（化学工程专业论文）度洛西汀中间体的合成.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 度洛西汀，化学名为( s ) 肛甲基3 ( 1 - 萘氧基) 3 ( 2 噻吩) 一1 。丙胺，是一种对5 一羟色胺和 去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药。 3 甲胺一1 ( 2 一噻吩) 。丙醇是度洛西汀合成中最主要的中间体。按照起始原料的不同，通 过三条路线可以合成3 甲胺1 一( 2 噻吩) 丙醇。本文选取了以噻吩为起始原料的路线进行了 详细的研究，通过傅克酰基化、还原反应、碘代反应、胺解反应四步反应制备3 甲胺一1 一( 2 一 噻吩) - 丙醇。 本文着重研究了以傅克酰基化为主的合成路线。噻吩和3 一氯丙酰氯在氯化铝的催化作 用下，发生酰基化反应合成了3 一氯一1 ( 2 - 噻吩) 丙酮。通过大量实验，我们优化了这一步的 反应条件：即在0 。c ，c h 2 c 1 2 为溶剂，反应2 小时，摩尔b l a i c l 3 ：3 - 氯丙酰氯：噻吩= 1 5 ：1 ：1 。 特别是在后处理上，我们的创新之处在于：将上述产物通入h e l 进行加成反应，促使副产物 向产物转化，极大提高了产物收率，收率达8 7 ，高于文献报道的3 9 的收率，并且不用纯 化，直接用于下一步反应。我们也对其他反应步骤进行优化，得到了最佳的反应条件。 为了降低成本，避开碘代反应，我们采取了在反应釜内直接进行胺解反应的方法。最 后的总收率略高于上述的路线。与原来的路线比较，这个方法降低成本，操作简化，易于实 现工业化。 关键词：度洛西汀；傅克酰基化；噻吩；3 - 氯丙酰氯：3 - 甲胺1 ( 2 - 噻吩) 丙醇 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t d u l o x e t i n e ，( s ) - n - m e t h y l - 3 - ( 1 - n a p h t h a l e n y l o x y ) - 3 一( 2 一t h i e n y l ) 一1 - p r o p a n a m i n e ，i su s e d a n a n t i d p r e s s s a n tb yi n h i b i t i n gt h er e u p t a k eo fn o m p i n e p h r i n ea n ds e r o t o n i n 3 - m e t h y l a m i n o - 1 一r 2 - t h i e n y l ) - p r o p a n o li st h em o s ti m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ed u r i n gs y n t h e s mo f d u l o x e t i n e a c c o r d i n gt os t a r tm a t e r i a l ，t h e r ea r et h r e es y n t h e s i sr o u t i n e s p r i m a r yw o r kh a sb e e n d o n et ot h er o u t i n ew h i c hs t a r tf r o m t h i o p h e n c s t a r t i n g f r o m t h i o p h e n e a n d 3 - c h l o m p m p i n y l c h l o r i d e ，3 - m e t h y l a m i n o - 1 一( 2 t h i a n y l ) - p r o p a n o lw a sp r e p a r e db yf r i e d e l - c r a f t s a c y l a t i o n ，r e d u c t i o n ，i o d i z a t i o na n da m i n e l y s i s k e ys t u d yf o c u s e do nr o u t i n es t a r t i n gf r o mf r i e d e l - c r a f t sa c y l a t i o no ft h i o p h e n e c a t a l y z e db ya l u m i n i u mt r i c h l o r i d e ，3 - c h l o r o 一1 一( 2 - t h i e n y l ) - p r o p a n o n ew a sp r e p a r e dt h r o u 曲t h e a c y l a t i o nb e t w e e nt b i o p h e n ea n d3 - c h l o r o p r o p i n y l c h l o r i d e a f t e rp r a c t i c e ，o p t i m i z e dc o n d i t i o n s a c h i e v e d ：a to ，r e a c t2h r , c h 2 c 1 2 “s o l v e n t ，m o r er a t ea l c l 3 ：3 - c h l o r o p r o p i o n y lc h l o r i d e ： t h i o p h e n e = 1 5 ：1 ：1 a f t e rt h ea d d i t i o no fh y d r o c h l o r i cg a s ，i m p r o v e m e n th a so b t a i n e dg r e a t l yi n y i e l d ，b e c a u s eo ft r a n s f o r m a t i o no fb y - p r o d u c tt om a i np r o d u c t f i n a u nt h ey i e l di s8 7 ，h i g h e r t h a nt h eo r i g i n a lr e p o r t e dl i t e r a t u r e t h ep r o d u c tw i l lg ot on e x tr e a c t i o nw i t h o u ta n yp u r i f i c a t i o n w es t i l ls t u d yo l lo t h e rr e a c t i o ns t e p sa n da c h i e v eo p t i m i z e dc o n d i t i o n s a m i n e l y s i si nh i g hp r e s s u r er e a c t o rw a st a k e nf o ra v o i di o d i z a t i o na n dc u tc o s t t h eo v e r a l l y i e l di sh i g h e rt h a nt h er o u t i n em e n t i o n e da b o v e c o m p a r e dt oo r i g i n a lr o u t i n e ，t h i sm e t h o dn o t o n l yr e d u c ec o s t ，b u ta l s os i m p l i f yt h eo p e r a t i o n ，t h e r e f o r ei tw a ss u i t a b l ef o ri n d u s t r i a l i z eu s e k e y w o r d s ：d u l o x e t i n e ； a c y l a t i o n ；t h i o p h e n e n ；3 - c h l o r o p r o p i n y l c h l o r i d e 3 - m e t h y l a m i n o 1 一f 2 一t h i e n y l ) - p r o p a n o l 浙江大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 抑郁症及其治疗 随着社会的发展，人们生活工作节奏的加快，竞争的日益激烈。现代人承受的生活压力 越来越大，导致情绪低落、厌世、失落、沮丧、紧张、抑郁以及情绪和精神失常。抑郁症发 病率因此不断上升，影响现代人的生活。 抑郁症是是一组以显著的心境低落为特征的精神障碍，常伴有相应的思维和行为改变。患者 常自卑、自责，并有自杀倾向。抑郁症的病因主要包括社会心理因素、遗传因素和生物学因 素。一般认为抑郁症与脑内神经递质的异常有关，最主要的有5 - h t 、乙酰胆碱和儿茶酚胺类 f 包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素) 。 抑郁症的主要治疗方式有抗抑郁药治疗、电抽搐治疗和心理治疗。 抗抑郁药治疗；这是最主要的常规治疗方法，抗抑郁药在一定程度上可视为解除抑郁症 的“特效药”：电抽搐治疗：对于有自杀企图的患者及使用抗抑郁药治疗无效的抑郁症患者， 可采用电抽搐治疗；心理治疗：对有明显心理社会因素作用的抑郁症患者，在药物治疗的同 时还应进行心理治疗。心理治疗通过倾听、解释、指导、鼓励和安慰等手段，帮助患者正确 认识和对待自身疾病，使其主动配合治疗。 总的说来抑郁症的治疗还是以药物治疗为主。专家预测，抗抑郁症药物的研究将成为2 1 世纪前2 5 年的重点课题，因此，疗效确切、安全性高的抗抑郁药物逐渐成为研发热点【“l 。 1 2 抗抑郁药物概述 2 0 世纪5 0 年代早期，人们用异烟肼( s o n i a z i d ) 改善抑郁症状，但异烟肼能引起躁狂未被 继续使用。1 9 5 2 年，氯丙嗪( c h l o r p r o m a z i n e ) i h 7 世。1 9 5 7 年，瑞士科学家合成了与氯丙嗪化 学结构相近的药物丙咪嗪0 m i p r a m i n e ) ，具有怠好的抗抑郁效果且有镇静作用，从而取代了 氯丙嗪，但此后又因其副作用较大而停用。进入6 0 年代，美国礼莱药厂的研究人员发现一种 能够抑铝4 5 羟色胺的再吸收物质，两对其他神经组织没有作用。8 0 年代后期出现了第三代 抗抑郁药即选择性5 羟色胺重摄取抑制剂( s s r j ) 以及后来的双重再吸收抑制剂( s 删) 。随着 对抑郁症基础理论研究的深入，研究人员已研制出具有多种作用机制的新型抗抑郁药物用于 临床评佶和治疗p “。 1 2 1 抗抑郁药分类 目前广泛应用的抗抑郁药物主要有：单胺氧化酶抑制剂( m a o i s ) 、三环类抗抑郁药 浙江大学硕士学位论立 第一章文献综述 1 1 抑郁症及其治疗 随着社会的发展，人们生活工作节奏的加快，竞争的f t 益激烈。现代人承受的生活压力 越来越大，导致情绪低落、厌世、失落、沮丧、紧张、抑郁以及情绪和精神失常。抑郁症发 病率因此不断。j 井影响现代人的生活。 抑郁症是是组【三l 显著的心境低落为特征的精神障碍，常伴有相应的思维和行为改变。患者 常言卑、自责，并有自杀倾向。抻郁症的病因主要包括社会心理因索、遗传因素和生物学因 素。一般认为揶郁症与脑内神经递质的异常有关，最主要的有5 - h t 、乙酰胴碱和儿茶酚胺类 ( 包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素1 。 抑郁症的主要治疗方式有抗抑郁药治疗、电抽搐治疗和心理治疗。 抗抑郁药治疗：这是最主要的常规治疗方法，抗抑郁药在一定程度上可视为解除抑郁症 的“特效药”；电抽搐治疗：对于有自杀企幽的患者及使用抗抑郁药治疗无效的抑郁症患者， 可采用电抽搐治疗：心理治疗：对有明显心理社会因素作用的抑郁症患者，在药物治疗的同 时还应进行心理治疗。心理治疗通过倾昕、解释、指导、鼓励和安慰等手段，帮助患者正确 认识和对待自身疾病，使其主动配合治疗。 总的说来抑郁症的治疗还是以药物治疗为土。专家予贝测，抗抑郁症药物盼研究将成为2 1 世纪前2 5 年的重点课题，因此，疗效确切、安全性高的抗抑郁药物逐渐成为研发热点1 1 4 1 。 1 2 抗抑郁药物概述 2 0 世纪5 0 疰代早期，人们用异烟肼( i s o n i a z i d ) 改善抑郁症状，但异烟肼能弓i 起躁狂未被 继续使用。1 9 5 2 年氯丙嗪( c h l o r p r o m a z i a e ) i n 世。1 9 5 7 年，瑞士科学家合成了与氯丙嚎化 学结构相近的药物丙咪嗪o m i p r a m i n e ) ，具有息好的抗抑郁效果且有镇静作用，从而取代了 氯丙嗪，但此后又因其副作用较大而停用。进入6 0 年代，美国礼莱药厂的研究人员发现一种 能够抻制5 掘色胺的再吸收物质，而对其他神经组织没有作用。8 0 年代后期出现了第三代 抗抑郁药即选择性5 羟色胺重摄取抑制剂f s s r i ) 以及后来的双重再吸收抑制剂( s n r i ) 。随着 对抑郁症基础理论研究的深入，研究人员已研制出具有多种作用机制的新型抗抑郁药物用于 临床评估和治疗【。 1 2 1 抗抑郁药分类 目前广泛应用的抗抑郁药物主要有：堕胺氧化酶抻* 恻( m a 0 1 0 、三环类抗抑郁药 目前广泛应用的抗抑郁药物主要有：堕胺氧化酶抻* 恻( m a 0 1 0 、三环类抗抑郁药 浙江大学硕士学位论文 ( t c a s ) 、5 一羟色胺再吸收抑制剂( s s r i s ) 和5 - 羟色胺和去甲肾上腺激素双重再吸收抑制剂 ( s n r i s ) ，还有近年来新开发的一些新型抗抑郁药。 单胺氧化酶抑制剂m 丛o i s ) 是最早出现的抗抑郁药物。主要代表药物有硫酸苯乙肼 ( p h e n y l z i n es u l f a t 曲和异卡波肼”( i s o c a r b o x a z i d ) 。非肼类衍生物为反苯环丙胺 ( t r a n y l c y p r o m i n e ) l 1 0 1 n h 2 , , , x n h 2 图1 1 苯乙胼图1 2 异卡波胼 图l - 3 反苯环丙胺 单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺氧化酶( m a o ) 的活性，使单胺类神经递质的代谢受到抑 制，从而达到治疗抑郁症的效果。 三环类抗抑郁药( t c a s ) 抑制神经末梢突触前膜上的胺泵，结果使神经冲动释放到突触间的 胺类神经递质的重摄取受到抑制1 1 - 1 2 。现在临床上应用的三环类抗抑郁药有十几个，主要有： 罚眯嗪( i m i p r a m i n e ) ，阿米替林( a i i 】i t r i p y l i n e ) 以及仲胺类的地昔帕g j j ( d c s i p r a m i n e ) 。 、n ，c h 3 c h 3 图1 4 丙咪嗪 图1 5 阿米替林图1 6 地昔帕明 选择性5 羟色胺再吸收抑制剂( s s r l s ) ：研究抑郁症的生化机制时，发现5 - 羟色胺( 5 r r r ) 在 其中起到一定的作用。随后研究找到了具有阻断5 h t 再吸收能力的化合物，极大地拓宽了 抗抑郁药物的领域，开发出了新一类的抗抑郁药选择性5 抑制剂( s s s ) 。选择性5 - h t 再吸收抑制剂主要有氟西汀棚u o x c t i n e ) 、舍曲林( s e 血a u n e ) 、帕罗西、玎( p a r o x e t i n e ) 、西酞普兰 ( c i t a l o p r a m ) ，均已在国内上市。 h n c h 3 f 图1 7 氟西汀 h n c h 3 h c i 2 c l 图1 8 舍曲林 川 咆 扩 浙江大学硕士学位论文 图1 ，9 帕罗西汀 h f 图1 1 0 西酞普兰 s s r i s 的耐受性优于传统的抗抑郁药物，它既没有三环类抗抑郁药的抗胆碱和抗组胺作用， 也没有m a o i s 的与n e 和酪胺代谢抑制相关的副作用。但它的副作用多与5 i - i t 系统相关，包 括中枢神经系统的焦虑、激动、嗜睡、头痛等症状。s s r i s 与其他抗抑郁药物相比，其药物 相互间作用较少，利于联合用药。 5 - 羟色胺- 去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂( s n r i s ) ：它的作用机制是通过共同阻断5 - h t 和 n e 的再吸收，提高二者在突触间隙的浓度而发挥抗抑郁作用。已上市药物有文拉法辛 ( v e n l a f a x i n e ) 、米萘普仑( m i l n a c i p r a n ) ，新研发的有盐酸度洛西汀( d u l o x e t i n e ) 。 o c h 3 “础a h n m e h c l 图1 i 1 文拉法辛图l _ 1 2 米萘普仑 匿1 1 3 度洛西汀 盐酸度洛西汀( d u l o x e d n e ) 由美国l i l l y 公司开发，研究表明该药物抑制5 - 玎和n e 的重摄取 能力比文拉法辛更强【1 3 1 ”。 1 2 2 国内外抗抑郁药在研状况 纵观全球抗抑郁药开发情况，可见其呈现两大趋势： 一是进一步开发s s r i s 的新适应症【16 1 ，如强迫症和焦虑症治疗等。同时一些公司在尝试 对s s r i s 加以改进，如l u n d b e c k 公司开发的西酞普兰的单一光学活性异构体的s 西酞普兰 己进入临床研究。 二是进一步开发新产品。具有阻断多巴胺、去甲肾上腺素和5 i - i t 再吸收“三重作用” 的化合物【1 1 处于临床前开发阶段。 目前国内抗抑郁症药基本以进口药为主，仿制跨国医药巨头专利到期的抗抑郁药是获取 3 浙江大学硕士学位论文 巨额利润的有效途径。一些疗效较好的抗抑郁药物国内均有仿制开发，但是所占的市场份额 很小。米氮平，美国欧加农( o r g a n o n ) 开发的世界畅销的抗抑郁药物，中国科学院上海药 物研究所历时两年，率先在全国研究成功米氮平。盐酸奈法唑酮周家药品监督管理局已于 2 0 0 1 年8 月3 1 日予以公告批准i 临床研究，湖北百科药业股份有限公司的奈法唑酮新药已经 完成临床试验。西酞普兰，成都市科伦药物研究所己从国家药品监督管理局获得西酞普兰的 新药批件。文拉法辛除了重庆医药工业研究院、成都康弘制药有限公司和成都大西南制药 股份有限公司都取得了盐酸文拉法辛胶囊的新药批件。 随着专利的到期，可以合法仿制的品种逐渐增多。在中国加入w t o 后一段时间内，中国 医药企业依然可以通过仿制或模仿创新刚失去专利保护的抗抑郁药来发展自己，在日益增长 的抗抑郁药市场中占据一定份颧。 1 3 度洛西汀 1 3 1 度洛西汀概述 度洛西汀【d 1 l l o x e 血e ，化学名为( s ) - 甲基o - ( 1 一萘氧基) - 3 一( 2 一噻吩) - l - 丙胺】( 图1 1 4 ) 是 一种对5 一羟色胺和去甲肾上腺索的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症， 还可用于治疗紧张性尿失禁”“】和疼痛【4 2 7 1 ，此外也用于糖尿病的治疗口目。度洛西汀化学 稳定性好、安全有效、副作用少p 】、对其它神经系统亲和力低p “，在治疗抑郁症方面比目前 其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步【3 1 。 h n m e 图1 1 4 度洛西汀 度洛西汀u i l y 公司开发其作为抗抑郁药( a n t i d e p r e s s a n t ) ( 期临床) 和小便失禁药 ( u 血a r yi n c o n t i n e n c e ) ( i i 期临床) ，预计整个市场规模为5 0 1 0 0 亿美元。此外度洛西汀还被 f d a 观察用来治疗其他连带性病痛。 1 3 2 度洛西汀合成进展 图1 1 5 是度洛西汀合成的路线分解 4 叶 浙江大学硕士学位论文 h n 、m e 合成路线分为两部分，第一部分从起始原料开始经历不同的路线合成最重要的医药中间 体( s ) 3 甲胺基一1 - ( 2 一噻吩) 丙醇；第二部分就是( s ) - 3 甲胺基一1 一( 2 一噻吩) - 丙醇进行醚化反应， 最终得到度洛西汀。通过对整体路线的分解，我们可以看到，度洛西汀的合成过程中，最关 键的步骤是如何正确有效而且是低成本的合成f s ) _ 3 一甲胺基一1 ( 2 - 噻吩) 丙醇。因此对第一部 分的合成路线的研究成为目前的重点【”。 根据起始的原料不同，度洛西汀合成方法 3 3 - 3 4 1 总的来说可以分为三大类： 第一类：以噻吩为原料的合成方法，根据酰化剂不同分为a 法阳和b 法p 6 】 a 法：噻吩和3 一氯丙酰氯通过傅克酰基化反应制得3 氯1 ( 2 噻吩) 丙酮，然后用氢化硼 钠还原成3 - 氯1 一( 2 一噻吩) - 丙醇，用脂肪酶拆分得到s 异构体，再与碘化钠反应，继而与甲胺反应 生成( s ) - 3 甲胺基1 一( 2 噻吩) 丙醇，最后与1 氟萘反应得到度洛西汀。 a 等( 入a k a o 拆分 - - - - - - - 瓢c 蒜卜队 二 o h c h 3 n h 2 t h f i*瓢：hm。nai-i,dmso,i-氟萘 图1 1 6 噻吩为原料的a 法路线 0 h b 法：噻吩和2 氯乙酰氯反应通过傅克酰基化反应得n 2 氯乙酰噻吩，然后用氢化硼钠 还原成2 氯- 1 - ( 2 _ 噻吩) 乙醇，之后进行氰基取代，3 一羟基3 一( 2 一噻g - n n 。2 _ n 3 羟基3 一( 2 噻吩) 丙腈经过脂肪酶拆分得到s 型的3 一羟基- 3 一( 2 - 噻吩) - 丙腈。( s ) - 3 4 ；至基- 3 - ( 2 一噻吩) 丙腈先 用b h 3 一m e z s 还_ 原，再与氯甲酸乙酯反应得n s 构型的酰胺乙酯化合物。然后经过i j a l h 。的还 5 v 浙江大学硕士学位论文 皆c 骂o h c ， 艮o h 。n 一艮o hc “一i c o o e t 豫s r 型：j 乱 图1 1 7 噻吩为原料的b 法路线 第二类以2 乙酰噻吩为原料 此类方法又按照是先形成单胺化合物p 7 。3 9 】还是后形成肿胺化合物睁4 1 】分成c 法和d 法 c 法：2 - 乙酰噻吩与二甲胺盐酸盐多聚甲醛发生m a r m i e h 反应，生成2 ( b - n ，n 二甲氨 基) 一丙酰噻吩，继而经硼氢化钠还原，s 扁桃酸拆分，再与1 一氟萘发生反应，最后经氯甲酸酯脱n _ 甲基制得度洛西汀。 队om 。罨个o m e k m e 恶n al - q n7 n 图1 1 82 一乙酰噻吩为原料的c 法路线 叩 的 吁一 町 咚 浙江大学硕士学位论文 d 法：2 - 乙酰噻吩与甲醛和n - 甲基苄胺反应得到2 - ( b 一科- 甲基，n - 苄基) - 氨基) - 丙酰噻 吩，与氯甲酸乙酯反应得到2 - ( 1 3 - 0 q - 甲基，n - 甲酸乙酯) - 氨基) - 丙酰噻吩。经过n a b h 4 还原， 得到3 - ( n - 甲基，n - 甲酸乙酯一氨基) 一i - ( 2 - 噻吩) - 丙醇，在经过j n a o h 水解得到消旋的3 - 甲胺基 1 - ( 2 - 噻吩) 一丙醇，通过s 型扁桃酸的拆分得到( s ) o 甲胺基一1 - ( 2 - 噻吩) 一丙醇，最后同1 一氟萘反 应得到度洛西汀。 叭0m e h c h o _ k k _ 诋m e 癌h 。一吒m e 。 一n a b h 4 p o h m 雠e ，一p “m 。 一队“m e 生h m 。 兰 o h 图1 1 92 - 乙酰噻吩为原料的d 法路线 第三类以2 噻吩甲酸为原料 4 2 】 e 法：用2 - 噻吩甲酸与草酰氯、乙烯基三丁锡反应制得1 一( 2 - 噻吩) - 丙烯酮，继而与氯化氢 加成得3 氯- 1 ( 2 一噻吩) - 丙酮，在手性硼烷的催化下还原成( s ) - 3 一氯一1 一( 2 埋l 吩) 一丙醇，之后步骤 与第一类a 法相同。 b h ，t h f - - - - - - - - - - - - o x a z a b o r o l i d i n e o 瓢l。 i m e 晶 图1 2 02 一噻吩甲酸为原料的e 法路线 7 0 瓢 o h h n m e 啥 为 浙江大学硕士学位论文 对合成方法的评价 按照起始原料，如上所述，分为a b c d e 五种方法 a 法；该方法反应条件温和，所用脂肪酶易回收，可多次使用，且拆分后的化合物e e 值 高。不足之处是3 氯一1 一( 2 噻吩) 丙酮是用噻吩和3 氯丙酰氯反应制得，根据文献口”，此步收率 只有3 9 ，总收率为6 8 。过程当中使用n a l ，生产成本较高。 b 法：该方法步骤烦琐潞线长，操作复杂，并且用到剧毒品氰化钠【3 6 】，不易于工业化生产。 但是2 ( 2 - 氯乙酰) - 噻吩和2 氯1 - ( 2 噻吩) 一乙醇也可以作为其他药物的中间体，尤其是2 氯 1 ( 2 - 噻吩) 乙醇酶法拆分目前没有论文报道，因此具有研究价值。 。 c 法：原料2 乙酰噻吩价廉易得，采用经典m a n n i c h 反应，合成路线不长，反应条件温和，每 一步收率都较高，s 扁桃酸拆分，生产成本低，适台工业化生产。缺点是最后一步脱甲基化需要 强碱性环境，且产生致癌的有毒物质p ”。 d 法：同样也是原料2 - z , 酰噻吩价廉易得，反应条件温和，每一步收率都较高，s 一扁桃酸拆 分，生产成本低，适合工业化生产。而且先形成肿胺化合物，就避免了上述c 法的缺点。 e 法：该方法的第一步反应使用了价格昂贵的乙烯基三丁锡，第三步使用了非常昂贵的 手性催化剂氧氮硼杂啶，而且通过化学还原得到的化合物e e 值不如a 法高。尽管其他的步 骤和a 法相同，但是成本相当高，非常不适合工业化的生产。 l - 4 课题思路 课题的主要任务就是对以噻吩为原料的路线进行初步的研究，合成了一些重要的中间产 物，并且优化这些化合物的工艺条件，使得产物收率尽可能高。尤其是3 - 氯- 1 - ( 2 - 噻吩1 一丙酮、 3 - 氯- 1 - ( 2 一噻吩) 一丙醇、2 一( 2 - 氯乙酰) 一噻吩、2 一氯一1 - ( 2 一噻吩) - 乙醇合成，为实验室其他成员展 开化学不对称还原和进行酶法拆分消旋醇获取理想的光学活性的醇类提供了物质基础。 课题内容分为以下几个部分： 【l 】1 对度洛西汀合成硝去路线进行初步研究，主要内容如下方程 a 警a 弘c - n a i 瓢c l 0 9 - 一c h 3 n h 2 掣j j m 。 晶 图1 2 1 度洛西汀合成a 法路线研究内容 【2 】对度洛西汀合成b 法路线进行初步研究，主要内容如下方程 8 浙江大学硕士学位论文 譬c i 一队o h c l 图1 2 1 度洛西汀合成b 法路线研究内容 3 】主要合成了以下六个重要的化合物，并且优化了工艺条件 1 通过傅克酰基化反应得到 d o c c - 瓢c i之s k o h c 瓢 h n o ho h 图1 2 63 碘一1 一( 2 - 噻吩) 一丙酵图1 2 73 - 甲胺基一卜( 2 一噻吩) 一丙醇 【4 】对a 法路线进行了一定程度的改造：第一，大大提高傅克酰基化的效率，收率从原来的 3 9 提高到现在的8 0 以上；第二，绕过碘代这一步，直接进行甲胺的取代反应，大大降低 成本，减少能耗和废弃物的释放。如下所示 n a i 瓢竺墨r ”m 。 图1 2 83 - 甲胺基一1 一( 2 - 噻吩) 一丙醇合成路线改造 原来的a 法路线，为了方便合成采取经过碘代这一步，成本高。如果可以直接胺解反应得到 我们需要的胺，操作简单，易于工业化，而且成本较低。当然需要确保作业安全性。 9 浙江大学硕士学位论文 第二章单元反应介绍 2 1 傅克酰基化反应( f r i e d e l - c r a f t sa c y l a t i o n ) 2 1 1 傅克酰基化反应机理 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应是一类重要的基础有机反应，可以很容易在芳烃上引入功能基团 生成芳香酮，其反应机理如下： a r h + i r + a l a 3 a 1 c 1 3 一 r k 3 n 塑燮 j i - 羔l i + 通一。一旭l i + ( 一。) 讽一( ) 一。) 。s 舢w ( 2 ) 用硼氢化钠还原：反应活性不如氢化锂铝，必须在质子溶剂中或有机锂离子存在下才 1 4 浙江大学硕士学位论文 能促进反应，它在水及醇中有一定地稳定性，特别在碱性条件下比较稳定，很多反应经常在 醇溶液中进行。硼氢化钠只还原醛酮及酰氯，不还原酯基。硼氢化钠还原醛、酮，实质上就 是氢负离子与羰基的亲核加成反应，b h f 充当强还原剂h 的给予体。h 一作为强亲核试剂 不可逆地加到羰基的碳原子上，b 1 4 的四个b - h 键可以逐步参加反应，反应为两步：第一步 生成烷氧基硼烷盐；这是放热反应。第二步是烷氧基硼烷盐水解( 或酸解) 成相应的醇l ”j ， 如图2 8 。b 一。，+ r 4 r o 尘船( h o 一奠，墨曼垦! ，船。一幸h ) 3 ：州一r ) 一一。r h 一， 图2 8 硼氢化钠还原机理 ( 3 ) 乙硼烷还原：乙硼烷与醛、酮的反应，同碳碳双键加成相似，硼原 子加到羰基氧上，负氢加到羰基碳上，生成硼酸酯，经水解得醇，如： o 6 8 c h + r 2 h 。2 ( r c h ：。) ，bj 6 r c h 2 0 h +2 h 3 8 0 3 图2 8 乙硼烷还原机理 2 2 3 醇铝还原 异丙醇铝也是一个选择性很高的醛酮还原剂。这个反应一般是在苯或者甲苯溶液中进 行。异丙醇铝把氢负离子转移给醛或酮，而自身氧化成丙酮，随着反应进行，把丙酮蒸出来 使反应朝产物方面进行。 一一h r c o a | 1 ，3 r l h r - - c o h r h 3 c , +户o h 3 c 7 图2 9 异丙醇铝还原机理 假如在反应中加入过量的异丙醇，新生成的醇铝可以和异丙醇交换，再生成异丙醇铝 1 5 a 叱咆 c l c i c 一卅 + 寸 中c r r 浙江大学硕士学位论文 进行还原。因此只要使用催化量的异丙醇铝就可完成反应。用异丙醇有一个优点，就是产生 出来的丙酮容易蒸出，不容易发生其它的反应在还原不饱和羰基化合物时，特别顺利，例 如巴豆醛还原得到6 0 产量的巴豆醇：另一个优点就是对易被还原的硝基，可以在反应中不 发生变化，例如在生产氯霉素时，只把羰基还原成二级醇，而苯环上的硝基保持不变： 慨仑。一；一h 2 一量型慨o ；! ；一 。h h 心一c c h c l 2h n 一异一c h c | 2 凸 o “ 图2 1 0 氯霉素生产工艺 2 3 卤代烷的亲核取代反应 卤代烷中卤原子的电负性很强，使c x 键的电子偏向卤原子，碳上带有部分正电荷，易受 亲核试剂的进攻，卤原子带一对电子离开，由于反应是亲核试剂进攻带正电荷或部分正电荷 的碳原子，因此称为亲核取代反应。一般式为：r x + n u ：。争 r n u + ：x 一 表22 常见的卤代烷的亲核取代反应 底物亲核试剂产物 h 1 b r：i 一 c h 3 i d h 2c h s o h - d hc h 3 0 h ：o c h 3 c h 3 0 c h 3 0o ：o c c h sc h 3 c o c h 3 ：n h zc h 3 n h 3 b r 一 ：- n ( c h 3 ) 3 ( c h 3 ) 4 n b r ：o n 0 2c i - 1 3 0 n 0 2 珂0 2c h a n 0 2 斟3c h 3 n 3 c nc h a c n c = - - c c h 3c h 3 c = - - c c h s 土c h ( c o o a 也c h 3 c h ( c o o c h 3 ) 2 5 hc h 3 s h s c nc h 3 s c n ：s ( c h 3 ) 2( c h 3 ) 3 s b r ：p ( c h 3 ) 3( a 毛) 4 p b r 卤代烷是受试剂进攻的底物，n u ：一为亲核试剂，x 一为反应中离开的基团，称离去基团。 1 6 浙江大学硕士学位论文 因为受进攻的对象是脂肪族化合物，因此这类反应称脂肪族亲核取代反应，或称饱和碳原子 上的亲核取代反应。这类反应非常重要，从上表可以看出，可以合成很多类化合物，是有机 合成上非常重要的反应之一。 离去基团 离去基团是指在亲核取代反应中c x 键断裂，x 带有一对屯子离开，叫做离去基团。c - x 键弱，x 不易离去。c x 键的强弱，主要根据x 一的电负性，也就是碱性。离去基团的碱性 愈弱，形成的负离子愈稳定，就容易被进入基团排挤而离去，这样的离去基团就是一个好的 离去基团。氢碘酸、氢溴酸、盐酸均是强酸，氢易于以质子形式离去，因此，碘离子、澳离 子、氯离子是强酸的共轭碱，是弱酸，很稳定，故碘离子、溴离子、氯离子都是好的离去基 团。碘代烷、溴代烷、氯代烷均很容易进行反应。比较起来，碱性顺序： i 一 氯代烷 碘代烷中碘离子易于离去的原因是：碘离子的体积大，电荷比较分散，因而碱性较弱，键能 低。碘代烷既易于形成又易被其它亲核试剂所取代。在未形成碘代烷时，碘离子作为好的亲 核试剂进攻底物，一旦形成碘代烷后，碘离子作为好的离去基团被其它亲核试剂进攻而离去。 在卤代烷中，碘代烷较溴代烷及氯代烷贵，但是溴离子、氯离子作为离去基团又不如碘离子 好，故在反应混合物中加入少量碘化钠( 约为氯代烷或溴代烷物质的量的百分之一) p 3 _ 7 4 1 参与反应，这是利用碘离子亲核性高，很快与溴代烷或氯代烷发生交换反应产生碘代烷，再 利用c d 的键能低，易于离去的特点，与其他亲核试剂反应，以提高反应速率，这在有机合 成中非常有用，尤其是氯代烷烃类化合物，常温常压下反应如下所示： r c l r i 图2 1 1 碘代反应 1 7 r n u 浙江大学硕士学位论文 第三章实验试剂及仪器 3 1 实验试剂 在本实验过程中用到的主要化学试剂如下所示 3 1 1 液体类试剂 表31 液体类试剂来源表 试剂等级来源一些物化性质 噻吩分析纯百灵威中国化学有限公司 f w = 8 4 1 4 ，b p = 8 4 c 3 氯丙酰氯 化学纯中国医药上海化学试剂公司 f w = 1 2 6 9 7 ，b p = 1 4 5 d = 1 3 3 0 氯乙酰氯 化学纯中国医药上海化学试剂公司 f w = 1 1 3 9 8 b p = 1 0 5 。c ，d = 1 4 9 5 甲胺水溶液( 4 0 )化学纯 中国医药上海化学试剂公司f w = 3 1 1 0 ，b p - 一6 8 ，d = 0 6 6 苯 分析纯 杭州北大桥化工区 f w = 7 8 i 1 ，b p = 8 0 i c 硝基苯 化学纯广西陇川化工厂 f w = 1 2 3 1 1 ，b p = 2 0 8 5 c ，d = 1 2 0 2 二硫化碳分析纯杭州长征化工厂 f w = 7 6 1 3 ，b p = 4 6 - 4 7 。c 二氯甲烷化学纯杭州双林化工试剂厂 f w = 8 4 9 3 ，b p = n o x ： 乙醇分析纯杭州长征化工厂 f w = 4 6 0 7 ，b p = 7 8 c 甲醇 分析纯 杭十f l 化学试剂有限公司 f w = 3 2 0 4 ，b p = 6 4 7 正己烷分析纯上海试剂总厂 f w = 9 6 1 8 ，b p - - 8 0 - 8 2 c 环己烷分析纯上海试剂总厂 f w = 8 4 1 6 ，b p = 8 0 7 乙酸乙酯分析纯杭卅化学试剂有限公司 f w - - 8 8 1 1 ， 液体石蜡化学纯杭州化学试剂有限公司 d = 0 8 3 5 ，b p t 3 0 0 ( 2 四氢呋喃分析纯杭州双林化工试剂厂 f w = 7 2 1 1 , b p = 6 6 c 丙酮分析纯杭州市北大桥化工区f w = 5 8 0 8 ，b p = 5 6 * c 乙醚分析纯上海试剂总厂 f w = 8 4 1 2 ，b p = 3 4 8 。c 正戊烷分析纯上海凌峰化学试剂f w = 7 2 1 5 ，b p = 3 6 3 c t i c h分析纯 国药集团化学试剂公司 f w = 1 8 9 7 3 ，b p = 1 3 6 4 c ，d = 1 7 7 2 s n c h 分析纯国药集团化学试剂公司 f w = 2 6 0 5 0 ，b p = 1 1 3 1 1 4 c ，d = 2 3 0 3 1 2 固体类试剂 浙江大学硕士学位论文 表3 2 固体类试剂来源表 试剂级别厂家一些物化参数 硅胶 分析纯国药集团化学试剂公司2 0 0 - 3 0 0 耳，3 0 0 - 4 0 0 目 石英沙分析纯国药集团化学试剂公司f w = 6 0 0 8 硼氢化钠分析纯国药集团化学试剂公司f w = 3 7 8 5 氯化钠分析纯宁波化学试剂有限公司f w = 5 8 4 4 无水碳酸奶分析纯上海红光化工厂f w = 1 0 5 9 9 无水硫酸镁分析纯上海麦维化工有限公司 f w = 1 2 0 3 6 无水氯化钙分析纯新安江重钙厂f w = 1 1 0 9 9 无水氯化铝分析纯上海美兴化工厂f w = 1 3 3 3 3 无水氯化铁分析纯上海试剂总厂 f = 1 6 2 1 9 无水氯化锌分析纯 国药集团化学试剂公司 f w = 1 3 5 2 9 氢氧化钠分析纯 国药集团化学试剂公司 f w = 4 0 0 0 碘化钠分析纯玉环生化f w = 1 4 9 8 9 碳酸氢钠分析纯上海红光化工厂f w = 8 4 0 1 氯化铵分析纯巨化集团试剂厂f w = 5 3 4 9 3 2 仪器 3 2 1 实验仪器 h a n g p i n g j a s 0 0 2 电子天平( 精确到o o l g ) ； h h 。$ 1 1 2 电热恒温水浴锅，江苏省东台市跃进电器厂 1 0 1 a - 2 电热鼓风干燥箱，上海市实验仪器总厂； 7 8 1 型磁力加热搅拌器，江苏省金坛市江南仪器厂； s h z 3 型循环水多用真空泵，巩义市英峪华仪器厂； 小数显调节仪，余姚金电仪表有限公司； j j l 精密增力电动搅拌器，江苏省金坛市江南仪器厂； e y e l 一4 旋转蒸发仪，s b - - 2 0 0 0 ，美国s p e x 公司。 3 2 2 分析仪器 9 7 9 0 - 气相色谱仪，温岭市分析仪器厂； h pg s 一6 8 9 0 ，m s 5 9 7 3 气相色谱质谱联用仪； 1 h n m r 用a d v a n c e d m ( 5 0 0 型仪器测定，溶弃, j c d c h ，内标为1 m s 1 9 浙江大学硕士学位论文 第四章3 氯1 ( 2 。噻吩) 丙酮与2 ( 2 氯乙酰) 噻吩的合成 4 13 氯1 ( 2 噻吩) 丙酮合成 4 1 1 反应方程 从c l a 1 c i = 从o d 弘oc 一伶o 产物： 3 - 氯1 一( 2 噻吩) 一丙酮 图4 13 - 氯一1 4 1 2 合成反应装置 副产物： 1 - ( 2 一噻吩) 一2 _ 丙烯酮 ( 2 一噻吩) 一丙酮的合成 图4 23 - 氯- 1 - ( 2 - 噻吩) 一丙酮的合成装置 在装有温度计、恒压加料漏斗、冷凝管( 带有干燥管) 的2 5 0 i n l 的三口烧瓶中放入磁搅拌 子，依次加入溶剂，催化剂，3 氯丙酰氯，滴加噻吩，稳定滴加速度，控制反应温度。滴加 完毕后，继续搅拌反应，直到没有氯化氢气体产生，反应数小时。反应混合物细流状滴加到 3 m o l l 的冰盐酸( 5 0 r o d 中酸解，控制速度使混合物的温度变化不大。酸解过后的混合物 浙江大学硕士学位论文 倒入分液漏斗，对该混合物分液。水层有机层洗涤三次，合并有机层，并对有机层用饱和食 盐水溶液洗涤三次。最后有机层蒸去溶剂得到产物。 4 1 3 工艺条件优化 溶剂的选择 噻吩和3 氯丙酰氯反应，溶剂的选择是第一考虑的因素。由于a 1 c 1 s 在溶剂当中的溶解 度不同，因此溶剂对反应的影响比较大。a 1 c 1 瘫二硫化碳溶解度较差，反应过程中，析出 少量固体粘在烧瓶壁面。二氯甲烷、硝基苯、苯都可以完全溶解a 1 c i ，酸解操作极为方便。 表4 1 数据表明，a 1 c 1 3 厶8 否完全溶解对反应效率有影响。此外，硝基苯的沸点过高，不利于 蒸馏。二氯甲烷实验指标高于苯，因此二氯甲烷为最佳的反应溶剂。 表4 ，1 溶剂对收率和转化率的影响 t a b l e 4 1e f e c to fs o l v e n t st ot h ey i e l da n dc o n v e r s i o n ( 反应条件：0 c ，2 h ，氯化铝：3 - 氯丙酰氯：噻吩= 1 5 ：1 ：1 ) 催化剂选择 能够有效的催化傅克酰基化反应的催化剂有路易斯酸，沸石，三氟甲磺酸盐类等，在本 文中，只对路易斯酸催化剂进行考察。表4 2 数据表明催化性能a l c l 3 ：, s n c l 4 ) t i c l 4 ) , f e c l 3 ) , z n c l 2 ，a l c l 3 催化性能较好。其中s n c l 4 和t i e r , 是液体，而且加料时候和空气接触易 于水解产生大量的h c l 气体，造成催化剂损失，实验操作很不方便。f e e l 3 和