（有机化学专业论文）烯丙基化及烯丙基迁移反应在合成13多醇中的运用.pdf

烯p j 禁化披烯内幕迁移反应相：台成1 3 多醇中的运用 中文提要 烯丙基化及烯丙基迁移反应在合成1 ，3 一多醇中的运用 中文提要 在自然界中，某些天然产物如多烯大环内酯型化合物由于其特殊的生物活性和 化学结构吸引着众多生物学家和化学家的注意力。而多烯大环内酯类化合物有着一 个共同的特点即它们都含有1 ，2 一，1 ，3 一或l ，4 一多醇链，其中以l ，3 一多醇链最 为常见。本文针对合成具有立体选择性的1 ，3 一多醇链做了一些探讨。首先我们研 究了通过4 一苯甲氧基- 6 - 苯基一四氢一吡喃一2 一醇在铟及不同路易斯酸催化下与不同 的烯丙基化试剂发生的烯丙基化反应以及在路易斯酸催化下的烯丙基迁移反应来 合成具有立体选择性的高烯丙基醇，探讨了不同的反应条件对反应的收率及立体选 择性的影响规律。其次，我们研究了b 羟基醛在不同条件下的烯丙基化及烯丙基 迁移反应，并取得了e e 值为9 2 的好结果。研究结果表明只要我们选择适当的反应 试剂和反应条件，我们可以通过该方法得到较好的具有立体选择性的1 ，3 一多醇， 它为进一步提高产物的收率及选择性提供了有益的信息并且为多烯大环内酯类化 合物中多醇链的合成提供一个合成方法。 关键词：多烯大环内酯：i ，3 一多醇；1 ，3 - 二醇；烯丙基化反应：烯丙基迁移反应 作者：宋娟 指导老师：沈琪教授 l o ht e c kp e n g 教授 垒! 坠! ! ! ! ! ! 型坐! 坚塑! 坚塑! ! ! ! 些! ! ! ! 堕! ! ! 坠! 型!垒堕型 a l l y l a t i o na n da l l y l - t r a n s f e rs t r a t e g yf o rt h es y n t h e s i s o f 1 , 3 - p o l y o l s a b s t r a c t c e r t a i nn a t u r a l p r o d u c t s s u c ha s p o l y e n e m a c r o l i d e sa r e a t t r a c t i n gi n c r e a s i n g a t t e n t i o no fr e s e a r c h e r sb e c a u s eo ft h e i ri n t e r e s t i n gs t r u c t u r ea n d u n i q u eb i o l o g i c a la c t i o n t h e p o l y e n ec l a s so f m a c r o l i d ea r ec h a r a c t e r i z e db yal a r g el a c t o n er i n gw i t h3 0o rm o r e c a r b o na t o m s ，m u l t i p l ec h i r a lh y d r o x y l i cc e n t r e sa n das e r i e so f4 - 7c o n j u g a t e dd o u b l e b o n d s a p p a r e n t l y , t h e i rc o m m o ns t r u c t u r a l f e a t u r ei st h a tt h e ya l lc o n t a i n se x t e n d e d 1 , 2 一，1 ，3a n d1 , 4 一p o l y o lc h a i n s a n d1 , 3 d i o l s a r et h em o s tc o m m o n i nt h i st h e s i s ，w e a p p l i e d i n d i u m - m e d i a t e d a l l y l a t i o n r e a c t i o na n d a l l y t r a n s f e r r e a c t i o no f 4 - b e n z y l o x y 6 一p h e n y l - t e t r a h y d m - p y r a n - 2 - o l t oa f f o r d h o m o a l l y l i c a l c o h o l s s t e r e o s e l e c t i v e l y i n c h a p t e r 3 a n d i n v e s t i g a t e d t h ea f f e c t i o no n y i e l d a n d s t e r e o s e l e c t i v i t y o f p r o d u c t u n d e rd i f f e r e n tr e a c t i o nc o n d i t i o n i n c h a p t e r 4 ， i n d i u m m e d i a t e da l l y l a t i o nr e a c t i o na n da l l y lt r a n s f e rr e a c t i o no f1 3 - h y d r o x y la l d e h y d e f o rt h e s y n t h e s i so f p o l y o l s w a sd e s c r i b e d a n di ta f f o r d e dg o o de n a n t i o s e l e c t i v i t yo f 9 2 e e i nc o n c l u s i o n ，t h es t r a t e g i e sw ea p p l i e di nt h et h e s i sf o rs t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 1 , 3 - p o l y o l sp r o v i d e d a l le n t r yt ot h es y n t h e s i so f o p t i c a l l ya c t i v e1 , 3 - p o l y o l s k e yw o r d ：p o l y e n em a r c r o l i d e ；1 , 3 - p o l y o l s ；1 , 3 - d i o l s ；a l l y l a t i o n ；a l l y lt r a n s f e r w r i t t e n b ys o n g j u a n s u p e r v i s e db y p r o fs h e nq i p r o f l o ht e c k p e n g j j 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教 育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和 集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 研究生签名：鳌型圣 日 学位论文使用授权声明 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文合作 部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的复印件 和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文 档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的 公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名：圣堑蛩 铷签名：灶 日期：! ! ：! ： 日 期：! 芏：堑! ! 烯蛳基化及烯丙幕迁移反应神洽成i 3 多醇中的运用 绪论 第一章绪论 1 1 概述 在自然界中，某些天然产物由于其特殊的生物活性和化学结构吸引着众多生物学 家和化学家的注意力。多烯大环内酯型天然化合物就是其中的一种。 多烯大环内酯化合物如a m p h o t e r i c i nb ，n y s t a t i na 1 ，m y c o t i e i na ，r o f l a m y c o i n f i l i p i ni i i ，p e n t a m y c i n 和r o x a t i c i n ( 图1 - 1 ) 等主要以含超过3 0 个碳原子的多环内酯， 多个羟基手性中心和4 - 7 个共轭双键的结构为特征。到目前为止，已有2 0 0 多种多烯 大环内酯化合物被分离，但大多数已分离的天然大环内酯化合物尚未被人工合成。6 0 年代后期，曾有报道合成了比较简单的c u r v u l a r i n l 和z e a r a l e n o n e 2 。1 9 8 7 年和1 9 8 8 年，n i c o l a o u 合成了a m p h o t e r i c i nb 和部分合成了n y s t m i n 3 ，在随后的十多年里，多 烯大环内酯化合物的合成又取得了系列的进展，例如先后有文献报道合成了 n y s t a t i na 1 4 ，p r e s w i n h o l i d ea 1 ，p r e s w i n h o l i d ea 2 6 ，r o x a t i c i n 7 ，r o f l a m y e o i n 3a n df i l i p i n i i l 9 等天然化合物。我国对s p i n o s a d m ，d i r i t h r o m y c i n “等此类化合物的合成也有过报 道。 o m y c o s a m i n e m a m p h o t e r i c i nb m y c o t i c i na h o m y c o s a m i n e 。 n y s t a t i n r o f l a m y c o i n 烯丙摹化及烯丙基迁移反应n ：合成l t3 - 多醇中的运用 绪论 9 h p h 9 h 9 h 9 h o h_ o h _ o h _ o h _ o h o h _ o h s _ 岛h 】i g 玲s h h 丫“疹叩 h 矿丫v 、八矿即o l h i 6 h r o x a t i c i n 图1 - 1 多烯大环内酯化合物例如a m p h o t e r i c i nb ，n y s t a t i na 目前主要被用于冶疗真菌感 染1 2 ，最近的研究表明，一些多烯大环内酯类化合物还具有刺激免疫，杀虫的作用， 并用于治疗与a i d s 有关的真菌感染”。但由于药物的副作用对人体所形成的伤害， 以及越来越多的细菌对普通的药物具有了抗药性1 4 ，因此通过对这些天然产物的人工 合成以寻求更好的抗真菌药物成了合成化学中的一个重要研究方向。 由图1 - 1 可以看出。多烯大环内酯类化合物有着一个共同的特点即它们都含有1 ， 2 ，1 ，3 或1 ，4 多醇链，其中以1 ，3 多醇链最为常见。这些看似简单的l ，3 多醇 链由于存在着多个手性中心，给合成和立体结构的测定带来了一系列的困难。因此， 这一具有立体选择性的核心片断的合成既是合成此类化合物的关键步骤之一，也是一 项极富挑战性的工作，它吸引了许多化学工作者的注意，并且取得了一系列的进展”。 1 21 ，3 一二醇合成方法概述 大量文献报道了具有立体选择性的1 ，3 - 二醇的合成方法。它们主要是通过高烯 丙基醇，烯丙基醇，b 羟基酮及醛来获得目标产物( 图1 2 ) ，以下是对这些方法所 做的一个回顾。 叫瓣 塑苎些苎型苎堑壁堡竺i ：坌! 生! ：! ：兰壁堕堕塑 堕笙 r 人少h p 时出曲时如 r l 飞= 丫二r v o h h o m o a l l y l i ca l c o h o l s i ，3 - d i o la l l y l i ca l c o h o l s ff r 人少础 1 3 - h y d r o x y lk e t o n e s 图1 2 1 2 1 通过高烯丙基醇合成具有选择性的1 ，3 一二醇 高烯丙基醇在有机合成中是一个非常有用的中间产物。在高烯丙基醇的1 3 位立 体选择性地引入一个氧官能团是一个极其有效合成l ，3 二醇的方法。但是，如果直 接对双键进行环氧化然后开环所得的1 ，3 一二醇，其选择性较差。因此，通过适当的 途径使1 3 位的羟基形成酯以增加它的亲核性，再经过一系列反应来获得1 ，3 二醇可 大大提高产物的选择性。根据文献报道，高烯丙基二乙基磷酸酯”，碳酸酯和氨基甲 酸酯1 7 ( 图1 3 ) 与碘等反应后可得以顺式l ，3 二醇为主的产物。 r i 丫彤_ l 丫r ，竺r i 丫丫 占r。o y o 2 b a s e 6 h6 h o r = c o o b u - t ，c o n h 2 图1 3 1 9 8 4 年，l i p s h u t z 报道了另一种非常巧妙的两步合成全顺式1 ，3 - 多醇的方法1 8 。 他首先将高烯丙基醇转变成环氧醇，然后在由乙烯基锂和氰化铜形成的铜酸盐 例： r 叫r 渊 耄1 、喘y n 、。 里堕 掩 z f坐 v 喘 丫q 喇 烯基化及烯内特迁移反应在合成1 ，3 - 多醇中的运用绪论 ( v i n y l ) 2 c u ( c n ) l i 2 】作用下延长碳链得到一个新的具有立体选择性的高烯丙基醇，重 复以上过程可得全顺式1 ，3 一多醇( 图1 - 4 ) 。 o h 等1 m e l i o c o k 2 c 0 3 嘶肛 o 1 v i n y 1l i t h i u m i o ho h 人人飞 o b n 诲_ o b t a 1 m e l i 竺坠一o i h o l h y 3 1 2 r 。 。 4 k 2 c 0 3 ，m e o h o b n 兰0，义0，o工hpgn 2 c “。t 。8e “t v v v 4 ( m e o ) 2 c m e 2 1 2 2 通过烯丙基醇及相关化合物合成1 ，3 一二醇 s h a l e s s 不对称环氧化是另一个合成顺式- 及反式- 1 ，3 一二醇的有效途径1 9 。通 过高选择性的s h a r p l e s s 不对称环氧化，然后利用r e d a 1 或d i b a l - h 还原开环可得 相应的顺式或反式1 ，3 - 二醇( 图1 - 5 ) 。 r 。旷s h a r p l e s s 。r , o h 丛r q m o m h ( + ) 一d e t ( - ) - d e t 。二o m o 父m 芝一h 些掣翟笑飞hr 。v 一、7 、o h r vv 、o h 。久o m o m 趴一。h 业：弋。h 图1 5 烯丙基醇与碘反应时可获得具有高区域和立体选择性的碘代二醇，所得的碘代二 醇经b u 3 s n h 还原可得反式i ，3 一二醇2 0 ( 图i - 6 ) 。 烯山皋化及烯内基辽移反应“合成1 ，3 - 多酶中的运用绪论 甲h 1 2 h 2 0 9 h o h b u ，s n h o f h o 。h 、扮丽、汴、” s e l e c t i v i t y i 9 9 图1 6 另有报道使用烯丙基硅烷作为起始原料来合成反式一1 ，3 - 二醇。烯丙基硅烷在 9 - b b n 存在下发生硼氢化反应得到具有高区域选择性和高立体选择性的硅烷基醇， 所得硅烷基醇在苯甲酸酐等作用下可转化成反式一1 ，3 - 二醇2 1 ( 图1 7 ) 。 p h m e 2 s 1 1 。9 - b b n p h m e 2 s i o h ! ：! ! ! ! 堕竺 o h o tc o p h 人歹2 n a o h 2 k b r ，a e o h h 2 0 2 图1 7 e v a i l s 小组报道了利用a ，0 一不饱和6 一羟基酯或酰胺作为起始原料合成顺式 一1 ，3 - 二醇2 2 。q ，b 一不饱和6 一羟基酯或酰胺与苯甲醛生成半缩醛，经分子内m i c h a e l 加成得到高立体选择性的l ，3 一二醇衍生物( 图卜8 ) 。e v a n s 小组就是使用该种方法 合成了a l t o h y r t i nc ”。 o h gp h c h 0 1 - i i k n k , r 人儿o m e 鬲葛 7 1 8 4 p h o 人oo r 人人八o m 。 图1 8 最近，t o s a k i 等人又报道了利用l a n t h a n i d e b i n o l 络合物作为催亿剂使，b 一 不饱和酰基咪哗或酰胺发生不对称环氧化，然后经一系列的反应后丌环并在不同条件 一由 苎型! 竺些垡塑堡堕塑至堡垦生兰竖兰苎上塑! 盟垩旦 堕堡 下还原得到顺式或反式一1 ，3 - 二醇。( 幽l i 2 ) 。 ( s ) - l n - c a t a l y s t ( j 0t 0 0 1 ) 景tbh篙p(24eqv)，oph t a m e m s 4 a ，t h f ，r t、w i h e n m e o h r 【i ( s ) 一l n c a t a l y s t ：( s ) l n b i n o l p h 3 a s = oc o m p l e xl 3 e q v l t h f ，r t ，3 h ( s ) 。s m c a t a l y s t f t h e nn a o m e r 、( 5 m 0 1 ) l ( 3 e q v ) 百t b h p ( 】，2 e q v )，、o p r v 八n h m ei 而而磊 p r 似n h m 。 ，p 啦且吣器p h s e s e p h ，h 人o h 八o 八o 。e 。 b e t 2 ( o m e ) c h l c n a c o h 。o o c 图1 1 2 e t h y ja c e t a t e l h m d s t h f 一7 8 2 0 0 c o ho ho p h 人人八o e t o ho ho p h ，、人人八o e t 1 2 3 环状和非环状p 一羟基酮的还原 b 羟基酮是大家非常熟悉的一类化合物，目前已有许多文献报道制备具有立体 选择性的b 羟基酮方法。因而还原b 羟基酮是制各l ，3 二醇的另重要途径之 一。n a r a s a k a p m s a d 就曾报道通过螯合作用来控制1 3 羟基酮氢化还原的立体选择性 从而得到顺式1 ，3 二醇“。该方法首先使0 羟基酮与三丁基硼烷或三异丁基硼烷 反应生成螯合物，然后利用硼氢化钠还原所得的螯合物即可得顺式1 ，3 - 二醇( 图 1 - 9 ) 。 6 国 烯山鼎化灶烯山壮辽移反心托合成i 3 - 多醇中的运用绪论 0 。ho 。塑 以r 卫 h h 图i 一9 b u l b b u n a b h 4 o ho h r 人a r 相对于通过螫合作用来控制外部氢对非环状b 羟基酮加成的立体选择性而得 到顺式一1 ，3 二醇，使用氯化二异丙基硅烷和m e 4 n h b ( o a c ) 3 作为还原试剂的分子内 氢迁移的方法则可得反式1 ，3 - - 52 5 ( 图1 - 1 0 ) l 、x ，h 6o r 少以 m = b s r 2r 移h + 掣ll 一r h o h o h 图1 1 0 由此可见，从同一种b 羟基酮出发，通过选择不同的还原试剂和反应条件可得 不同立体结构的1 ，3 - 二醇。 k e c k 报道了另一简便的方法来合成反式，1 ，3 - - - - 52 6 。他利用s m l 2 作为还原剂， 实验操作简单易行且结果良好( 图1 - 1 1 ) 。 2 0e q m e o h ，0 0 c 图l 一1 i q r9 h u p t o9 6 y i e l d r 人人9 4 e e 在。位或0 位含有氧官能团的非环状酮发生还原反应时的立体选择性是由以 会属为媒介的环状中间过渡态的稳定性和结构决定的。原则上，成熟的环状立体化学 理论也同样适用于这种情形。因此我们可以以环状b 一羟基酮为起始原料利用碳环 职 r 烯内皋化歧烯山摧i e 秽反j 妊辄：合成1 3 - 多孵中的运用绪论 来控制其反应的立体选择性，在适当的反应条件下合成具有立体选择性的1 ，3 二醇。 n a k a t a 成功地利用了该方法合成了顺式1 ，3 一二醇( 图1 1 3 ) 和反式1 ，3 二醇( 图 1 1 4 ) 2 8 。 三 b f 3 e t 2 0 竺生一。o 工ho 工h o 工h o 工h 上s 飞 r ，v “ 八 图1 1 3 套嘞瓜。缸h s h 、s h b f 3 e t 2 0 b u - t 图1 1 4 h o 肺l a n n 以一个内消旋的氧代二环化合物作为底物提出了另一合成具有立体 选择性的1 ，3 二醇的方法2 9 ( 图1 1 5 ) 。他将底物经不对称硼氢化，p c c 氧化等一 系歹0 反应之后即得到所需目标产物。 叩 u 叫x文一 吨 u 。愈 h o 。丽h 。爿毫b 。旦 一 旦m 扩c i o b n 0 2 m e b f 3 e t 2 0 p r o p q n e 一1 ，3 - d i t h i o 图l 1 5 so ho ho l 、s 人人人八o m 。 1 2 4 通过新的碳一碳键的形成来合成1 3 - 二醇 1 3 烷氧基醛的烷基化反应也是合成l ，3 - 二醇的一个途径a 例如，以路易斯酸 r t i c l 3 烷基化试剂，与b 烷氧基醛反应，通过螯合作用来控制其不对称合成产物可 以得到非常理想的结果3 0 ( 图1 - 1 6 ) 。 r 丫丫o o b n h 车b l h 少，t i c l g 弋群 o b n o ho b n o h 一 ：-+： r v 、r 八 a n t i ：s y n = 9 0 ：1 0 图1 1 6 m o l a n d e r 等则报道过以s m l 2 催化的分子内r e f o m a a t s k y 反应来合成顺式一1 ，3 一 二醇，该反应也是通过形成环状的中间过渡态来控制产物的立体结构3 1 ( 图1 1 7 ) 。 b 旦 h t 盯 p 制o 强i 卜 h 众州三，人o h 人o h c o 。h 罨卜静h r r 人洲 图1 1 7 s c h r e i b e r 通过w i t t i g 重排反应来获得顺式一1 ，3 - - - - 醇3 2 ( 图1 一1 8 ) a 堕丛生些丝塑唑苎堑堡星竖立! 鱼些! ：! ：兰墼主堕堡旦 堑堡 图1 1 8 斗oo h d 叉上夕 众所周知，制各1 ，3 - 二醇最直接的方法是羟醛缩合反应。e v a n s 3 3 ，p a t e r s o n 3 4 及 其他一些小组的研究表明，选择合适的烯醇化条件和b 位羟基的保护基团对控制反 应的立体选择足至关重要的( 图1 - 1 9 ) 。 b ；：翌心h 处b 。器b p 。m b 工o 儿o 天o h 协 ( 1 ，5 - a n t i ：s y n 2 9 8 ：2 ) 0 1 t m s0 i io ，p m b 堕q 坠 、太+ h 督 j| 1 1 5 0 c p m b = p m e t h o x y b e n z y 图1 1 9 oo ho p m b 、j l 天人 i ( 1 ，3 a n t i ：s y n = 9 2 ：8 ) 也有文献报道了运用不对称二烯醇化加成的方法合成多醇。k r u g e r 等人就是利用 这种策略合成了a m p h o t e r i c i n 片断3 5 ( 图1 - 2 0 ) 。 毋c n o + 政洲。薏箸 1 2 b u o h 1 1 0 0 c 裟l 一脚o ：义o 二j o m e o 、人人 o s 图1 2 0 0 t b s u 丫恢 器 一 执 器 儿黜 q 烯螭化发烯谢基辽移反成托合成1 ，3 - 多孵中的运用绪论 1 3通过延长1 ，3 - - - 醇链生成1 ，3 一多醇的合成方法概述 1 ，3 二醇只是多烯大环内酯天然化合物中一个最基本的单元合成l ，3 二醇是 合成该类化合物的一个最基础的步骤。许多多烯大环内酯天然化合物包含的是1 ，3 ， 多醇链，因此接下来的工作就是怎样延长l ，3 一二醇链从而得到所需的多醇。以下便 是对延长1 ，3 二醇链生成l ，3 一多醇的合成方法的概述。 1 3 1 从1 ，3 - - - 醇的两边同时延长1 ，3 - 二醇链 该方法是指在1 ，3 - 二醇链的两端同时加上两个相同的基团，并且具有立体选择 性。s c h r e i b e r 在合成m y c o t i c i na 时就使用了这种策略3 6 ( 图1 - 2 1 ) 。它为1 ，3 - 二醇 链的延长提供了一个极好的方法。 。囝a c o o c o t - b ui 1 n a i l 。囝吖矿9 叫。 耐i r u c l z ( r ) - b i n a p 艄n 猢呲擞躲 3 l i n h 3 ，0 3 工e 4 ( c h 3 0 ) 2 c ( c h 3 ) 2 ，h 翟瓣糕粤麓o ：x o 麓o ：x o 建o o m y c o t i c i na 图l 一2 1 h w a n g 同样使用这种方法合成了内消旋的顺式- 1 ，3 一多醇3 7 ( 图1 - 2 2 ) a 由图1 - 2 2 我们可以看出，他很巧妙地运用了环氧卤代烃作为底物通过和锂试剂反应，再控制 其产物的氢化和具有立体选择性的环氧化得到两边对称的类似于1 ，3 二醇的产物。 烯山壮化及烯i 草辽移反应曲台成i ，3 - 多阱中的运用绪论 然后保护自由羟基，再经还原，臭氧化，再还原从而得到目标产物。 扩萨u 吣呲 景3protec憨to h u 呲f r e e 一 岩赫悯儿0 0 u o j ho p ，g o u h 0 j 0 。m 。 面meobet2。八o人oh人oh人opg人oh人oh八om o m e n a b h 4e o 、，、v v 0 m e 图1 2 2 1 3 2 两个1 ，3 一二醇链的接合以延长1 ，3 - - 醇链 通过适当的方法将两个具有固定立体结构的1 ，3 - 二醇接合起来，是获得具有良 好立体选择性的多元醇的最常用的方法，许多天然产物的合成中都使用了该方法。例 如r y c h n o v s k y 在合成r o f l a m y c o i n 时，就是通过将两种1 - 3 一二醇连接以获得所需的 多元醇片断3 8 ( 图1 2 3 ) 。 扩 1 b f 3o e t 2 l i - o f - p h b u 3 2 嘶b 懊n s s 帆 u s n 肿o b n s 。、 6 h6 h 阶秽n r o f l a m y c o i n 图l - 2 3 这种策略还被广泛用于其他天然产物例如a l t o h y r t i na 3 9 ，f i l i p i n i i i ”，r k - 3 9 7 4 1 ， 竺。姒 一一一一 嘶一 耍x u癸 琴 烯壮化及烯山持迁移反应“合成i 3 - 多醇中的运用绪论 ( + ) r o x a t i c i n “等。 综j 二所述，到目前为止，对这类多烯大环内酯化合物的研究和合成已经取得了不 少的成就。但对于自然界中存在的那么多此类化合物来说，这仅仅是个开端。因此， 寻找更新更有效并且具有更好的立体选择性的合成多醇的方法仍是一个极其重要的 课题，它对将来这类抗生素的合成起着至关重要的作用。 本论文针对1 ，3 多醇的合成做了一些探索，我们所使用的方法将在第二章的合 成计划加以讨论。 烯瑚撼化发烯i 基迂移反心n 合成i ，3 多酣中的运用 台j j ! ；= 计划 第二章合成计划 从合成的角度来说，线性的高烯丙基醇在合成1 ，3 - 二醇中是个非常好的起始 底物。由于烯烃官能团的存在，线性高烯丙基醇可以通过一系列反应转化成其他化合 物。例如经过臭氧化，它可以转化成醛：经选择性的环氧化，然后丌环可得1 ，3 - 二 醇：而通过分子内的r e f o r m a t s k y 反应它义可以生成0 - 羟基内日目等等( 图2 - 1 ) 。因 而线性的高烯丙基醇在合成中所起的作用是不容忽视的。 r 少h o z o n o l y s i s io h epoxidation r 黝r 一! 避i lr l 氏烈 l l i n e a rh o m o a l l y l i c la l c o h o l ii n t r a m o l e c u l a r l r e f o n n a t s k yt y p e r e a c t i o n 。八 图2 1 从上一章的综述中我们可以看到有不少文献报道了合成1 ，3 - 二醇的方法，但从 整体来说，在合成1 ，3 - 多醇时，怎样有效地控制羟基的立体结构依然是一个比较大 的问题。在本论文中，我们试图利用铟催化的醛的烯丙基化反应及路易斯酸催化的醛 的烯丙基迁移反应来合成具有立体选择性的高烯丙基醇( 图2 - 2 ) ，进而通过产物中存 在的烯基获得1 ，3 - 多醇或其他化合物。 4 堕竖坐兰坠! 塑苎! ! 兰壁坐! ! 垒些! ：! ：兰壁! 塑垩旦 鱼些生型 0 r 八h + 妗b r 巡 、 0 o h r 八h + r 抵 拶哕 图2 - 2 2 1 以内半缩醛作为底物来合成1 ，3 - 多醇 内半缩醛作为一种潜在的醛在有机合成反应中得到广泛的运用，是一类非常有用 的合成中间体。例如，它能与w i t t i g 试剂反应得到烯烃，与其他亲核试剂反应得到二 醇。凶此，我们首先使用内半缩醛l 做为底物来合成具有立体选择性的1 ，3 一多醇。 内半缩醛1 跟普通的内半缩醛不同的是我们在1 3 位引入了一个羟基官能团，当它发 生烯丙基化反应或烯丙基迁移反应时，可得到1 ，3 ，5 三醇的非环化合物( 图2 3 ) 。 因环状化合物上的羟基的立体构型比非环化合物容易控制，我们期望通过该方法得到 具有较好的立体选择性的1 ，3 ，5 三醇。而且由于产物中存在的烯基，可以继续延长 l ，3 多醇链。 h 图2 - 3 我们可以通过一种比较成熟的方法来获得内半缩醛1 。d a n i s h e f s k y 双烯与醛在路 易斯酸的催化下反应可得到烯酮2 4 3 ，选用适当的还原剂选择性地还原烯酮的羰基可 ，ii，-，、叫羔 c 诋一h o 工 h 一m啪瓜靠 一 l 最 p 烯山搽化及烯一桀迂移反应在台成i 3 - 多醇中的运用 含成汁划 a 0 t 十m s o 飞_ l e w i s a c i d r p 然琴”t 1 0 d ，“p + 刚、0 h g ( o a c ) 2 t h f h ，o o p 人h g o a c ll p h , w - - - o - j 、- o h 图2 5 o b n 型o o c 铃。hp h 人。人o h 2 2 以i 3 一羟基醛来合成1 ，3 - 多醇链 我们所采用的另一策略是利用0 羟基醛来合成1 ，3 - 多醇。1 3 _ 羟基醛可由易得 的1 ，3 丙二醇来制备。通过这种方法。我们期望能找到一个更加有效且简单易行的 方法来合成具有立体选择性的1 ，3 - 多醇链( 图2 - 6 ) 。 it n n w m o n o p r o t e c t e d p o 、o h h o 、o h p o v u h a l l y l a t i o no ra l l y l - t r a n s f e r o l h p o 、 嘴 p r o t e c t e d ，。姒l l y l a t i o n o r allyl-transfer 二二 1 , 3 - p o l y o lc h a i n 图2 - 6 以p p 烯娃化驶烯山摧辽移反盹“：台j 戍i ，3 - 多孵中的运用 合成计划 2 3金属催化的烯丙基化反应的机理 1 9 9 4 年，c h a n 等人提出了金属催化烯丙基化反应j f 能的机理4 7 。他认为该反应 是一个单电子转移的反应( 图2 7 ) 。 肌哪里熟矿 - v x 一 m l 、m ； j h 办形些生一办形坠办彤x 孓弋y 弋 m 图2 7 令w u r t zc o u p l n g x 。 ls e t r e d u c t i o n 然而对于烯丙基化铟中间过渡产物的性质却所知甚少，这是由于有机铟化合物极 易被水解。w h i t e s i d e s 4 s , a r k a i 4 9 和c h a r t 5 0 等人曾对有机铟过渡态化合物做了一些探索 并取得了一些进展，但对于这类化合物在反应中存在的确切结构及其性质还不是非常 明确，有待于进一步的研究。 2 4 烯丙基化反应的立体选择性 在铟催化的烯丙基化反应中，如果使用简单的醛作为反应底物，则其产物以反式 结构产物为主，并且其反式产物的比例随着醛的r 基团的增大而增加”。这个结果可 以通过反应中所形成的六元环状的中间过渡态来解释( 图2 - 8 ) 。 o h 。蛹p 一惨 儿r 一一w 蛹队一 l a p a q u e t t e 5 2 和m o r i ，s 5 3 等人对铟催化的烯丙基化反应的立体选择性作了更深 吵簟 烯抟化及烯撼迁移反应n 一合成1 ，3 - 多孵中的运用 合成计划 一步的研究，他们发现当使用。一或b 羟基醛做为反应底物，在水相介质中，其烯 丙基化产物的立体结构主要出水相中羟基和铟通过螯合作用所形成的螯合物中间过 渡态决定。a 羟基醛在上述条件下发生烯丙基化反应时主要以顺式的产物为主( 图 2 9 ) ，而1 3 一羟基醛则以反式产物为主( 图21 0 ) 。但值得注意的是，当q 一或b 一 羟基被保护时，随着保护基团的增大，其螫合作用则越弱，反应的立体选择性也就越 小明品。 o po po p h h + 一b ，百r 中+ r oo h o h c h e l a t i o np r o d u c tn o n - c h e l a t i o np r o d u c t 鼬h h 图2 - 9 7 。乡 h 二o h 眇o h s v n + v m 昔r 人o p 人o h a + r 人o p 人o h a a n t i s y n c h e l a t i o np r o d u c t n o n - c h e l a t i o np r o d u c t j 辩一h r 因此，如果我们将这种理论运用于我们的研究，则我们可以预期当使用内半缩醛 l 作为反应底物发生烯丙基化反应时，我们所得的产物应以下列反应式中的螫合作用 产物a 为主。如以b 羟基醛为底物则以右旋的螯合作用产物为主( 图2 - 1 1 ) 。 烯山捧化及烯m 书迁移反心神台成1 ，3 - 多醇中的运用 合成汁划 o p +、vbr旦上oh爻op上ohoht h f h 2 0p h 飞vvv 、甚 c h e l a t i o np r o d u c t o i no h p ( ) ，少h + 加b 。t h f , h 2 0p o ，人瓜+ +l ： p h b n o n c h e l a t i o np r o d u c t _ o h p 0 4 v 、= c h e l a t i o np r o d u c t1 1 0 l l c h e l a t i o np r o d u c t 图2 1 1 2 - 5 烯丙基迁移反应的立体化学 烯丙基迁移反应是另一获得具有立体选择性高烯丙基醇的非常有效的方法，它是 将一种线性高烯丙基醇化合物上的烯丙基迁移到另一醛上，从而立体选择性地获得另 一种高烯丙基醇( 图2 - 1 2 ) 。此反应的重排机理是由s a m o s h i n 5 4 和n o k a m i r s s 提出的。 r c h o 。”o h ” s n ( o t 0 2 o r i n ( o t f ) 3 卜屯譬r 杀列 如果上述两种策略能取得成功，则能为多烯大环内酯内化合物中的多醇链提供一 种简便有效并且具有立体选择性的合成方法a 9 ap 默 堕燮及烯些迁移反麻拍：合成1 t3 - 多薛中的运用4 - 苯甲瓣6 一糨凹氢吡喃1 2 一醇枉1 ，3 - 多醇合成中的运用 第三章4 一苯甲氧基一6 一苯基一四氢- n l i ：d 南- 2 - 醇在1 ，3 一多 醇合成中的运用 3 1 4 一苯甲氧基一6 一苯基一四氨一吡喃一2 一醇的合成 由第二章的合成计划中看出，在我们台成1 ，3 - 多醇的策略巾，通过烯丙基化反 应或烯丙基迁移反应获得高烯丙基醇是最关键也是最具有挑战性的一步。因而在本章 中，我们将对经由4 一苯甲氧基一6 一苯基四氢- 吡喃2 醇的烯丙基化或烯丙基迁移反应来 合成具有立体选择性的1 ，3 多醇加以研究。 4 一苯甲氧基6 苯基一四氢，吡哺一2 醇( 内半缩醛1 ) 是一个潜在的醛，因而它能和 亲核试剂发生反应生成醇。它的合成路线如图3 1 所示，这是一种比较成熟的方法， 并且可以控制它的立体构型。 m ；h 糍冬母孙豢掣霹孙 b n b r ，n a i l 矿oh g ( o a c ) 2n a c n b h l t b a i t h f b n o ，7 “p h t h f h 2 0 0 0 c b 5 图3 1 d a n i s h e f s k y 双烯与苯甲醛在路易酸z n c l 2 b f 3 e t 2 0 的催化下反应得烯酮3 ，产 率为6 5 。然后用n a b h 4 和c e c l 3 在0 下或使用d i b a l - h 在7 8 。c t ：将产物3 还原 可得到产物4 ，在此条件下还原得到的产物4 为顺式异构体，产率为8 3 。使用溴代 甲苯在n a h ，t b a i ，t h f 条件下保护产物4 上的羟基得产物5 ，其产率为7 3 。产物5 在h g ( 0 a c ) 。，n a c n b h ，的作用下即可还原成我们所需的内半缩醛1 ，其产率为5 5 a o osmt 店 烯阿击叫也及烯w 姥迁移威避在台成1 3 - 多醇中的运用4 - 苯甲辄占 6 _ 苯j 四氯一比喃一2 醇n1 3 - 多孵合成中的运用 3 2 铟及不同路易斯酸催化下四氢吡喃醇的烯丙基化反应 获得了所需的底物，我们开始研究在铟催化下的内半缩醛l 发生烯丙基化反应时 的立体化学。由于获得的产物4 是单纯的顺式产物，因而只要能控制烯丙基对内半缩 醛l 中2 位碳的进攻方向即可获得很好的立体选择性。 在1 9 8 8 年时，a r a k i ，h o 和b u t s u g a n o 就曾报道过使用锢在干燥的d m f 中催化 羰基化合物的烯丙基化反应，该反应的反应条件温和并且有着很好的产率。1 9 9 t 年， l i 和c h a n “又报道了在水相中进行该反应并得到了很好的结果。在我们的研究中， 使用t h f h 。0 ( 1 ：1 ) 作为溶剂，然后以铟催化内半缩醛l 与烯丙基溴的烯丙基化反应， 在该条件下，反应进行得很顺利，得到了7 5 的产率，然而遗憾的是该反应没有立体 选择性，我们拿到的是1 ：l 的6 a 和6 b 两个异构体的混合物( 图3 2 ) 。 o b n i n + 分，b r t h f - h 2 0 o hi ：i 图3 - 2 o ho b n o h p l 人人a 6 b 6 a ：6 b = 1 ：1 为了提高该反应的立体选择性，我们随后改变反应条件，在反应中加入不同的路 易酸，希望能加强它的螯合作用( 图3 3 ) 。结果见表3 - 1 a b o b r 等掣，。从o h o b n 从o h r n ；：? ： 9 “。一 图3 3 辫 p 众 店 烯批化及烯w 撬迁移反j 衄a 台成i ，3 - 多静中的运用4 一苯r f t 氧蔡_ 6 一苯基一州氧一吡哨一2 醇在1 ，3 一多醇合成中的运用 表3 - 1 内半缩醛1 在锱及不同路易斯酸催化下的烯丙基化反应 _ i ：酥孺霭丽了谭1 爵藕万一 + 山1 h n m r 测定 由上表可见，加入不同的路易斯酸后，我们都得到了较好的产率，但反应的立体 选择性没有明显的改变。 3 3 不同的烯丙基溴与四氢吡喃醇的烯丙基化反应 接着，为了观察使用不同烯丙基溴对反应立体选择性是否有影响，我们探讨了在 相同的反应