（材料学专业论文）玻璃基生物骨水泥的性能及改性研究.pdf

两降六擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 摘要 生物活性骨水泥是非常重要的骨修复材料，其研究已引起了国内外的关注。 本实验所研究的骨水泥是由c a o - - s i 0 2 一p 2 0 5 系统的生物活性玻璃粉末与 磷酸铵调和液均匀混合而得到的玻璃基生物活性骨水泥。本实验主要探索了玻璃 基水泥三个方面的工作；一是，通过对玻璃基骨水泥晶相的测试和显微结构的观 察来讨论其生物活性的机理，并通过细胞毒性实验和动物实验探讨了玻璃基生物 骨水泥的生物相容性。结果表明，通过一定时间的浸泡，在玻璃基骨水泥中所形 成的晶相为类骨状碳酸磷灰石，这使得玻璃基骨水泥具有良好的生物活性；细胞 实验和动物实验的结果表明，玻璃基骨水泥既无急毒性，又无长期毒性，是一种 具有良好的生物相容性的骨修复材料。 其次，实验通过晶相的分析和显微结构的观察，研究了纳米羟基磷灰石晶体 含量对玻璃基骨水泥性能的影响，并测试了其质量百分含量分别为1 、3 、5 、7 、 1 0 时的力学性能。结果表明，一定含量的纳米羟基磷灰石不会对骨水泥反应产 物造成影响，但是会影响其力学性能。在纳米羟基磷灰石掺入量为5 时，其对 玻璃基骨水泥力学性能的改善最为显著。 最后，实验中尝试了一种了多孔玻璃基生物骨水泥的制备方法此种多孔玻 璃基生物骨水泥由生物活性玻璃粉末和b 一磷酸三钙组成1 3 一磷酸三钙分别以 1 0 、2 0 和3 0 的质量百分比加入玻璃粉末中，制成柱状试样，并进行了力学 性能和气孔率的测试。力学强度测试结果表明，该多孔骨水泥具有一定的力学性 能，但与天然骨仍有较大差距；孔隙率结果表明，多孔骨水泥具有一定的气孔率 且孔的尺寸较小。在综合考虑力学强度和气孔率的条件下，b 一磷酸三钙质量百 分含量为2 0 的多孔骨水泥具有较好的实用性。 综合以上看见，玻璃基骨水泥具有良好的力学和生物学性能；通过掺入纳米 羟基磷灰石和1 3 一磷酸三钙可以制备得具有较好性能的玻璃基骨水泥复合物。 关键字：玻璃基骨水泥；纳米羟基磷灰石；1 3 一磷酸三钙；生物活性；力学性能； 气孔率 共( 9 6 ) 页 第( 1 ) 页 济大学 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 a b s t r a c t a sa l li m p o r t a n tb i o m a t e r i a lf o rb o n ed e f e c t sr e p a i r i n g , b i o a c t i v eb o n ec e m e n t h a sa r o u s e dg r e a ti n t e r e s tt h r o u g h o u tt h ew o r l d g r e a te f f o r t sh a v eb e e nm a d eo nt h i s f i e l d i nt h i st h e s i s ，ab i o a c t i v eb o n ec e m e n t ，g l a s sb a s e db i o a c t i v eb o n ec e m e n t ( d e s i g n a t e da sg b c ) ，w a ss t u d i e d t h i sc e m e n tw a sp r o d u c e db ye v e n l ys t i r r i n gt h e m i x t u r eo fb i o a c t i v e # a s sp o w d e r ，c a o - s i 0 2 一p 2 0 5s y s t e mg l a s s ，a n dl i q u i dm e d i u m ， a m m o n i u mp h o s p h a t es o l u t i o n t h r e ea s p e c t sc o n c e r n i n gg b cw e r es t u d i e d f i r s t l y , t h em e c h a n i s mo ft h eb i o a c t i v i t yo fg b cw a si n v e s t i g a t e du s i n gx r da n ds e m r e s p e c t i v e l y , a n dt h eb i o c o m p a t i b i l i t yw a sa n a l y z e dt h r o u g hc e l lt o x i c i t ye x p e r i m e n t s a n da n i m a le x p e r i m e n t s i ti sc o n c l u d e dt h a tg b ci sa ne x c e l l e n tb i o m a t e r i a l ，a s b o n e - l i k ec a r b o na p a t i t ew a sf o r m e di ni ta f t e ri m m e 璐i n gi ns i m u l a t e db o d yf l u i d a n dt h ec e l la n da n i m a le x p e r i m e n t ss h o wt h a tg b ch a sn e i t h e ra c u t et o x i c i t yn o r c h r o n i ct o x i c i t ya n dt h a ti ti sab i o c o m p a t i b l eb o n ed e f e c t sr e p a i r i n gm a t e r i a l s e c o n d l y , t h ee f f e c t so fn a n oh a pc o n t e n to nt h ep r o p e r t i e so fg b cw e r e d i s c u s s e dt h r o u g h c r y s t a lp h a s ea n a l y s i s a n dm i c r o s t r u c t u r eo b s e r v a t i o n t h e m e c h a n i c a ls t r e n g t ho fn a n oh a p g b cc o m p o s i t ew i t ht h en a n oh a pw e i g h tc o n t e n t r a n g i n gf r o m1 ，3 ，5 ，7t o1 0 w a sm e a s u r e d t h er e s u l t si n d i c a t et h a tw h i l el l a n o h a ph a sl i t t l ee f f e c to nt h eh a r d e n i n gr e a c t i o n so fl l a n oh a p g b cc o m p o s i t e ，t h e m e c h a n i c a ls t r e n g t hi sg r e a t l ya f f e c t e d i ti sc o n c l u d e dt h a ta5 n a n oh a pw e i g h t c o n t e n ti nt h ec o m p o s i t el e a d st ot h eh i g h e s tm e c h a n i c a ls t r e n g t h f i n a l l y ，ap o r o u sb o n ec e m e n tw a sd e v e l o p e di nt h i sp r o j e c t t h ec e m e n tw a s c o m p o s e do fb i o a c t i v eg l a s sp o w d e ra n db t r ic a l c i u mp h o s p h a t ec e r a m i c s ( t 3 - t c p ) d i f f e r e n tw e i g h tc o n t e n to f1 3 - t c p , 1 0 ，2 0a n d3 0 r e s p e c t i v e l y , w a sa d d e d i n t ot h e # a s sp o w d e rt o i n v e s t i g a t et h em e c h a n i c a lp r o p e r t ya n dp o r o s i t yo ft h e r e s u l t e db o n ec e m e n t r e s u l t ss h o wt h a tt h em e c h a n i c a ls t r e n g t ho ft h ep o r o u sb o n e c e m e n ti sq u i t eg o o d ，a l t h o u g hs t i l ln o tc o m p a r a b l et on a t u r a lb o n e ，a n dt h a tac e r t a i n p o r o s i t yi sa c h i e v e d t a k i n gb o t hm e c h a n i c a ls t r e n g t ha n dp o r o s i t yi n t oc o n s i d e r a t i o n ， 共( 9 6 ) 页第( 2 ) 页 阱大学 申请同济大学硕士学位论文 2 0 0 4 年3 月 t h ep o r o u sb o n ec e m e n tw i t h2 0 b - t c pw e i g h tc o n t e n ti sq u i t ed e s i r a b l ei n a p p l i c a t i o n i t sc o n c l u d e dt h a tg l a s sb a s e db o n ec e m e n th a se x c e l l e n tm e c h a n i c a la n d b i o l o g i c a lp r o p e r t i e sa n dt h a td e s i r a b l ec o m p o s i t e sc a nb ep r o d u c e db ya d d i n gn a n o h a pa n d1 3 - t c pi n t ot h eg l a s sb o n ec e m e n tp r o p e r l y k e yw o r d s ：g l a s sb a s e db i o a e t i v eb o n ec e m e n t ；n a n oh a p ；b t r ic a l c i u m p h o s p h a t e ；b i o a c t i v i t y ；m e c h a n i c a ls t r e n g t h ；p o r o s i t y 共( 9 6 ) 页 第( 3 ) 页 声明尸明 本人郑重声明：本论文是在导师的指导下，独立进行研究工作所取 得的成果，撰写成博士顾士学位论文竺夔璃基生物置丞运的性能丞 趁丝婴究：。除论文中已经注明引用的内容外，对论文的研究做出重 要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本论文中不包含 任何未加明确注明的其他个人或集体已经公开发表或未公开发表的 成果。 本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：讨刁虽 2 d 口牛年弓月l f 日 舟j 侉赤擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 1 前言 在日常医疗活动中，骨缺损现象十分常见，如创伤导致骨缺损、骨炎症和骨 肿瘤病灶清除后骨缺损等。因此，骨缺损的修复重建是骨科的一个重要课题。从 生物相容性角度来看，取患者自身新鲜自体骨当然最为理想，但这不仅增加患者 痛苦，也增加感染机会，而且骨源也受限制。采用异体骨( 动物骨和人尸骨) ， 虽骨源不受限，但有抗原性，还有社会道义等问题。于是研究人员开发出能代替 患者自体组织的骨修复生物材料材料，而骨水泥作为填补缺损和固定移植体的骨 修复材料，很早以来骨水泥的研究就已经引起了人们的注意。 1 9 6 0 年，英国人c h a m l e y 首次将聚甲基丙烯酸甲脂( p m m a ) 用于固定矫形移 植体。由于p m m a 骨水泥能够牢靠地固定移植体因而得到了广泛的应用。 p m m a 骨水泥能够牢靠地固定移植体，因而得到了广泛的应用。然而p m m a 骨 水泥仍然存在着几个问题，其中最主要的就是p m m a 骨水泥与人体骨不能直接 结合，在人体骨和骨水泥之间会产生纤维层，进而会导致炎症，而且p m m a 骨 水泥机械强度低，会导致骨水泥断裂，产生碎片，进一步引起移植体的松动。自 固性磷酸钙骨水泥( c a l c i u mp h o s p h a t ec e m e n t , c p c ) 和玻璃基生物活性骨水泥 ( g l a s sb a s e db o n ec e m e n t ，g b c ) 由于具有良好的生物相容性和一定的力学强度 已成为目前主要研究的替代材料。 c p c 由于力学性能较差，因而国外的研究多集中于生物玻璃粉术与p m m a 、 双酚- a 甲基丙烯酸缩水甘油酯( b i s p h e n o l - a - g l y c i d y l d i m e t h a c r y l a t e ，b i s g m a ) 等有机树脂溶剂复合以获得较高的力学性能，但对玻璃基骨水泥的显微结构和生 物活性的研究尚无报道。本实验对由c a o s i 0 2 一p 2 0 5 系统生物玻璃所制得的玻 璃基生物骨水泥系统的显微结构进行了观察，讨论了其生物活性的机理，并且通 过细胞毒性实验和动物实验研究了其生物相容性此外，文中还研究了纳米羟基 磷灰石( h y d r o x y a p a t i t e ，h a l ) 的掺入对g b c 力学性能的影响，并且探索一种多 孔骨水泥：b t c p 与g b c 复合骨水泥的制备 共( 9 6 ) - 贝第( 6 ) 页 舟胁赤擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 2 文献综述 2 1生物材料的研究进展 2 1 1 生物材料的定义 人体器官和组织往往因为疾病、受伤、老化或先天畸形等损伤而丧失原来功 能，需要修复、再造人体损伤器官和组织，有效地治疗人类疾病、维持人类的健 康和延长寿命。从生物相容性角度来看，取患者自身的同种组织作修复损伤器官 和组织的材料当然最为理想，但这不仅增加患者痛苦，也增加感染机会，而且骨 源也受限制。采用异体骨( 动物骨和人尸骨) ，虽骨源不受限，但有抗原性，还 有社会道义等问题，于是研究人员开发出能代替患者自体组织的人工材料。这种 用于人体组织和器官的修复并代行其功能的人造材料称为生物材料或生物医用 材料 生物医学材料的定义是随着生命科学和材料科学的不断发展而演变的。8 0 年代末，美国c l e m o n 大学生物材料顾问委员会将生物材料定义为“与活体接合 的人工非生命材料”。随着人体植入材料发展到包括活组织如细胞体外繁殖长出 的组织等，这种狭义的定义已趋淘汰。1 9 9 2 年美国j b l a c k 教授【1 l 在材料的生 物学性能一书中，定义生物材料为“用于取代、修复活组织的天然或人造材料。 我国1 9 9 4 年出版的材料大辞典将生物材料定义为“用以和生物系统结合， 以诊断、治疗或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料 l 射。由此可见， 生物医学材料实际上是一种特殊的功能材料，是研制人工器官及一些医疗器具的 物质基础，是一类与人类的生命和健康密切相关的新型材料。国际上将这类材料 统称为生物医学材料( b i o m e d i c a lm a t e r i a l s ) 或生物材料( b i o m a t e r i a l s ) 由于生理环境的复杂性，种植材料的可靠性，寿命以及其它许多未知因素， 对生物材料的要求不同于医药材料，更不同于普通工业材料，具有其特殊性。 ( 1 ) 生物学条件 材料无毒性、不致癌、不致畸、不引起人体细胞的突变和组织反应。 生物相容性好，对机体无免疫排异反应，种植体不致引起周围组织产生 共( 9 6 ) 页第( 7 ) 页 舟衙矢擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 局部或全身性反应，最好能与骨形成化学结合，具有生物活性。 生物细胞组织相容性，即与正常细胞粘着性良好，在必要情况下有增殖 和活化性能。 血液相容性，无溶血、凝血反应，抗血栓性。 ( 2 ) 化学条件 在体内长期稳定、不分解、不变质。 耐侵蚀、不产生有害降解产物。 不产生吸水膨胀、软化变质等变化。 保持渗透性、吸附性等功能。 ( 3 ) 力学条件 具有足够的静态强度，例如抗弯、抗压、拉伸、剪切等。 具有适当的弹性模量和硬度。 耐疲劳、摩擦、磨损，有润滑性能。 ( 4 ) 其它条件 具有良好的孔隙率，体液及软组织和硬组织易于长入。 易制造和加工成型，使用操作方便。 热稳定性良好，高温消毒不变质。 良好的粘结性，人造骨与生物骨直接粘结。 针对不同的使用目的而具有特定的功能。 综合考虑以上条件，严格地浣尚无任何一种现存的材料能够令人满意。 2 1 2 生物材料的分类 根据材料的生物性能，生物材料可以分为生物惰性材料和生物活性材料两大 类： 生物惰性材料( b i o i n c nm a t e r i a l s ) ；黾指一类在生物环境中能保持稳定，不发生 或仅发生微弱化学反应的生物医学材料。实际上，完全惰性的材料是没有的，生 物惰性材料在机体内基本上不发生化学反应和降解反应。它所引起的组织反应， 是围绕其表面形成一薄层纤维膜，与组织问的结合主要足组织长入其粗糙不平的 表面所形成一种机械嵌联即形态结合。氧化物陶瓷、医用碳素材料及大多数的医 巷c 9 6 ) 页 第( 8 ) 页 丹倚矢擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 用金属材料都是生物惰性材料。 生物活性材料( b i o a c t i v em a t e r i a l s ) 是指一类能诱出或调节生物活性的生物医 学材料。生物活性材料的概念，于1 9 6 9 年首先由美国人l h e n c h 提出。按他的 定义，生物活性材料是一类能在材料界面上诱出特殊生物反应的材料，这种反应 导致组织和材料之间形成键接。由此可见，生物医学材料科学中所指的“生物活 性一，按其原义是一种特殊的能导致材料和组织在界面上形成化学键接的性质， 但是，也有人认为生物活性是增进细胞活性或新组织再生的性质。经过2 0 多年 来的发展，生物活性材料的概念已建立了牢固的基础，并已扩大使用。一些生物 医用高分子材料，如天然高分子材料，合成的多肽、仿酶、仿核酸和一些可降解 的合成高分子材料，或是由于它们的显微结构、表面电荷、键的形成而表现出生 物活性；或是可以作为活性物质的载体；或是可以从其自身构成的基体以及通过 酶解、水解等机制控制释放活性物质而起着诱出或调节生物活性的作用，都被视 为生物活性材料。可吸收生物陶瓷，如酸三钙等，在体内可被降解吸收并 随之为新生组织所替代也可认为起了诱出种特殊的生物反应的作用，所以常被 划属生物活性陶瓷。 生物材料应用广泛，全世界仅高分子材料在医学上应用的就有9 0 多个品种， 1 8 0 0 余种制品，西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以1 0 - 2 0 的速度增长。 随着现代科学技术的发展，尤其是生物技术的重大突破，生物材料应用将更加广 泛。 目前，以下几个领域为当今生物材料领域研究的主要热点： ( 1 ) 组织工程材料。即为一种生物相容性良好、可被人体逐步降解吸收的 生物材料，其主要功能是为特定的组织细胞提供三维空间和营养代谢 环境。随着材料的降解和细胞的繁殖，最终会形成新的与自身功能和 形态相适应的组织或器官；这种具有生命力的活性组织或器官能对损 伤组织或器官进行结构、形态和功能的重建，并达到永久替代。 ( 2 ) 生物医用纳米材料。随着纳米技术在2 0 世纪9 0 年代获得了突破性进 展，其在生物领域的研究也不断得到扩展目前的研究热点主要是药 物控释材料及基因治疗载体材料。 ( 3 ) 血液净化材料。采用滤过沉淀或吸附的原理，将体内内源性或外源性 共( 9 6 ) 页 第( 9 ) 页 目胁赤擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 毒物( 致病物质) 转移或高选择性地祛除，从而达到治疗的目的，是 治疗各种疑难病症的有效疗法。这种疗法的核心即为滤膜、吸附剂等 生物材料。 ( 4 ) 复合生物材料。作为硬组织修复材料的主体，复合生物材料具有强度 高、韧性好的特点，目前已广泛应用于i 陆床。根据使用方式不同，研 究较多的是：合金、碳纤维，高分子材料、无机材料( 生物陶瓷、生 物活性玻璃) 、高分子材料的复合研究。 ( 5 ) 生物医用可吸收材料。即用于临床的具有某种医疗器械功能，在完成 功能任务后可以在人体环境下逐步分解并最终被人体吸收的材料，现 在应用较多的为可吸收缝合线、骨折内固定螺钉及夹板、人造皮肤、 伤口敷料等。 生物医用材料的原始材料很普通，主要包括聚合物、陶瓷、玻璃、金属等人 造材料和天然生物材料，但是由于它需要改造并植入人体，因此具有很高的附加 值。一般的生物材料每公斤达1 2 0 0 - - 1 5 0 0 0 0 美元，而建筑材料仅为0 1 1 2 美 元，宇航材料也仅为1 0 0 1 2 美元生物材料由于直接作用于人体，因此它必须 具备更为特异的性能。这是它价值高的原因。 2 1 - 3 无机生物材料 陶瓷是经高温处理工艺所合成的无机非金属材料，因而具有许多其它材料 ( 金属、高分子材料) 无法比拟的优点： 1 由于陶瓷是在高温下烧结制成，其结构中包括键强很大的离子 键和戚共价键，所以具有良好的机械强度、硬度、压缩强度； 在体内不易氧化、不易腐蚀变质，热稳定性好，便于消毒、耐 磨、有一定润滑性能，不易产生疲劳现象，而且和人体组织的 亲和性好，几乎看不到与人体组织的排异作用，因此能够满足 种植学要求 2 陶瓷的组成范围比较宽，可以根据实际应用的要求设计组成， 控制性能的变化。例如可降解生物陶瓷在人体内不同部位的使 用中，希望能针对被置换骨的生长特点获得具有不同降解速度 共( 9 6 ) 页第( 1 0 ) 页 两倚大学 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 的陶瓷。否则，当降解速度超过骨生长速度时，就会产生“死 区 ，影响修复。如果向此种材料中添加适当比例的非降解性 生物陶瓷就能调整降解速度，满足临床要求。 3 陶瓷容易成型，可根据需要制成各种形态和尺寸，如颗粒形、 柱形、管形、致密型或多孔型，也可制成骨螺钉、骨夹板、牙 根、关节、长骨、颌骨等。采用特殊的工艺还可以得到尺寸致 密的人工骨制品。 4 后加工方便通常认为陶瓷很难加工，但随着陶瓷加工设备 颌技术的进步，现在陶瓷的切割、研磨、抛光等已是成熟的工 艺。 5 易于着色，如陶瓷牙冠与天然牙逼真，利于整容、美容。 普通的陶瓷是脆性材料，机械强度差、加工成型困难。近年来国外对生物陶 瓷开展了种种研究，扩大了应用范围，从而引起了人们的很大兴趣。表1 1 将三 种常用生物种植材料对照列出，可见生物陶瓷作为生物材料的特点及其优越性。 表2 1各类生物材料比较 t a b l e2 1c o m p a r i s o no fs e v e r a lb i o m o 把r i s l s 材料特性金属高分子材料陶瓷 生物相容性不太好较好很好 除贵金属外多数不耐侵蚀。表谢化学性能稳定耐侵蚀小易 耐侵蚀性化学性能稳定耐侵蚀 易变质氧化、水解 耐热性较好，耐热冲击受热易变形，易老化热稳定好，耐热冲击 强度银高差高 耐磨性不太好，磨损产物易污疑脚嘲组织 不耐磨 耐磨性好。有一定的润滑性能 加工及非常好，可加工成任意形状，延展 可加工性好，有一定韧 麴彤性好，脆性大无延展性 成型性能性良好性 自七十年代中期，生物活性陶瓷崭露头角以来，世界各国相继开展的理论及 应用研究不断取得突破性进展。美国、联邦德国、英国、法国及日本等先后建立 了各类专业研究机构和学会，学术交流日渐频繁。就目前而言，生物陶瓷材料， 共( 9 6 ) 页第( 1 1 ) 页 冈衙六擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 包括有陶瓷、玻璃、碳质材料等无机非金属材料，是指与生命科学、生物材料、 生物工程学相关的陶瓷【习。从其生物活性而言，生物陶瓷可以分为生物惰性陶瓷 和生物活性陶瓷二大类。 2 1 4 生物惰性陶瓷 生物惰性陶瓷主要有氧化物陶瓷( 2 0 3 和z r 0 2 陶瓷) 和非氧化物陶瓷( 碳 素类) 两类。高密度氧化铝( a - a 1 2 0 3 ) 是l - g 被应用于临床的生物陶瓷，具有良 好的力学性能( 高强度、优良的抗腐蚀性和耐磨性) i i ，可以直接与骨固定，已被 用作人工骨、牙根、关节、螺栓。但其弹性模量较骨过高，9 9 7 的高纯氧化铝 弹性模量为3 5 0 g p ，而人骨的弹性模量只有5 - - 3 0 g p p l ，所以其力学相容性较差， 会刺激周围组织，导致炎症，引起骨吸收，而且长期刺激可能致癌。并且由于氧 化铝是生物惰性材科，不能与骨发生键合，因而容易因应力集中而导致脆性断裂。 z r 0 2 具有高的常温抗弯强度和断裂韧性的生物材料f 6 i ，常作为种植体。它的生物 相容性与氧化铝相似，高温化学稳定性比氧化铝好耐磨性更高，可用于制造牙 根、骨、股关节、瓣膜等。钛合金髋关节假体，其关节头主要由陶瓷( a 1 2 0 3 和z r 0 2 ) 制成。 2 1 5 生物活性陶瓷 材料有毒性，会使其周围组织死亡：材科无毒性但生物惰性，在其周围将 形成不同厚度的纤维组织包被；材料无毒性并具有生物活性，材科与组织之间将 形成界面i r l 。作为较早进入生物材料领域的生物惰性陶瓷，其基础理论研究和临 床应用技术已经比较成熟。但是生物活性陶瓷却显示了更明显的优势，发展的更 快，在许多领域内有替代生物惰性材料而后来居上的趋势。 生物活性材料具有优异的生物相容性，能够与骨形成骨性结合界面，结合强 度高，稳定性好，植入骨内还具有诱导骨细胞生长的趋势，逐步参与代谢，甚至 完全与生物体骨、齿结合成一体。磷灰石是构成人体硬组织的无机质，具有非常 好的生物相容性，磷灰石基生物陶瓷已成为临床应用的重要的生物医学材料。 应用于生物活性陶瓷的磷灰石通常指的是羟基磷灰石和磷酸钙陶瓷。羟基磷 共( ) 页 第( 1 2 ) 页 目陪赤擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 灰石【c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 】( 简称 n p ) 生物陶瓷的组成接近予生物体骨质的无机成 分，b 磷酸三钙( p t c p ) 是生物降解和生物吸收型磷酸钙生物活性材料，具 有良好的可生物降解性、生物相容性和生物无毒性，因此，它们成为理想的硬组 织替代材料。目前应用最多的是h a 。羟基磷灰石与其它生物材料显著不同之处， 在于它的化学成分与人体硬组织的无机质成分极为相近。已经进行的研究表明， 人体骨的矿物相为羟基磷灰石，约占骨组织的7 5 左右。人体骨的主要有机相为 胶原纤维。因而成熟骨的主要部分由羟基磷灰石晶体紧密地嵌人胶原基体中构 成。 近年来，随着h a p 材料的不断发展，人们对h a p 的表面特性的认识不断提高， h a p 的各种表面特性起源于它的表面结构，这种表面结构决定了它的悬浮体系中 的界面性质和胶体性质，从而决定了它对各种机离子和有机物的吸附和交换。 h a p 的表面结构取决于其晶体结构。h a p 晶体属于p 6 3 m 空间群，其晶胞特 征可以用a 、b 、c 三个方向量来表示，a a b = 1 2 0 0 ，a 八c = b 八c = 9 0 0 ，为六角柱 体，其结构如图2 1 卵1 所示。一个晶胞中含l o 个c 矿，6 - t - p o , - ，两个o h 。h a p 由很 多六角柱状的单晶团聚而成，这种柱状晶体的横截面为六边形，平行于晶胞的( a ， b ) 面，称为c 表面；围绕柱体轴的留个侧面为矩形。分别平行于晶胞的( b ，c ) 和( a ，c ) 面，称为a 表面和b 表面( a 表面等同于b 表面) 。 b ( ) 共( 9 6 ) 页 a 第( 1 3 ) 页 目倚赤擎 审请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 ( b ) ， oo p c ai ( d ) 融2 ii i a p 的晶体结构 ( a ) h a p 在( a ，b ) 面上的投影菱形表示一个晶脆，z = 0 表示晶胞的雇部z = l 表示晶胞的顶部，z = 0 和z = i 2 的c a 离子称为c ai 离子，z = i 4 和3 4 的岗予称为c a i i 离子；( b ) c a l l 高子a 轴水平向右。b 轴向纸里面 c 轴垂直向上；( c ) c ai 离子；( d ) m p 的c 表面 k a w a s a k i 等人1 8 l 提出地心袭面主要存在两种吸附位胃：当o h 。位簧位于晶体 的a ( 或b ) 表面时，该位置连着两个c a 2 + 离子。在水溶液中，这个表面的o h 位 置至少在某一瞬间空缺。由于两个c a l i 离子带正电、形成一个吸附位置，称为c 位置。c 位置能吸附p 矾孓、大分子上的磷酸根基团或羧基基团。当c a i i 位置位于 晶体的c 表面对，一部分这种位置连着六个带负电荷的0 原予，另一部分这种位置 连着三个带负电荷的o 原子，在水溶液中，表面的c al 位置至少在某一瞬间空缺。 连着六个0 原子的c a l 位置就形成了一个较强的吸附位置，称为p 位置。p 位置能吸 附s ，k + 等阳离子以及蛋白质分子上的一基团；而连着三个0 原于的c a l 位置则 形成一个较弱的吸附位置。正是基于h a p 的这种晶体结构和表面特性决定了其对 c a 2 + 和o h 的吸附能力最强。对h a p 表面化学的研究不仅有助于认识h a p 作为各种 材科的原理，从而设计出性能更好的材科；而且，由于h a p 的表面特性影响其结 晶过程，因此可以通过其表面化学的研究控制合适的反应条件，制备出各种符合 要求的h a p 材料 当人体某一组织损坏后，最理想的治疗是更换一个完全相同的活组织。这是 共( 嘶) 页第( 1 4 ) 页 目陪峡擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 人类自古以来就憧憬并一直在努力的目标。为此目前已发展出来一个专门的学科 分支一组织工程。人们已经用人工方法制出了各种活组织，例如在关节软骨再 生方面取得的突破，但是对于绝大多数硬组织损坏的治疗方法，目前还只能用传 统的金属、陶瓷、有机高分子材料来植人替代。在这种情况下，与人体硬组织成 分类似的羟基磷灰石材料显然具有无可比拟的优势。羟基磷灰石被制备成不同密 度、大小的颗粒及各种形状的人造骨植入人体后，可在很短的时问内与人体硬组 织形成紧密的生物结合，进而长成一个整体，显示出极好的生物相容性和生物活 性。将羟基磷灰石与骨形态发生蛋白复合，可使材料具有诱导成骨的功能。羟基 磷灰石研究与应用使生物材料的研究与发展进人了一个新的阶段。人骨无机质的 主要成分是h a p ，它赋予骨抗压强度，是骨组织的主要承力者，人工合成的h a p 是十分重要的骨修复村科，这是由于它的组成性质与生物硬组织的羟基磷灰石极 为相似，并具有良好的生物相容性，可与自然骨形成强的骨键合，一旦细胞附着、 伸展，即可产生骨基质胶原，以后进一步矿化，形成骨组织1 9 l 。而多孔地廿不仅 具有生物活性，还具有骨引导作用，为新骨形成提供支架，并且在其与骨组织的 界面处及材料的内外表面都有新的骨组织生成。 由于人体骨质中所存在的羟基磷灰石为一种长度2 0 4 0 n m ，厚度1 5 3 0 n m 的针 状微晶i l 们，因而纳米羟基磷灰石引起了人们的广泛关注。相比普通的羟基磷灰 石，纳米羟基磷灰石具有不同的物理性能：如溶解度较高、表面能较大、生物活 性更好、具有抑癌作用，可以作为药物载体用于疾病的治疗，是一种生物兼容性 良好的治疗材料f 1 1 埘。纳米羟基磷灰石属于无机材料，目前主要是采用液相法来 制备，常用方法有沉淀法、水解法、等离子法、水热法、溶剂挥发分解法、溶胶 一凝胶法等。国内常采用湿化学沉淀法、水热法和溶胶一凝胶法。 作为硬组织替代材料，羟基磷灰石的致命缺点在于本身的力学性能较差：强 度低、脆性大。这一缺点大大影响了它在医学临床的广泛应用。同时也促使人们 研究羟基磷灰石系列的各种形式复合材料，以期获得力学性能优良、生物活性好 的生物医学复合材料综观国内外研究，h a p 复合材料大致分为如下三类【1 3 】：( 1 ) h a p 与天然生物材料的复合，主要包括骨形成蛋白胶原、纤维蛋白粘合剂、细胞 因子、成骨细胞、f l 体红骨髓、脱矿化骨等生物材料；( 2 ) h a p 与非天然生物 材料的复合，主要包括无机生物材料和有机生物材料两大类；( 3 ) h a p 与多种材 共( 9 6 ) 页第( 1 5 ) 页 舟陪赤擎申请同济大学硕士学位论文 2 0 0 4 年3 月 料的复合 - 袭2 2 六种磷酸钙陶瓷 t a b l e2 2s i xm a i nc a l c i u mp h o s p h a t ec e r a m i c s 名称缩写化学式c a p 摩尔比 碱性 二水磷酸钙 h c p d c a h p 0 4 2 h 2 0 1 0 0 弱 无水磷酸钙d c p i ac a i i p 0 41 磷酸八钙 d c p c a 。h ( p o 挑5 h 2 0 1 3 3 1 3 磷酸三钙 t c p 8 - - c a 3 ( p 0 4 ) 2 1 5 0 羟基磷酸钙 h a p c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 1 6 7 1 r 一氧磷酸四钙 t c p m c a , ( p 0 4 h o 2 ( i o 强 磷酸钙陶瓷品种繁多，但是生物学感兴趣的主要有六种，见表2 2 。由于前三 种易于溶解，最后一种难合成，因而作为人工骨生物磷酸钙陶瓷研究较多的是6 一磷酸三钙和羟基磷灰石 磷酸三钙熔点为1 6 7 0 ，溶于酸，不溶于水和乙醇，化学组成与羟基磷灰石 类似，只是钙磷比羟基磷灰石低，约为1 5 ，在体内可被逐渐降解和吸收，但是 强度较低，主要用于骨修复或矫正小的骨缺损或骨缺陷，如骨缺损填充，牙槽脊 增高等。 2 1 6 生物活性玻璃 自1 9 7 1 年美国的h e n e h 等人1 1 4 l 研制出4 5 s 5 玻璃以来，生物玻璃材料的研究与 临床应用已成为材料学、医学以及生物化学等学科的热点，愈来愈受到人们的重 视。在这类玻璃中。s i 0 2 的重量百分比含量仅为4 5 ，2 4 5 n a 2 0 和2 4 5 c a o 作为玻璃网络改性剂，此外为了有类似于羟基磷灰石中c 柙组分，6 的p 2 0 5 被 加入。此类玻璃具有良好的生物相容性，能够与周围的骨组织牢固地结合，它的 一些产品已经进入市场或已在临床应用【1 5 】。但是4 5 s 5 玻璃的机械性能较差，不能 应用于负重部位的骨修复此后，德国的b r o m e r 等人1 1 6 】通过大幅度减少碱金属 共( 9 6 ) 页第( 1 6 ) 页 舟陪赤擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 氧化物的含量，并应用玻璃的微晶技术，成功制备了n a 2 0 k 2 0 m g o c a o p 2 0 s - - s i 0 2 系统的c e r a v i t a l 微晶生物玻璃。c e r a v i t a i 与4 5 s 5 相比，生物活性有所 降低，但是机械性能有了较大的提高，可以应用于受力不明显的骨缺损部位的修 复。日本京都大学k o k u b o 教授等人【1 7 1 在1 9 8 2 年开发成功了含3 8 w t 左右的磷灰 石( a p a t i e ) 和3 4 叭左右硅灰石【b _ l l a s t o n i t e 】的微晶玻璃【简称a w 微晶玻 璃】。a w 微晶玻璃具有相当好的机械性能，各项力学性能均接近入骨，并且与 骨骼组织的结合强度也较高。1 9 8 3 年h o l l a n d 等i l 川研制成功了可切削的s i 0 2 一 a 1 2 0 3 一m g o n a 2 0 k 2 0 f c a o p 2 0 5 系统的生物微晶玻璃“b i o v e r i t 。几 种生物玻璃的具体组成可见表2 3 。 寝2 3 主要的几种生物活性玻璃 t a b l e ：z 3s e v e r a lt y p e so fb i o g l a s s 生物玻璃作为无机生物活性材料中的一个重要分支，具有良好的生物相容 性，没有毒副作用。经研究表明，生物玻璃的生物活性在于，在人体体液中，其 表面发生一系列反应，最后在表面形成、与人体骨骼有机相相类似的碳酸羟基磷 灰石( h c a ) ，从而与人体硬或者软组织如胶原蛋白和细胞紧密联结。 h e n c h 等人1 1 9 - 2 2 1 在对生物玻璃的大量溶液实验积累的基础上，总结出生物玻 璃在人体体液中发生的五步表面反应： 1 玻璃中n a + 和k + 离子等与体液中的h + 以及h 3 0 + 离子迅速交换，即： s i o n a + + h + + o h + + s i o h + + n a + + o h ； 2 s i o s i 键被溶解打断，在界面处形成许多s i - 旬h ： 3 s i o h 的聚合反应在玻璃表面形成一富s i 0 2 的多孔胶体层； 共( ) 页第( 1 7 ) 页 目倚赤擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 4 c z + 和p 0 4 孓或来源于玻璃体内或来源与溶液中，在富s i 0 2 胶体层上聚集形 成c a o p 2 0 5 无定形相层； 5 随着o h 和c 0 3 冬从溶液中引进，c a o p 2 0 5 无定形相层将转变成含碳的羟基 磷灰石( h c a ) 多晶体。 此后，h c n c h 等人1 2 3 2 t 1 又研究了生物玻璃在人体体液中的生物学反应，总结 出了其生物响应： 6 生长因子在h c a 表面吸附和解吸； 7 巨噬细胞在玻璃表面受到影响，从而活动加快l 8 成骨细胞在玻璃表面发生吸附； 9 成骨细胞在玻璃表面同步繁殖及分裂，产生出各种生长因子： 1 0 生长因子促进细胞有丝分裂和细胞基质和蛋白的产生； 1 1 基质体矿化从而最终导致成骨细胞转化为成熟骨细胞。 正是由于生物玻璃具有如此优良的生物活性和生物相容性，目前生物玻璃已 用于牙床、以及骨腔的填充修复。同时在药物载体材料、组织工程材料、介入治 疗用材料等领域有着广阔的应用前景。但是由于其脆性，生物玻璃本身并不能直 接作入骨材料。而玻璃基生物骨水泥由于具有良好的生物活性和易固化成型，并 且能呈现出较高的抗压强度等特点，从而克服了其它植入材料的缺点，在临床上 的应用也愈来愈广泛。 2 2 玻璃基生物骨水泥 作为填补缺损和固定移植体的骨修复材料，很早以来骨水泥的研究就已经 引起了人们的注意，在较早一些时期曾用石膏等用作骨水泥材料。1 9 6 0 年，英 国人c h a r n l e y 2 s l 首次将聚甲基丙烯酸甲脂( p m m a ) 用于固定矫形移植体。由于 p m m a 骨水泥能够牢靠地固定移植体，因而得到了广泛的应用。然而p m m a 骨 水泥仍然存在着几今问题，其中最主要的就是p m m a 骨水泥与人体骨不能直接 结合，在人体骨和骨水泥之间会产生纤维层l 冽进而会导致炎症，而且p m m a 骨水泥机械强度低i 驯，会导致骨水泥断裂，产生碎片1 3 1 1 ，进一步引起移植体的 松动。为了克服这些缺点，研究人员对p m m a 骨水泥进行了改进。但是，改进 虽然能够改善p m m a 骨水泥的某些性能，毕竟它是生物相容性较差的异物，因 共( ) 页 第( 1 8 ) 页 舟倚赤擎 申请同济大学硕士学位论文2 0 0 4 年3 月 而人们一直寻求新型的生物活性材料来替代。生物活性h a p 陶瓷由于具有优异 的生物相容性，结合强度高，稳定性好，有研究人员尝试使用其来做骨修复材料。 但是h a p 陶瓷烧结成型及修整困难，而且难于降解，在使用中受到了很大的限 制。1 9 8 6 年，b r o w n 和c h o w l 3 2 l 研制出了种新型的非陶瓷羟基磷灰石骨水泥( 即 c p c ) 。研究人员发现它具有良好的诱导成骨和骨结合的性能【3 3 洲。c p c 克服了 h a p 陶瓷的缺点，制备简单、使用方便，并能逐步降解。因此，c p c 很快就取 代了生物相容性差的p m m a 骨水泥，成为研究的热点【3 列。研究表明，c p c 的生 物相容性高，在人体环境中可自行转化为与人体骨结构相似的羟基磷灰石，并且 操作方便，可任意成型，固化放热少，因而可应用于非负重部位的骨修复。但是， c p c 较低的机械强度( 见表2 4 ) 使其无法用于负重部位的骨修复。 襄2 4p m m a 骨水泥、h a p 陶瓷，c p c j 骨的物理性能 t a b l e2 4 p h y s i c a l p r o p e r t yo fp m m a b o n ec e m e