（农产品加工及贮藏工程专业论文）酮内酯红霉素关键中间体的研究.pdf

石河子大学硕士论文摘要 捅要 3 一羟基一6 o - 甲基红霉素( i i ) 通常由克拉霉素( i ) 在稀盐酸中水解去除克拉定糖得到。 该工艺存在两个问题：( 1 ) 半缩酮副反应不可避免，半缩酮副产物( i i i ) 的含量 w ( i i i ) = 1 0 2 ，产物含量w ( i i ) = 8 7 2 ；( 2 ) 产物结晶析出时，收率较低，y ( i i ) = 7 2 3 。研 究发现，向反应体系加入抑制剂b 能显著抑制副产物的生成，提高产物的纯度。产物 3 羟基一6 o - 甲基红霉素在水中的溶解度不遵循常规规律，它随温度上升而减少，因此， 当产物结晶析出时，应升高温度。综合分析得出，以水为介质，室温( 2 5 ) 下在0 1 2m o l l h c l 中进行脱糖反应，加入抑制剂b ，当反应完成调p h 值后，升温到4 5 下进行析晶， w ( i i ) = 9 5 7 ，y ( i i ) = 9 0 0 。 以克拉霉素为原料，在稀盐酸中水解去除克拉定糖会发生缩酮化副反应。本研究设 计了以克拉霉素的前体27 ，4 ”0 二( 三甲基硅烷基) 60 甲基红霉素9 ( 1 异丙氧基环己基) 肟为原料，两步( 路线1 ) 或一步( 路线2 ) 合成3 一羟基一6 一o - 甲基红霉素的两条新路线，新路 线保护了原料分子中9 一酮基，从根本上避免了缩酮化副反应。路线1 ：两步总收率 y ( i i ) = 7 2 8 ，w ( i i ) = 9 4 8 ，w ( i i i ) 1 ；路线2 ：y ( i i ) = 8 1 7 ，w ( i i ) = 9 3 4 ，w ( i i i ) l 。 新路线大大简化了合成工艺，而且可以与克拉霉素联产，具有产业化的前景。 对3 羟基一6 0 甲基红霉素生成3 一酮基红霉素化合物的氧化反应进行了研究。3 羟 基一6 0 甲基红霉经乙酰化、碳酸酯化保护后，采用五氧化二磷( p 2 0 5 ) 和乙酸酐( a c 2 0 ) 作 为活化剂的二甲基亚砜法对其氧化。结果表明，两者在室温下，即能将保护后的i i 转化 为目标化合物，产物的得率分别为8 5 8 和7 8 3 。这两种氧化方法成本低、安全性好、 环境友好并容易操作，具有规模化生产的前景。 关键词：克拉霉素，3 羟基6 o - 甲基红霉素，酮内酯，d m s o 石河子大学堡主笙壅 垒呈兰! 坠! ! -_-_-_-_-_一一一a bs t r a c t 3 - h y d r o x y 6om e t h y l e r y t h r o m y c i n i s u s u a l l yo b t a i n e d f r o mc l a r i t h r o m y c i n ( i ) b y h y d r o l y s i si na q u e o u sh y d r o c h l o r i ca c i ds o l u t i o n t h e r ea r et w op r o b l e m si nt h i sp r o c e s s ，( 1 ) as i d er e a c t i o n - - k e t a l a t i o nc a nn o tb ea d v i o d e da n dt h ew e i g h tp e r c e n to fb y p r o d u c t s w ( i i i ) = lo 2 ，w ( i i ) = 8 7 2 ；( 2 ) t h ey i e l d o fi ii s p o o r , a n dy ( i i ) 2 7 2 3 e x t e n d e d i n v e s t i g a t i o nr e v e a l e dt h a t t h ei n h i b i t o rbc a ni n h i b i tk e t a l a t i o ng r e a t l y i na d d i t i o nt h e s o l u b i l i t yo fi ii sd e c r e a s e da st h et e m p e r a t u r ei n c r e a s e d t h e r e f o r e ，w h i l et h er e a c t i o nw a s c o m p l e t e ，h i g h e rt e m p e r a t u r eo fc r y s t a l l i z a t i o ni sp r e f e r a b l et oo b t a i nb e t t e ry i e l da n dp u r i t y h e n c e ，i ti ss u g g e s t e dt h a tt h ed e c l a d i n o s y lr e a c t i o no fc l a r i t h r o m y c i ni sc o n d u c t e di no 12 m o l lh c l ，a tr o o mt e m p e r a t u r e ( 2 5 ) a n dt h et e m p e r a t u r eo fc r y s t a l l i z a t i o ni s4 5 ，t h e p u r i t yi s9 5 7 a n dt h ey i e l d i s9 0 0 d e c l a d i n o s y l a t i o no fc l a r i t h r o m y c i n ( i ) i nd i l u t e dh y d r o c h l o r i ca c i d ，k e t a l a t i o ni sa l w a y s o c c u r r e dd u r i n gt h er e a c t i o n i np r e s e n tp a p e r , t w os y n t h e t i cs t r a t e g i e sw e r er e p o r t e dt o o v e r c o m et h i sp r o b l e m t h ec l a r i t h r o m y c i np r e c u r s o r s2 ，4 7 一o - b i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) 一6 一o m e t h y l e r y t h r o m y c i na9 d - ( 1 一i s o p r o p y l c y c l o h e x y l ) o x i m ew a s u s e da ss t a r t i n gm a t e r i a lf o r t h es y n t h e s i so ft a r g e tc o m p o u n d i tw a sd e m o n s t r a t e dt h a ty ( i i ) = 7 2 8 ，w ( i i ) = 9 4 8 ， w ( i i i ) 1 i nr o u t e 1a n dy ( i i ) = 8 1 7 ，w ( i i ) = 9 3 4 ，w ( i i i ) g b 酮内酯红镌素关健中州体的研究 3 3 右。 理论收率= 三塑二坚掣1 。 c t ：1 1 在温度t 下的溶解度 t e m p e r a t u r e ( ； 图3 33 一羟基一6 0 甲基红霉素的溶解度曲线和相应的理论收率 f i g 3 - 3 t h es o l u b i l i t yo f3 一h y d r o x y 一6 0 一m e t h y l e r y t h r o m y c i na n dt h ec o r r e s p o n dy i e l d 研究发现3 羟基6 d - 甲基红霉素在水中的溶解度不遵循常规规律，它随着温度的升 高而降低。5 下其溶解度可达0 8 1g ，产物理论收率为6 9 0 1 ，5 5 下其溶解度仅为 0 0 5g ，理论收率为9 8 1 7 ，两温度下溶解度相差1 6 倍，理论收率相差2 9 1 6 。1 5 是 一个过度点，低于此点，溶解度随温度变化较快，高于此点变化缓慢。在温度高于4 5 时，溶解度趋于稳定，接近0 0 5g ；理论收率接近9 8 。由此可见，析晶温度对产物收 率影响很大，需要控制。 综合考虑经济效益和能耗，得出3 羟基6 d 甲基红霉素中和完全后，自然析出的最 佳温度为4 5 ，理论收率可达9 7 5 3 。 3 3 4 最佳化条件 综合分析得出最佳条件为：称取i ( 1 0 0g ，1 3 4m m 0 1 ) 置于5 0 0m l 烧瓶中，加入0 1 2 m o l l 盐酸水溶液3 0 0m l ，加入抑制剂b ，室温下反应，反应完成后滴加氨水调p h 至 9 ，、一1 0 ，析出白色晶体，升温至4 5 * c 析晶，过滤，水洗，干燥。得固体7 1g ，y ( i i ) = 9 0 o ， w ( i i i ) ；9 5 7 ，w ( i i i ) 1 。 2 0 砌g；5；舛s昭8跗娩弛两弘陀加鹋g 5 子大学磺士论文 第3 章制备3 - 羟基一“凸甲基红霉素的工艺改进 3 35 机理推导 3 35 1 克拉霉素脱糖机理 克拉霉素的脱克拉定糖反应是亲核反应。由于克拉霉索分子较大，取代基多，导致 空间位阻变大。容易进行s n l 反应。t l c 显示反应结束后，生成两种糖，即d 克 拉定槠与l 广克拉定糖。糖的构型发生变 化，进一步验证反应确实为s n 反应。 根据反应现壤，推导以下反应机理：在 酸性条件下，克拉霉素与3 - 克拉定糖之 自j 的糖苷键断开，亲电试剂h + 进攻3 o 。， 生成3 - 羟基6 - 0 一甲基红霹素。水作为亲 核试剂，从两个方向进攻克拉定糖1 c + ， 生成两种中间体，h + 离去后，生成两种 糖即l 克拉定糖与d - 克拉定糖，山于 l 克拉定糖| 勺极性比d 克拉定糖，故在 t l c 板上，l - 克拉定糖在d 一克拉定糖下 方。 + 图3 4 脱檐反应的t l c 图 h g3 4 t h e t i cp i c l u r c “d e c i a d j l l o s y l “1 0 1 1 图3 5 克拉霉紊的脱糖机理 f i g3 - 5t h em e c h a n i s mo f d c c l a d i n o s y l a l i o no f c l a f i t h r o m y c i n 啭 堪 一 漆 弋 漆 一 恭 r 酮内酯红霉素关健中问体的研究 3 3 5 2 i i 高低温溶解度差异机理 3 羟基一6 0 甲基红霉素在水中的溶解度随着温度的升高而降低，而且差异很大，在 5 与5 5 下的溶解度相差1 6 倍。我们推测它溶解度的差异很可能与其结构有关。 在高的温度下，红霉素分子吸收能力，3 一羟基向后方伸展( 3 位构型为s 型) ，与其 它羟基的方向相反，导致其在水中的溶解度降低。低温下，3 一羟基向前方伸展( 3 位构型 为r 型) ，与其它羟基的方向相同，导致其在水中的溶解度升高。 on 低温 高温 3s 3r 图3 63 - 羟基6 o 甲基红霉素的构型变化 f i g 3 - 6 t h ec o n f i g u r a t i o n7 sc h a n g i n go f3 h y d r o x y 一6 一o m e t h y l e r y t h r o m y c i n 3 4 小结 1 克拉霉素在稀盐酸体系下脱出克拉定糖，不可避免的会发牛半缩酮副反应。而 向反应体系加入抑制剂b 后，能改变反应的平衡，显著抑制半缩酮副产物的生成。 23 羟基6 d 甲基红霉素在水中的溶解度是随着温度的升高向- 降低的。因此，当 3 羟基6 o 甲基红霉素结晶析出时，应升高温度，使其析晶完全。 3 综合分析得出向反应体系加入抑制剂b ，反应完成中和后，升温至4 5 。c 析晶， 坎i i ) = 9 0 0 ，w ( i i i ) = 9 5 7 ，w ( i i i ) l 。 石河子大学硕士论文第4 章制备3 羟基6 0 甲基红霉素的新路线 第4 章制备3 一羟基一6 一d 一甲基红霉素的新路线 4 1引言 在上一章中，讨论了3 羟基6o 甲基红霉素的常规合成路线，即以克拉霉素为原料 在稀盐酸中水解生成3 一羟基6 d 甲基红霉素。在该体系下，如果不加入抑制剂b ，半缩 酮副反应是不可避免的。作者考虑到在原料克拉霉素的合成过程中，为了增加6 羟基甲 基化的区域选择性，2 ，4 ”羟基是用三甲基硅烷基保护的，而9 羰基则被转化为烷氧基 肟。当6 羟基的甲基化完成后，这些保护基团都要脱除，并将肟基还原为羰基。带有保 护基的中间体刚好用来阻断缩酮化副反应。因此，我们研究了阻断涉及缩酮化的官能团 来防止副反应的策略，设计了以克拉霉素的前体2 ，4 ”o 二( 三甲基硅烷基) 6o 甲基红 霉素9 ( 1 异丙氧基环己基) 肟( v i i ) 为原料来制备3 羟基6 d 甲基红霉素的两条新路线， 即路线l ( v i i v i i i _ i i ) 和路线2 ( v l i - - * i i ) 女1 图4 1 。 路线2 非常简洁，只需一步，即可实现脱去v i i 的2 三甲基硅烷基、4 ”三甲基硅烷 基、9 - 0 ( 1 异丙氧基环己基) 、9 肟基四个保护基以及3 克拉定糖基，得到目标物i i ，5 个反应一锅煮。路线1 的优点在于得到重要中问体3 羟基一6 d - 甲基红霉素一9 一肟( v i i i ) 。 以v i i i 进行氧化制备3 一酮基化合物时，反应前，需将其2 羟基和11 ，12 羟基进行保护， 文献报道【5 7 】，当1 1 ，1 2 羟基没有保护时，i i 的氧化总是伴随有缩酮化副产物的生成。因 此，在进行氧化反应前，必须先将2 羟基和l l ，1 2 羟基进行保护来阻断缩酮化反应。路 线2 得到的中间体v i i i 脱去了克拉定糖基但保留了肟基，肟基的存在保护了9 酮基， 只需将肟羟基和2 一羟基和用乙酰基简单保护后，可直接将3 羟基氧化为酮基，得到关 键酮基中间体化合物i x 5 9 】，i x 可以继续衍生为新的酮内酯化合物。 酮内酯红霭素关健中问体的研究 4 2 实验部分 4 2 1 合成路线 b t c o n o h a n 。2 a q h c i n a n 0 2 i l 3 羟基6 o - 甲牲 i ：孺索 v 【o j a “o 【o 】 a c z o o i x l v 图4 - 1合成i i 的新路线l ( v i i v i i i ，i i ) 、路线2 ( v i i i i ) f i g 4 - 1 n o v e ls y n t h e s i sr o u t e1 ( v i i _ v i i i _ i i ) a n dr o u t e2 ( v i i - - q i ) f o ri i 4 2 2 路线1 ( v i i _ v i i i i i ) 4 2 2 1 3 羟基一6 一d 甲基红霉素一9 一肟( v i i i ) 的合成 取v i i ( 2 0 0g ，1 9 1r e t 0 0 1 ) 置于5 0 0m l 三口瓶中，搅拌下加入8 0m l t , 醇和1 2 0m l 水，滴3 n 5m l 浓盐酸，升温到6 0 ，反应1h 。停止加热，滴加氨水调p h 至9 1 0 ，析 出白色晶体，过滤，水洗，干燥。得固体9 8g ，y ( v i i i ) = 8 4 6 w ( v i i i ) = 9 4 3 。 4 2 2 2 3 羟基6 d - 甲基红霉素( i i ) 的合成 取v i i ( 5 0g ，8 6n u n 0 1 ) 置于1 0 0m l 烧瓶中，搅拌下加入2 0m l 乙醇和3 0m l 水， 滴加2 2m l 浓盐酸，加入1 8gn a n 0 2 ，升温到7 0 ，反应2h 。停止加热，滴加4m o l l 2 4 石河子大学硕士论文第4 章制备3 羟基6 d - 甲基红霉素的新路线 的n a o h 溶液调p h 至1 0 1 1 ，析出白色晶体，过滤，水洗，干燥。得固体4 2 9 ，y ( i i ) = 8 6 1 ， w ( i i ) = 9 4 8 ，w ( i i i ) l 。 4 2 3 路线2 ( v i i _ i i ) 取v i i ( 1 0 0g ，9 6m m 0 1 ) 置于2 5 0 m l 烧瓶中，搅拌下加入4 0m l 乙醇和6 0m l 水， 滴加2 5m l 浓盐酸，升温到6 0 ，反应1h ，加入2 1gn a n 0 2 ，升温到7 0 ，反应2 h 。停止加热，滴加4m o l l 的n a o h 溶液调p h 至1 肌1 1 ，析出白色晶体，过滤，水洗， 干燥。得固体4 6g ，y ( i i ) = 8 1 7 ，w ( i i ) = 9 3 4 ，w ( i i i ) 1 。 4 3 结果与讨论 4 3 1 化合物的结构表征 产物v i i i ：1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) ，6 ：0 8 3 ( t ，3 h ，c h 3 c h 2 ) ，0 9 8 ( d ，3 h ，4 - c h 3 ) ， 1 0 8 ( d ，3 h ，8 - c h 3 ) ，1 14 ( d ，3 h ，10 - c h 3 ) ，1 18 ( s ，3 h ，6 - c h 3 ) ，1 2 4 - - 1 2 6 ( m ，6 h ，2 - c h 3 ， 5 - c h 3 ) ，1 4 2 ( s ，3 h ，1 2 - c h 3 ) ，2 2 7 ( s ，6 h ，n ( c h 3 ) 2 ) ，2 5 1 - 2 6 8 ( m ，3 h ，h 3 ，h 一2 ，h 一1 0 ) ， 2 9 9 ( s ，3 h ，6 - o c h 3 ) ，3 2 4 ( s ，1 h ，1 2 - o h ) ，3 2 3 - 3 2 8 ( m ，1 h ，h 一2 ) ，3 5 3 ( s ，1 h ，2 - o h ) ， 3 5 3 3 5 5 ( m ，2 h ，h - 5 ，h 一1 1 ) ，3 6 6 ( d ，1 h ，h - 5 ) ，3 7 3 - 3 7 9 ( m ，1 h ，h 8 ) ，3 8 3 ( d ，1 h ，h 一3 ) ， 3 9 7 ( 3 ，1 h ，3 - o h ) ，4 3 3 ( s ，1 h ，1 1 - o h ) ，4 3 8 ( d ，1 h ，h - 1 ) ，5 2 3 ( d d ，1 h ，h 一1 3 ) ；( 附图7 ) 。 cn m r ( c d c l 3 ，1 0 0m h z ) ，6 ：8 2 1 ，l o 4 2 ，1 5 1 2 ，1 5 1 9 ，1 6 2 2 ，1 8 2 8 ，1 8 7 7 ，2 1 1 7 ， 2 5 2 7 ，2 8 2 5 ，3 2 8 9 ，3 6 0 5 ，4 0 1 7 ( c - n ( c h 3 ) 2 ) ，4 4 5 6 ，4 9 9 3 ，6 5 5 3 ，6 9 8 7 ，7 0 7 4 ，7 0 7 6 ，7 4 1 2 ， 7 6 7 1 ，7 6 8 6 ，7 7 0 3 ，7 7 3 5 ，7 8 4 0 ，7 8 9 2 ，8 7 8 3 ，1 0 6 5 ( c 1 ) ，1 6 9 。8 7 ( c 一9 ) ，1 7 5 0 4 ( c 一1 ) ；( 附图 8 1 。 m s ( e s i ) m z ：6 0 5 4 ( m h + ) ；( 附图9 ) 。 4 3 2 半缩酮副反应 路线1 、路线2 中w ( i i i ) 1 ，这是由于9 烷氧基肟的存在，阻断了1 2 羟基进攻9 羰基，从而抑制了半缩酮i i i 的生成。该两条路线可制得高纯度的目标产物i i 。 4 3 3 n a n 0 2 的加入 反应中，n a n 0 2 与盐酸共同作用，脱去肟基。在路线2 中，当一开始就加入盐酸与 n a n 0 2 时，克拉定糖不能完全脱除。而先加入盐酸，脱去v i i 的三个保护基及克拉定糖 后，再加入n a n 0 2 ，可使每步反应进行完全。 4 4小结 ( 1 ) 路线l 以v i i 为原料，得到重要中间体3 一羟基克拉霉素肟( v i i i ) ，将27 一羟基和 肟羟基简单地用乙酰基保护后，即可直接进行下一步氧化反应制得酮内酯化合物的关键 酮内酯红霉索关健中间体的研究 中| 白j 体3 酮基60 甲基红霉素一9 一肟，无须将1 1 ，1 2 羟基保护，简化了工艺，提高了得率， 容易实现规模化操作。 ( 2 ) 路线2 以v i i 为原料，一步合成目标化合物i i ，脱除27 三甲基硅烷基、4 ”三甲 摹硅烷基、9 0 一( 1 异丙氧基环己基) 、9 一肟基四个保护基以及克拉定糖的五个反应可以同 时进行，实现“一锅煮”操作，极大地简化了反应步骤，得率高，避免了缩酮化副反应， 容易实现规模化操作。 ( 3 ) 本文新路线1 与2 中采用的原料为合成克拉霉素的前体，因此，可以与克拉霉 素联产，具有产业化的前景。 2 6 石河子大学硕士论文第5 章3 羟基6 o - 甲基红霉素的氧化 第5 章3 一羟基一6 一d 一甲基红霉素的氧化 5 1引言 近几年出现的酮内酯化合物对大环内酯类抗生素具有抗性的病原体显示出很强的活 性6 3 1 。泰利霉素是第一个上市的酮内酯药物【6 4 1 ，酮内酯的结构特点是用3 酮基取代原 来的3 克拉定糖基，通常还在内酯大环的1 1 ，1 2 位上形成环氨基甲酸酯。制备酮内酯化 合物的常用路线是将克拉霉素( i ) 的3 克拉定糖基水解脱除，生成的3 一羟基6 d 一甲基红 霉素( i i ) 氧化为3 一酮基红霉素化合物( v i ) ( 图5 1 ) ，再经过多步转化，得到目标化合物。 由此可见，v i 是制备泰利霉素和其它酮内酯化合物的关键中问体。因此，研究i i 氧化 制备v i ，在酮内酯化合物的整体合成中具有重要意义。 1 1 分子结构中有一个酮基和多个羟基，很易发生分子内的缩酮化反应。因此要将 3 羟基转化为3 酮基，关键是避免缩酮化副反应，实现3 羟基的选择性氧化。a g o u f i d a s 等人【5 6 1 将i i 的2 ，羟基用乙酰化保护后采用e d c h c l d m s o 体系进行氧化。赵颖等人【6 5 】 发现该方法除得到3 酮基产物外还生成了9 ，1 2 半缩酮副产物。他们推测这是由于 e d c h c l 是强的脱水剂，在三氟乙酸吡啶箱的存在下，1 0 ，1 1 位发生脱水成烯键，1 2 羟基被活化而进攻9 酮基，从而产生9 ，1 2 一半缩酮。魏新等【5 7 】将1 1 ，1 2 羟基形成环碳酸 酯，避免了半缩酮副产物的生成，这样可供选择的氧化剂范围也扩大了。因此，在进行 氧化反应前，必须先将i i 的27 和11 ，1 2 一羟基保护来阻断缩酮化反应。i i 保护后生成v ， 氧化后生成v i ，如图l 中，i i v i 所示。 迄今为止，文献报道的将3 羟基红霉素氧化为相应的3 酮基红霉素的方法有 5 7 , 6 6 , 6 7 1 ：( 1 ) c o r e y 法，用n c s 和( c h 3 ) 2 s 作为氧化剂，得率高，操作容易，但需要使用 恶臭和低沸点的( c h 3 ) 2 s ，安全性差，而且n c s 贵，成本高；( 2 ) 重铬酸吡啶或氯铬酸吡 啶作为氧化剂，容易造成环境污染；( 3 ) 用( 1 ，l ，1 三乙酰氧基) 1 ，1 二氢一l ，2 苯碘酰一3 ( 1 h ) 一 酮( d e s s m a r t i np e r i o d i n a n e ) 氧化剂，价格昂贵，不能大规模应用；( 4 ) e d c h c l d m s o 体 系的氧化方法，e d c h c l 贵重，不宜大量使用；( 5 ) 草酰氯d m s o 体系的氧化方法，需 要一6 8 低温，耗能大，操作不便。上述缺点，使这些方法难以实现工业化。因此，研 究试剂价格低廉、容易得到、操作安全方便、环境友好和能规模化生产的氧化方法，对 于酮内酯化合物的合成具有重要意义。鉴于活化的d m s o ( p f i t z n e r - m o f f a tm e t h o d ) 是一 类最常用的仲醇氧化试剂，可使用的活化剂品种非常多。文献报道【68 | ，在将醇氧化为酮 时，a c 2 0 、p 2 0 5 、d c c 、t f a a 、s 0 3 一p y f i d i n e 、p h o s g e n e 和二氯磷酸苯酯等均可作为 d m s o 的活化剂。本研究在将3 羟基底物( i i ) 转化为3 一酮基产物( v i ) 的过程中，探索了 2 7 酮内酯红霉索关健中间体的研究 廉价的、容易操作的p 2 0 5 d m s o 和a c 2 0 d m s o 体系进行氧化。 5 2 实验部分 5 2 1 合成路线 i v v i t e l i l h r o m y c i n 图5 - i3 - 羟基6o 甲基红霉素的氧化 f i g 5 1 o x i d a t i o no f3 - o h 一6 一o m e t h y l e r y t h r o m y c i n 5 2 227 一乙酰基一3 一羟基一6 一o - 甲基红霉素( i v ) 的合成 称取化合物i i ( 7 0g ，1 18 7m m 0 1 ) 溶解于3 0 0m lc h 2 c 1 2 中，冰浴下滴加乙酸酐( 18 2 岛 1 7 8 1m m 0 1 ) ，0 5h 加完，移去冰浴，室温下反应4h 。加入饱和n a h c 0 3 水溶液3 0 0m l ， 搅拌o 5h ，分去水层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂， 干燥得白色泡状固体1 v7 2 8g ，收率9 7 1 。 5 2 3 2 ，_ 乙酰基一3 一羟基一环1 1 ，1 2 一碳酸酯6 0 甲基红霉素( 的合成 称取化合物i v ( 5 0g ，7 9 1m m 0 1 ) 溶解于2 5 0m lc h 2 c 1 2 中，加入吡啶( 3 7 5g ，4 7 4 6 r e t 0 0 1 ) ，一5 下缓慢滴加2 5 0m lb t c 的c h 2 c 1 2 溶液( p ( b t c ) = 9 4 l ) ，lh 加完，继 续反应8 h ，缓慢加入5 0 m l 水，搅拌o 5 h ，分去水层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫 酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，干燥得淡黄色泡状固体v4 8 2g ，收率9 2 6 5 2 4 2 一乙酰基一3 一酮基环1 1 ，1 2 一碳酸酯一6 一o - 甲基红霉素( v 1 ) 的合成 方法一d m s o p 2 0 5 氧化法 称取化合物v ( 2 0g ，3 0 4m m 0 1 ) 溶解于1 0 0m lc h 2 c 1 2 中，加入1 0 0m ld m s o ，冰 浴下分批加入p 2 0 5 ( 1 3 0g ，9 1 6m m 0 1 ) ，室温反应8h ，加入5 0m l 水，用氨水调p h 至 石河子大学硕士论文第5 章3 羟基6 d 甲基红霉素的氧化 9 l o ，静置，分去水层，饱和食盐水沈， 剂，干燥得类白色泡状固体v i17 1g ， 方法二d m s o a c 2 0 氧化法 水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶 收率8 5 8 。 称取化合物v ( 2 0g ，3 0 4m m 0 1 ) 溶解于1 0 0m lc h 2 c 1 2 中，加入1 0 0m ld m s o ，冰 浴下缓慢滴加乙酸酐( 1 2 4g ，1 2 1 5m m 0 1 ) ，室温反应2 0h ，加入5 0m l 水，用氨水调p h 至9 1 0 ，静置，分去水层，饱和食盐水洗，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶 剂，干燥得淡黄色泡状固体v i1 4 8g ，收率7 4 3 。 5 3 结果与讨论 5 3 1 化合物的结构表征 产物i v ：1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) ，6 ：o 8 2 ( t ，3 h ，c h 3 c h 2 ) ，0 9 2 ( d ，3 h ，8 - c h 3 ) ，1 1 4 ( s ， 3 h ，6 - c h 3 ) ，1 2 4 ( s ，3 h ，l2 - c h 3 ) ，2 0 5 ( s ，3 h ，2 - o c o c h 3 ) ，2 2 5 ( s ，6 h ，n ( c h 3 ) 2 ) ， 2 5 0 - - 2 7 5 ( m ，3 h ，h 一2 ，h 一8 ，h 一3 ) ，2 9 3 ( s ，3 h ，6 - o c h 3 ) ，2 9 5 - 2 9 9 ( m ，1 h ，h 一1 0 ) ，3 2 5 ( s ，l h ， 1 2 - o h ) ，3 4 3 - 3 4 9 ( m ，2 h ，h - 3 ，h 一5 ) ，3 7 0 ( d ，1 h ，h - 5 ) ，3 8 0 ( d ，1 h ，h - 11 ) ，3 9 4 ( s ，1 h ， 11 - o h ) ，4 5 9 ( d ，1 h ，h - 1 ) ，4 7 4 ( d d ，1 h ，h - 2 ) ，5 1 5 ( d d ，1 h ，h 一1 3 ) ；( 附图1 0 ) 。 cn m r ( c d c l 3 ，1 0 0 m h z ) ，6 ：7 7 8 ，1 0 4 0 ，1 2 5 5 ，1 5 2 8 ，1 6 1 5 ，1 7 8 6 ，1 9 2 1 ，2 1 0 6 ， 2 1 4 4 ，2 8 1 8 ，3 5 7 3 ，3 7 3 1 ，3 8 4 5 ，4 0 5 7 ( c - n ( c h 3 ) 2 ) ，4 4 0 4 ，4 5 4 6 ，4 9 7 2 ，6 3 1 4 ，6 9 6 0 ，7 0 1 6 ， 7 1 3 4 ，7 4 15 ，7 7 6 9 ，7 7 9 4 ，7 8 31 ，8 1 0 1 ，9 9 6 9 ( c - 1 ) ，16 9 9 7 ( 2 - o c o c h 3 ) ，17 4 6 7 ( c 一1 ) ， 2 2 0 8 5 ( c - 9 ) ；( 附图1 1 ) 。 m s ( e s i ) m z ：6 3 2 6 ( m h + ) ；( 附图12 ) 。 产物v ：hn m r ( c d c l 3 4 0 0m h z ) ，6 ：o 8 7 ( t ，3 h ，c h 3 c h 2 ) ，0 9 5 ( d ，3 h ，8 - c h 3 ) ，1 2 8 ( s ， 3 h ，6 - c h 3 ) ，1 5 0 ( s ，3 h ，12 - c h 3 ) ，2 0 7 ( s ，3 h ，2 - o c o c h 3 ) ，2 2 6 ( s ，6 h ，n ( c h 3 ) 2 ) ， 2 5 5 2 6 0 ( m ，1h ，h 一3 ) ，2 7 0 - - - 2 7 7 ( m ，3 h ，h - 2 ，h - 8 ，3 - o h ) ，2 9 2 ( s ，3 h ，6 - o c h 3 ) ， 2 9 5 2 9 8 ( m ，1 h ，h 一1 0 ) ，3 4 7 - 3 5 0 ( m ，2 h ，h 一3 ，h - 57 ) ，3 7 3 ( d ，1 h ，h 一5 ) ，4 6 3 ( d ，1 h ，h 一17 ) ， 4 7 7 ( s ，1 h ，h - 1 1 ) ，4 7 3 4 7 7 ( m ，1 h ，h 一2 ) ，5 11 ( d d ，1 h ，h 一1 3 ) ；( 附图1 3 ) 。 cn m r ( c d c l 3 ，1 0 0m h z ) ，6 ：7 7 5 ，1 0 0 0 ，1 2 7 6 ，1 2 8 8 ，1 5 1 8 ，1 8 2 0 ，1 9 2 0 ，2 1 o o ， 2l 3 7 ，21 9 8 ，3 0 8 9 ，3 5 9 0 ，3 7 2 8 ，3 8 4 3 ，4 0 5 6 ( c - n ( c h 3 ) 2 ) ，4 4 0 9 ，4 5 2 2 ，4 9 4 5 ，6 3 0 0 ，6 8 6 8 ， 7 1 3 8 ，7 4 9 3 ，7 8 0 2 ，8 0 8 3 ，8 0 9 6 ， 8 4 9 3 ， 9 9 6 6 ( c 一17 ) ，1 5 4 0 8 ( 11 ，1 2 - o c o ) ， 1 6 9 9 2 ( 2 o c o c h 3 ) ，1 7 5 0 6 ( c 1 ) ，2 1 2 3 6 ( c 9 ) 。( 附图1 4 ) m s ( e s i ) m z ：6 5 8 3 ( m h + ) ；( 附图1 5 ) 。 产物v h 。hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) ，6 ：o 8 8 ( t ，3 h ，c h 3 c h 2 ) ，1 3 0 ( s ，3 h ，6 - c h 3 ) ，1 5 3 ( s ， 3 h ，12 一c h 3 ) ，2 0 4 ( s ，3 h ，2 - o c o c h 3 ) ，2 2 4 ( s ，6 h ，n ( c h 3 ) 2 ) ，2 6 3 ( s ，3 h ，6 一o c h 3 ) ， 酮内酯红张索关健中间体的研究 2 9 2 3 0 2 ( m ，2 h ，h - 8 ，h - 1o ) ，3 4 9 - 3 5 6 ( m ，1h ，h - 5 ) ，3 7 8 ( q ，1h ，h 一2 ) ，4 16 ( d ，1h ，h - 5 ) ， 4 3 6 ( d ，1 h ，h - 1 ) ，4 6 1 ( s ，1 h ，h 一11 ) ，4 7 2 ( d d ，1 h ，h - 2 ) ，4 9 9 ( d d ，1 h ，h 一1 3 ) ；( 附图1 6 ) 。 ”cn m r ( c d c l 3 ，10 0m h z ) ，6 ：10 2 5 ，12 3 9 ，l3 4 6 ，l4 0 2 ，16 0 5 ，1 7 8 0 ，19 6 0 ，2 0 9 0 ， 2 1 3 2 ，2 2 2 8 ，3 0 3 9 ，3 8 0 3 ，3 9 1 7 ，4 0 。5 6 ( c n ( c h 3 ) 2 ) ，4 3 7 1 ，4 7 4 5 ，4 9 4 6 ，5 1 0 3 ，6 3 3 4 ，6 9 0 9 ， 7 1 4 9 ，7 8 0 7 ，7 8 2 3 ，8 0 8 2 ，8 4 4 0 ，1 0 1 3 5 ( c 一1 ) ，1 5 3 7 0 ( 11 ，1 2 - o c o ) ，1 6 9 0 0 ( 2 o c o c h 3 ) ， 1 6 9 9 7 ( c 一1 ) ，2 0 3 9 2 ( c 一3 ) ，2 1 2 7 7 ( c 一9 ) ；( 附图1 7 ) 。 m s ( e s i ) m z ：6 5 6 3 ( m h + ) ；( 附图1 8 ) 。 5 3 2 2 7 一羟基的乙酰化反应 实验表明2 羟基用乙酸酐进行乙酰化保护时，不需要加入碱来催化反应，邻位的 二甲氨基可以有效地催化这个反应，而分子中其它羟基不被乙酰化。底物i i 和乙酸酐在 室温下就可以平稳地反应，乙酰化得率接近定量。 5 3 3 d m s o p 2 0 5 氧化法 该体系对水分含量要求较高。在水存在下，p 2 0 5 会与水反应，结块析出，降低活化 性能。另外p 2 0 5 特别容易吸潮，因此加入的速度要快。 5 3 4 d m s o a c 2 0 氧化法 该体系对水分含量要求较高。在水存在，a c 2 0 会与水反应，生成乙酸，降低活化 性能，导致反应不完全。 5 3 5 溶剂的选择 d m s o 即是氧化剂也可以作为反应溶剂。d m s o 具有溶解部分p 2 0 5 的作用，能加速 反应的进程。但d m s o 价格较贵，因此反应采用二氯甲烷与d m s o 的混合溶剂。 石河子大学硕士论文第5 章3 一羟基6 o - 甲基红霉素的氧化 5 3 6 机理推导 h ) c i s i c h 3 c u ，c h ， s i - - o p 2 0 5 s + + 一6 h ， 叶2 = h ，+ 咔h 2 p 2 0 6 + 图5 - 2p 2 0 5 d m s o 体系的氧化机理 f i g 5 - 2 t h eo x i d a t i o nm e c h a n i s mo fp 2 0 s d m s o 5 4 结论 ( 2 ) p 2 0 5 可以有效地活化d m s o ，将保护后的i i 即3 一羟基物v 氧化为3 一酮基衍生物 v i ，该反应在室温下就可以平稳进行，副反应少，得率高。 ( 3 ) 用d m s o a c 2 0 体系作为v 的氧化剂时，乙酸酐对d m s o 的活化作用比较弱， 在室温下需要一昼夜左右才能完成，得率可达7 0 以上。 ( 4 ) 研究结果表明，采用p 2 0 5 和乙酸酐作为d m s o 活化剂，均可有效地将i v 氧化 为v ，无半缩酮副产物产生，反应平稳，得率高，且p 2 0 5 和乙酸酐价廉、易得，因此， 这两种氧化体系均具有大规模合成酮内酯化合物的前景。 石河子大学硕士论文第6 章结论与展望 第6 章结论与展望 6 1结论 细菌对红霉素类药物产生耐药性的问题变得日益严重，研究能避免产生耐药性的第 三代红霉素是解决该问题的主要途径。酮内酯是第三代红霉素中开发最为成功的一类。 已上市的泰利霉素和正经临床三期实验的赛红霉素都是酮内酯。3 酮基是酮内酯的标志 结构，要合成3 酮基必须先脱去克拉定糖生成3 一羟基。本文研究了酮内酯重要中问体 3 羟基6o 甲基红霉素的制备和氧化，得到如下主要结论： 1以克拉霉素为原料制备3 一羟基6o 甲基红霉素时，不可避免的会发生半缩酮副 反应，产生半缩酮副产物。而加入抑制剂后，能显著避免副反应的发生。半缩酮含量可 控制在1 以下，产物纯度达9 5 7 。 23 羟基6 一d 甲基红霉素在水中的溶解度随着温度的升高而降低。因此，当其结晶 析出时，应升高温度。收率由7 2 3 提高到9 0 0 。 3 开发了以克拉霉素的前体2 ，4 ”一o 一二( 三甲基硅烷基) 6o 甲基红霉素9 - ( 1 - 异丙氧 基环己基) 肟为原料制备3 一羟基6 o - 甲基红霉素的两条新路线，即两步合成或一步合成。 两条路线都可制得高纯度3 一羟基6 o 甲基红霉素。而且都以克拉霉素的前体为原料， 可以与克拉霉素联产，具有产业化前景。 4 开发了p 2 0 5 d m s o 和a c 2 0 d m s o 氧化体系制备3 酮基化合物。这两种氧化方 法成本低、安全性好、环境友好并容易操作，具有规模化生产的前景。 6 2 展望 本文对酮内酯重要中间体3 羟基6 o - 甲基红霉素的制备和氧化进行了研究，解决 了酮内酯红霉素合成中的共性技术问题。在本研究基础上，可进行以下工作。 ( 1 ) 在克拉霉素脱糖的过程中，抑制剂b 可抑制半缩酮副反应发生。该抑制机理尚 不明确，有待进一步研究，另外可否将抑制剂b 用于抑制其它红霉素半缩酮副反应的抑 制有待进。一步考察。 ( 2 ) 第三代红霉素还在发展阶段，必将会有新的衍生物产生。本文解决了酮内酯红 霉素合成中的共性技术问题，后来的研究者可在本文的理论研究与技术平台上开发具有 潜力的高效安全的红霉素，促进红霉素类药物的发展，使人们受益。 石河子大学硕士论文参考文献 参考文献 1 】m c g u r i ejm ，b u c hrl ，a n d e r s o nrc ，e ta 1 an e wa n t i b i