度达到饱和浓度时，若再加入乳化剂，则乳化剂若干个分子的亲油端 彼此作用并靠在一起，形成一个聚集体，称作胶束。乳化剂在介质中的饱和浓度 叫作临界胶束浓度简称c m c 。在一定的温度下，对于特定的乳化剂来说，c m c 为一定值。一个胶束中平均的乳化剂分子数叫聚集数，乳化剂不同，聚集数也不 l o 山东轻工业学院硕上学位论文 同，一般乳化剂的聚集数在5 0 2 0 0 之间。在乳液聚合体系中胶束浓度的数量级 约为1 0 1 8 个胶束c m 3 水。向该体系中再加入规定量的单体，在搅拌条件下，由 于乳化剂的作用，单体被分散成稳定的珠滴。单体珠滴平均直径一般为1 1 0 1 a m ， 在通常情况下，单体珠滴浓度为1 0 1 2 个e m 刁水。单体在水中的溶解度一般很小， 如甲基丙烯酸甲酯，2 0 在水中的溶解度为1 5 9 ，尽管如此，仍会有少量的单 体分子溶解在水中，以单分子存在，称作自由单体。另外，还有一部分单体被吸 收到胶束内部，这是由于单体与胶束中心的烃基部分相似相溶所形成的，但这种 溶解与分子级分散状态的真正溶解是不同的，故称为乳化剂的增溶作用，这部分 胶束称作增溶胶束。增溶作用可使单体在水中的表观溶解度增大，在增溶胶束中 单体的量可达单体总量的1 。增溶的结果可使胶束的体积增大l 倍。实际上， 单体在单体珠滴、水相及胶束之间建立起动态平衡。在分散阶段，乳化剂分子以 单分子乳化剂溶解在水相中、形成胶束和被吸附在单体珠滴表面上三种形式而存 在；加入体系中的单体也有三个去向，即存在于单体珠滴中，以单分子的形式溶 解在水相中以及被增溶在胶束中。在分散过程中，适度的搅拌是很重要的，若无 搅拌或搅拌强度不够，小的单体珠滴倾向于聚结成大的珠滴，甚至分层。 ( 2 ) 阶段i 当水溶性引发剂加入到体系中以后，在反应温度下，引发剂在水中开始分散 出自由基。在聚合反应进行以前，常常要经历一个不发生聚合反应的诱导期。在 这期间，所生成的自由基被体系中的氧气或其它阻聚剂捕获，而不引发聚合。诱 导期的长短取决于体系中阻聚剂的含量，将单体及各种添加剂经过提纯以后虽可 以缩短诱导期，但却很难避免诱导期。诱导期过后，过程进入一个反应加速期， 即阶段i 。因为乳胶粒的生长主要发生在这一阶段，故也称乳胶粒生长阶段。在 阶段i ，引发剂分散出的自由基可以扩散到胶束中，也可以扩散到单体珠滴中。 扩散进单体珠滴中的自由基，就在其中进行引发聚合，其机理与悬浮聚合一样， 只不过因为单体珠滴的数目太少，大约每一百万个胶束才有一个单体珠滴，所以 自由基向胶束扩散的机会要比向单体扩散的机会多得多，故在一般情况下绝大多 数自由基进入胶束。当一个自由基扩散进入一个增溶胶束中以后，就在其中 - 3 i 发 聚合，生成大分子链，于是胶束就变成一个被单体溶胀的聚合物乳液胶体颗粒， 且 j - l 胶粒。这个过程称为胶束的成核过程。聚合反应主要发生在乳胶粒中。随着 聚合反应的进行，乳胶粒中的单体逐渐被消耗，水相中呈自由分子状态的单体分 子不断扩散到乳胶粒中进行补充，而水相中被溶解的单体又来自单体的“仓库” 单体珠滴。就这样，单体分子源源不断的由这个“仓库”通过水相扩散到乳胶粒 中，以满足乳胶粒中进行聚合反应的需要。微观上讲，在这一阶段单体在乳胶粒、 水相和单体珠滴之间建立起来了动态平衡。由于在乳胶粒中进行的聚合反应不断 第1 章绪论 消耗单体，所以平衡不断沿单体珠滴一水相一乳胶粒方向移动。一个自由基在一 个乳胶粒中引发聚合以后，所形成的活性单体就在这个乳胶粒中进行链增长。但 这个增长过程并不会永恒的进行下去。当第二个自由基扩散进入这个乳胶粒中以 后，就会和乳胶粒中原来的那个自由基链发生碰撞而进行双基终止，使这个乳胶 粒成为不含自由基的乳胶粒，称为“死乳胶粒”。而含有自由基且f 在进行链增 长的乳胶粒，叫作“活乳胶粒”。若向死乳胶粒中再扩散进去一个自由基，就在 这个乳胶粒中又一次进行引发聚合，重新开始一个新的链增长过程，直到下一个 自由基进入为止。在逐个乳液聚合过程中，此两类乳胶粒( 死乳胶粒和活乳胶粒) 不断相互转化，而使乳胶粒逐渐长大，单体转化率不断提高。在阶段i ，乳化剂 有四个去处，即胶束乳化剂、以单分子的形式溶解在水中的乳化剂、吸附在单体 珠滴表面上的乳化剂以及吸附在乳胶粒表面上的乳化剂，它们之间建立起动态平 衡。随着成核过程的进行，将生成越来越多的新乳胶粒。同时，随着乳胶粒尺寸 不断长大，乳胶粒的表面积逐渐增大。这样，越来越多的乳化剂从水相转移到乳 胶粒表面上，使溶解在水相中的乳化剂不断减少，这就破坏了溶解在水相中的乳 化剂与尚未成核的胶束之间的平衡，使平衡向胶束一水相一乳胶粒方向移动。因 而使胶束乳化剂量逐渐减少，部分胶束被破坏，再加上成核过程本身也要消耗胶 束，致使胶束数目越来越少，以至最后胶束消失。从诱导期结束到胶束耗尽这一 期间就为阶段l 。乳化剂用量越大时，阶段l 就越长。 ( 3 ) 阶段i i 在阶段1 1 ，引发剂在水相中不断分解成自由基，且扩散到乳胶粒中，或引发 聚合，或发牛链终止反应。单体源源不断的由单体珠滴通过水相扩散到乳胶粒中， 在其中进行聚合反应，使乳胶粒长大，同时在乳胶粒中保持单体浓度不变，此过 程又称乳胶粒长大阶段。单体珠滴则逐渐减少，直剑单体珠滴消失，阶段i l 结束。 通常认为在阶段l l 及其后的阶段1 1 1 ，乳胶粒数为常数，一般在1 0 1 6 个c n 3 。水 的数量级。在阶段l i 开始时，胶束已消失，此时除了少量的乳化剂溶解在水中和 被吸附在单体珠滴表面上之外，其余的乳化剂全部被吸附在乳胶粒表面上，并且 刚好把乳胶粒表面盖满，即此时乳化剂在乳胶粒表面上的覆盖率为1 0 0 。在阶 段i i ，一方面乳胶粒不断长大，其表面积不断增大，另一方面单体珠滴逐渐变小， 其表面积也随之降低。但由于生成乳胶粒数约为1 0 1 6 个c r n 弓水，而消耗单体珠 滴数约为1 0 1 2 个c m 刁水，粒子数增加了1 0 4 倍。若粒子形状为球形，则表面积 约将增加2 2 倍。此时有可能没有足够的乳化剂覆盖在乳胶粒表面上，因此会出 现一部分乳胶粒表面未被乳化