（化学工艺专业论文）s邻氯苯甘氨醇衍生物的合成及催化.pdf

摘要 本文以( 回( + ) 邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料合成了( $ 一( + ) 一邻氯苯甘氨醇，收率 7 1 3 。然后光学纯的( 回( + ) 邻氯苯甘氨醇与潜手性的( 2 羟基一5 甲基苯基) 甲基酮 ( 2 a ) 、( 2 羟基3 ，5 一二甲基苯基) 甲基酮( 2 d ) 、( 2 羟基一5 氯苯基) 甲基酮( 2g ) 、( 2 一 羟基3 ，5 一二氯苯基) 甲基酮( 2 j ) 等反应转化为相应的亚胺中间体，再用硼氢化钠诱 导还原，得到十二种未见报道的( + ) 邻氯苯甘氨醇类手性配体。化学收率为 6 7 6 - - - 9 6 3 ，通过手性h p l c 测定其d e 值为8 9 7 9 9 4 的。绝对构型通过与文献 值进行对比，确定了新手性中心的绝对构型为r 构型。利用a m l 半经验计算法对不 对称诱导反应的两种过渡态进行量化计算，通过比较两种过渡态能量的高低，推导出 优势产物，从而作为理论依据以辅助绝对构型的确定。 用( 固( + ) 一邻氯苯甘氨醇类手性配体，与金属离子络合作为催化剂催化丙二酸二乙 酯对环己烯酮的不对称迈克尔加成反应，获得了6 5 7 9 1 3 的收率和5 4 7 8 3 6 的 e e 值。本文还考察了催化剂用量和反应时间对催化反应的影响。研究表明随催化剂 用量的增加，催化产物的化学收率和e e 值都有所增加；延长催化反应的时间能提 高收率。优化后的反应条件为：手性配体：l i a l h 4 = 1 ：1 ；催化剂用量2 0 ；催化反应 时间4 8 h 。手性配体中烷基取代基的空间位阻越大，催化性能越好。通过研究手性配 体的不对称催化加成反应机理发现，丙二酸二乙酯对环己烯酮的加成是由r e 面( 即 按次序规则视s p 2 杂化碳原子所连接的原子或基团排列方向为顺时针方向排列) 进 攻，故得到r 构型的l ，4 力成产物。 本研究中合成的各种中间体及最终化合物的结构均通过i r 、1 h n m r 和元素分析 得以鉴定。 关键词：手性不对称诱导不对称m i c h a e l 加成对映选择性 i i i a b s t r a c t ( 2 s ) - 2 一a m i n o - 2 - ( 2 - c h l o r o p h e n y l ) e t h a n o lw a sp r e p a r e df r o mm e t h y l ( 2 s ) - a m i n o ( 2 - c h l o r o p h e n y l ) e t h a n o a t ew i n las i m p l ep r o c e d u r e t h e nt w e l v en o v e lc h i r a la m i n o a l k y l p h e n o l s w e r es y n t h e s i z e db ys t e r e o s e l e c t i v er e d u c t i o nw i t hn a b i - 1 4o fc o r r e s p o n d i n gi m i n e d e r i v a t i v e s f r o m ( 2 s ) 一2 一a m i n o - 2 一( 2 - c h l o r o p h e n y l ) e t h a n o l w i t h p r o c h i r a l2 - h y d r o x y 一5 - m e t h y l p h e n y la l k y lk e t o n e ss u c ha s ( 2 一h y d r o x y 一5 - m e t h y l p h e n y l ) m e t h y lk e t o n e ( 2 a ) ， ( 2 - h y d r o x y 一3 ，5 - d i m e t h y l p h e n y l ) m e t h y lk e t o n e ( 2 d ) ，( 2 一h y d r o x y 一5 一c h l o r o p h e n y l ) m e t h y l k e t o n e ( 2 9 ) ，( 2 - h y d r o x y - 3 ，5 一d i c h l o r o p h e n y l p h e n y l ) 一m e t h y lk e t o n e ( 2 j ) ，e ta 1 a l lc h i r a l a m i n o a l k y l p h e n o l sw e r eo b t a i n e di ng o o dc h e m i c a ly i e l d s ( 6 7 6 9 6 3 ) a n dh i g hd e v a l u e s ( 8 9 7 - 9 9 4 d e ) u n d e rv e r ym i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s t h ea b s o l u t es t r u c t u r e so f t h en e wc h i r a lc e n t e ro ft h e s ea m i n o a l k y l p h e n o l sw e r ed e t e r m i n e dt ob erc o n f i g u t a t i o n b yc a l c u l a t i n gt h et o t a le n e r g yo ft h et w ot r a n s i t i o n s t a t ew i t ha m1s e m i e m p i r i c a l c a l c u l a t i o n ，t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no f t h en e ws t e r e o g e n i cc e n t e rc a na l s ob ei n f e r r e d t h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo ft h ea m i n o a l k y l p h e n o l sw a se x a m i n e df o rt h ea d d i t i o no f d i e t h y lm a l o n a t et oc y c l o h e x e n o n e ，r e s u l t i n gi nm o d e r a t et og o o de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 5 4 7 8 3 6 e e ) a n dh i g hy i e l d s ( 6 5 7 9 1 3 ) t h ee f f e c to fc a t a l y s tl o a d i n ga n d r e a c t i o nt e m e w e r ea l s oc o n s i d e r e di nt h i sp a p e r b o t ht h ey i e l da n de n a n t i o s e l e c t i v i t yw e r e h i g h e rw h e ni tw a so b t a i n e da th i g h e rc a t a l y s tl o a d i n ga n dl o n g e rr e a c t i o nt i m e t h e o p t i m i z e dc o n d i t i o nw a sc o n c l u d e da s2 0 m 0 1 c a t a l y s tl o a d i n g ，r e a t i o nt i m e4 8 ha n d c h i r a ll i g a n d ：l i a l h 4 = i ：1 i nt h e s ee x p e r i m e n t s ，t h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yw a sm a i n l ya f f e c t e d b yt h eb u l ko fa r y ls u b s t i t u e n t so nc h i r a lc e n t e r t h em e c h a n i s mo fa s y m m e t r i cm i c c h a e la d d i t i o no fd i e t h y lm a l o n a t et o c y c l o h e x e n 一1 一o n ew a sw a sd i s c u s s e du s i n gc h i r a ll i g a n d sa sc a t a l y s t s t h ec o n f i g u r a t i o no f t h e1 ，4 - a d d i t i o np r o d u c t sw a sf o u n dt ob er s t r u c t u r e so fa l li n t e r m e d i a t e sa n dt e r m i n a lp r o d u c t sp r e p a r e di nt h i sp a p e rw e r e c o n f i r m e db yi r , 1 h n m ra n de l e m e n ta n a l y s i s k e yw o r d s ：c h i r a l i t ya s y m m e t r i ci n d u c t i o n e n a n t i o s e l e c t i v em i c h a e la d d i t i o n s t e r e o s e l e c t i v i t y v 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 圣聋 e t期： 姐! 皇! 圣 l 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借鉴；本人授权济南大学可以将学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保 存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 导师签名：妪魏期：鱼啦7 第一章前言 1 1 i 不对称合成的意义 手性是冬然界最重要的属性【1 】之一，也是生命物质区别于善釜生命物质的重要标 志。自然界中构成生命体的基础物质核箭酸、氨基酸和单糖以及囱它们构成的生物大 分子核酸、蛋自质和糖类都具有独特的手性特征1 2 1 。许多物理、化学、生物功能的产 生都起源于分子手性1 3 】的精确识别和严格匹配，例如酶催化的高度化学、区域和立体 选择性作用，手性药物的手性对其生物应答关系等。手性药物的构性不同，它们的生 理活性和毒性也不同。例如三多e ( t d o p a ) 是治疗帕金森病的良药，但它的对映体 却有严重的毒性作用。丙氧芬( p m p o x y p h e n e ) 的左旅体与右旋体有褶似的镇咳活性， 但只是右旋体有镇痛作用，所以右旋体( d a r v o n ) 作为镇痛药，左旋体( n o v r a d ) 作为镇咳 药已分别上市。萘普森( n a p r o x e n ) 和布洛芬( p r o f e n ) 都是良好的非甾体消炎镇痛药，虽 然它们的两种对映体都有药效，但孓异构体的药效t t r 。异构体分别高3 5 倍和2 8 倍。 普萘洛尔( s - p r o p r a n o l 0 1 ) 是治疗心脏病的药，相应的r 异构体却是避孕药。足做胺吡 咯酮( r t h a l i d o m i d e ) 具有镇静作用，相应的孓异构体却会导致新生儿畸形。在大多数 情况下，获得光学纯的药物或药物中间体对于化学的、生物学的或药学的应用目的是 至关重要的。 生命科学的发展给有机化学家带来了机遇和挑战。以如何获得手性药物为目的的 研究箨嘲已成为有机化学最为弓| 人注目的领域。疆前使用化学手段得到手性药物或药 物中问体的方法主要有：外消旋体的拆分、手性源合成、手性辅助试剂法和手性催化 等，获得手性药物为隧的的研究已成为有机化学最为孳| 入注巨的领域之。 自1 9 世纪f i s c h e r 开创不对称合成反应【7 】研究领域以来，不对称反应技术得到 了迅速的发展。其闻可分为蹬个阶段：( 王) 手性源的不对称反应( 2 ) 手性助剂的不 对称反应( 3 ) 手性试剂的不对称反应( 4 ) 不对称催化反应。二十世纪中期，日本科 学家野依良治和美国科学家夏普雷囊用氢化反应催化剂分别实现了光学羿梅体的不 对称合成，从而改变了自有化学合成以来的所有化学合成方法，在化学界和化工企业 界产生了巨大影响，并在2 0 0 1 年获得了诺贝尔化学奖。 1 2 手性氨基醇类配体的研究现状 手性氨基醇 3 1 1 在不对称合成和药物中间体领域的广泛应用，已经引起众多科研 人员的浓厚兴趣。国内夕卜关于手性氨基醇制备的实验室研究的报道越来越多，其中苯 s ( + ) 一邻氯苯 氮醇衍生物的台成及催化 量詈皇喜墨i i i i i i i i i ii , i 皇皇曼! 鼍詈篡黧燃摹葛量皇! ! 皇嬲黑葛曼皇! 曼曼! 曼燃鼎皇曼曼曼苎曼苎燃燃鼍! ! 毫! ! ! 皇黑燃鼍曼毫! ! 曼皇薯糍篡鼍鼍! 皇! ! 兰嬲燃篁! ! ! 皇鲁皇璺自躺黑 丙氨醇、丙氨醇和丝氨醇的制备技术已有专利1 1 2 , 1 3 l 报道，在诸多的不对称合成催化荆 中，手性氨基醇受到广泛关注。手性氨基醇是一类可由氨基酸还原得到的光学活性物 质。由于它具有适合的配位原予( 氨基、羟基) ，在和金属原子反应生成配合物时， 能够较方便地控制配位数和立体构型，提高配合物的刚性，从而在催化和诱导多种类 型的不对称反应中表现出优良的性能黔獬。 手性氨基醇类配体通过与过渡金属配位后，可以不对称催化氢化c = c 、c = o 和 c = n 键，分别用于制备手性氨基酸、手性醇和手性胺。手性氨基醇与硼烷形戒的曝 唑硼烷催化剂对潜手性酮的还原( c b s 方法) 具有非常高的立体选择性1 1 7 】，c o r e y 等 lz3 r = h ，m e ，n - b u ，p h 由于氨基能够活化- - 7 , 基锌，使用手性氨基醇诱导催化- - 7 , 基锌对醛的不对称加 成反应取碍了很高的e e 值煳。其中s o a i 等合成的手性氨基醇( 1 s , 2 r ) 。d b n e4 、 ( 固d p m p m5 以及6 最具有代表性，得到了1 0 0 e e 1 2 0 。用于不对称r e f o r m a t s k y 反应也能得到很好的结果 2 1 - 2 3 】。 c h o +z n e t 2 c h i r a lc a t a l y s t 6 兰州大学王锐【2 卅等分别合成了脯氨醇配体7 ，s i b i 2 5 】等从l 。丝氨酸合成了氨基醇 8 和9 ，郑州大学吴养洁等合成了系列氨基醇配体1 0 1 4 。将这些含手性仲氨基的氨 基醇作为配体应用于催化二乙基锌对醛的加成反应，其中部分配体能取得了较好的催 化结果。由手性氨基醇合成的其有c 2 对称性的手性嗯唑啉f 2 6 l 配体1 5 1 8 ，具有多种催 2 济南大学硕士学位论文 化功能。可以用于催化异丁烯与重氮乙酸乙酯的反应( 9 9 e e 。) 犯7 l ，氮杂环丙烷化反 应( 9 7 e e ) 【2 8 1 。与金属配合后可以应用于不对称d i e l s a l d e r 反应【2 9 。3 ，潜手性烯烃 p 麓、潜手性醺潮的还原和钯催纯的不对称1 , 3 加成等反应。 啄旧火太 7 8 91 0 1 4 1 2 ，9 2 e e 1 3 1 5 1 71 8 1 6 目前，手性氨基醇参与的不对称催化反应 3 4 - 4 3 】还在继续增加。手性氨基醇不论作 为配体，还是作为催化剂，它在不对称合成中的应用前景都是缀广阔的，豳内在利用 手性氨基醇进行不对称催化反应的研究领域也取得了一些可喜成就。然而，与国外同 行相比，仍存在一定差距。特别是反应类型一般局限于氨基醇一硼烷络合物的不对称 3 催化反应以及羰基化合物的不对称烷基化反应等。 1 3 不对称m i c h a e l 加成反应研究进展 在近年来，手性金属络合物催化的不对称m i c h a e l 力n 成反应被认为是对映选择 性地形成碳一碳键的一个非常有效的方法。在有机合成中的应用嚣常广泛，并且许多 用常规方法【4 5 1 难以合成的物质，改用m i c h a e l ) ) f l 成反应就能顺利合成。比如，不对称 m i c h a e l ) i h 成反应已经被成功地应用于合成g u b i f o l i d i n e1 9 和c o r o n a f a c i ca c i d2 0 以及 前列腺素( 1 1 一d e o x y p g f iq ) 2 1 。 1 92 02 1 也有报道f 4 q 手性氨基醇能有效催化l ，3 二羰基化合物的不对称m i c h a e l 加成反 应。s l l i b a s 狄i 深入研究了两金属【4 7 】原子中心的手性催化剂。从l i a l h 4 和b i n o l 制 备的手性配体( r ) 一a l b2 3 ，其结构通过x 射线衍射得以确认。当催化剂的用量为0 。3 时，丙二酸二乙酯对环己烯酮的不对称i 4 8 m i c h a e l 加成反应的e e 值为9 9 。在 s h i b a s a k i 提出的可能的催化机理中，环己烯酮与铝原子优先配位，然后再和烯醇的 锂盐发生加成反应。手性配体僻) 一a l b2 3 也可以高效地催化a l d o l 反应( 9 l e e ) 。 ( r ) - a l b ( 0 ，3 t o o l k otb u ( 0 9e qt o a l b ) + c h 2 ( c 0 2 e t ) 2 1 。 m s4 a ，t h f ，n 。1 2 0 h 6 弋_ 乙 基】_ 4 ，6 一二甲基苯酚 瞧震) - 5 d 的合成与提纯过程同置) 5 a 。收率8 5 7 ，【】d 1 s = + 3 7 6 。如= 0 5 ， c h c l 3 ) ，9 5 5 d e 。 i r ( k b r ) c m ：3 3 9 6 ( 蛩瓣) ，3 0 2 8 ( 芳环蛩c - h ) ，2 9 2 8 ( 蛩c m ) ，2 8 7 4 ( 蛩c m ) ，1 6 0 2 、 1 4 9 7 ( 芳环uc ) ，1 2 5 5 ( 芳环u = e - o ) ，1 1 8 4 ( uc - n ) ，1 0 7 7 ( 1 1c d ，8 6 5 3 ( 苯环四取代u 则) ，7 5 4 ( 苯环二取代1 ) a r - h ) ( 见附录：图9 ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，6p p m ) ：7 4 0 , - , 6 4 1 ( 6 h ，m ，a r h _ ) ，4 2 4 ( 1 h ，a r o h _ ) ，3 。7 7 ( 1 h ，m ， j = 4 4 h z , c _ h c h 2 0 h x3 7 3 3 。6 4 ( 2 h ，a ，j = 7 6 h z , c 强o h ) ，3 。6 2 ( 1 h ：，m ，j = 3 。6 h z ，, n c h c h 3 ) ， 2 2 1 ( 6 h ，s ，j - - 6 4 h z ，a r c h _ h _ 3 ) ，2 1 6 ( 2 h ，c h 2 0 h & n 勘，1 4 3 - 1 3 8 0 h ，m ，c 强) ( 见附录： 图1 0 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：6 7 5 9 ( 6 6 5 1 ) h ：6 9 31 1 6 9 6 ) n ：4 3 8 ( 4 4 1 ) 。 2 。1 3 。5 手性配体( s , r ) - 5 e 的合成 。 n a b h 4 t h f 2 3 e4 e 5 e 化合物 尺) - 5 e 的化学命名为：2 一f ( 1 尺) 一1 一 f ( 1s ) - 1 一( 2 一氯苯) 一2 - 羟基乙基】氨基) 丙 基】罐，6 二甲基苯酚 尺) 5 e 的合成与提纯过程同 穴) 5 a 。收率7 7 3 ，【o c 】d 2 0 = “7 3 。( c = 0 5 ， c h c l 3 ) ，9 7 ，a d e 。 m ( k b r ) c m 一：3 4 1 2 ( 1 9 肿h ) ，3 0 3 1 ( 多事环uc h ) ，2 9 2 3 ( uc h 3 ) ，2 8 7 0 ( uc m ) ，1 6 1 0 、 1 4 7 8 ( 芳环蛩渊) ，1 2 4 5 ( 芳环罄宅o ，11 8 3 ( 蛩c a t ) ，1 0 6 2 ( 蛩c d ，8 6 0 ( 苯环露取代珏 舡h ) ，7 6 1 ( 苯环二取代1 ) a 卜h ) ( 见附录：图1 1 ) 。 h n m r ( c d c l 3 ，6p p m ) ：7 4 0 - 6 3 2 ( 6 h ，m ，触园，5 3 0 ( 1 珏，恕。国，3 。8 弘3 。7 l q h ，薅 1 3 s 一一) 邻氯苯甘氮膀衍生物的合成及催化 詈鼍鼍篁燃i1 1 1 , 1 i i 1 i一1 l l l l l l l l l l 一 i i i 1 1 p ! j = 8 4 h z ，c 奠2 0 h ) ，3 7 0 ( ih ，m ，j - - 4 4 h z ，c f i c h 2 0 h ) ，2 5 3 - 2 15 ( 3 h ，s ，j = 2 8 h z ， a r c h _ h _ 3 ) ，1 9 2 ( 2 h ，c h 2 0 h & n 缈，o 8 8 - - 0 7 6 ( 3 h ，m ，j - - 6 8 h z ，c h 2 c h _ _ 3 ) ( 见附录：图 i 2 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：6 8 3 5 ( 6 8 2 9 ) h ：7 2 5 ( 7 2 7 ) n ：4 2 0 ( 4 18 ) 。 2 1 3 6 手性配体岱津) 一5 f 的合成 n a b h 4 0 h ； z3 f4 f5 f 化合物蕊霖) 一5 f 的化学命名隽：2 一嚣固一缎1s ) 一 一2 一氯苯) 一2 一羟基乙基l 氨基苯基 甲基】4 ，6 二甲基苯酚 瞧震) 5 f 酶合成与提纯过程同辑冀) 。5 a 。收率6 9 9 ，陋】d 。8 = 9 14 ( e = 0 5 ， c h c l 3 ) ，9 8 2 d e 。 i r ( k b r ) c m 一：3 4 1 7 ( u 脚联) ，3 0 2 7 ( 芳环uc - h ) ，2 9 5 8 ( 珏c 珏3 ) ，2 8 7 1 ( uc h 2 ) ，1 6 1 1 、 1 4 8 7 ( 芳环u ) ，1 2 3 9 ( 芳环u d ，1 1 8 7 ( uc - n ) ，1 0 2 6 ( 1 c o ) ，8 6 7 ( 苯环四取代u a f - h ) ，7 6 3 ( 苯环二取代d a r - h ) ( 见附录；图1 3 ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，8p p m ) ：7 4 1 - 6 3 9 ( 1 1 h ，m ，a r n ) ，5 3 0 ( 1 h ，a r o 毋，4 6 9 ( i h , m j = 8 8 h z ，n c _ i - i 心) ，3 8 1 ( 1 h ，m ，j = 3 8 h z ，c h c h 2 0 h ) ，3 8 l 3 7 2 ( 2 h ，d ，j = 7 6 h z ，c h _ _ 2 0 h ) ， 2 2 5 2 1 1 ( 6 h ，s ，j = 3 6 h z ，a r c _ h _ 3 ) ，2 0 1 ( 2 h ，c h 2 0 h & n 固( 见附录：图1 4 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：7 2 3 4 ( 7 2 31 ) h ：6 3 3 ( 6 3 5 ) n ：3 6 7 ( 3 6 6 ) 。 2 1 3 7 手性配体假詹) 一5 9 的合成 h + 扩 l c l c h a m e o h o h n a b h4 t h f o h ； 2 3 9 4 95 9 化合物氍灭) 一5 9 的化学命名为：4 一氯一2 一刚固一1 4 ( 1s ) 一 一2 一氯苯) - 2 一羟基乙基侮 基 乙基】苯酚 爻) 一5 9 的合成与提纯过程同翁炎) 5 a 。收率8 0 6 ，【嘲d 9 一+ 6 1 。2 40 = 0 5 ， c h c l 3 ) ，9 3 2 d e 。 i r ( k b r ) c m - 1 ：3 3 2 5 蛩a f 侧) ，3 0 2 6 ( 芳环蛰c - h ) ，2 9 6 0 ( 苯基) 甲基】苯酚 ( 麓鹂一5 i 的合成与提纯过程同俗定) 5 a 。收率6 8 6 ，嘲d 1 6 = + 7 2 3 。( c = 0 5 ， 1 5 羽 s ( + ) 邻氯苯l | _ 氮醇衍生物的合成及催化 曼! 皇曼i i i一一, i , , i , , 燃曼寡皇! 鼍量麓嘲葛皇曼! ! 皇笪嬲躺詈! 皇皇量甍燃燃葛量皇! ! 皇慧燃葛置量皇甍鼍簟燃奠 c h c l 3 ) ，9 9 4 d e 。 i r ( k b r ) c m 一：3 3 9 7 ( u 舯h ) ，3 0 2 3 ( 芳环uc - n ) ，2 9 6 5 ( uc h 3 ) ，2 9 2 3 ，2 8 7 0 ( uc m ) ， 1 6 0 0 、1 5 0 1 ( 芳环蛩c ) ，1 3 9 2 ( 6c w ) ，1 2 5 1 ( 芳环蛩= c - o ) ，1 0 5 5 ( 狰c - n ) ，8 7 1 、8 2 3 ( 苯 环三取代u 觚h ) ，7 3 8 ( 苯环二取代1 ，a 卜h ) ( 见附录：图1 9 ) 。 h n m r ( c d c l 3 ，6p p m ) ：7 4 5 7 2 ( 12 h ，m ，a r h ) ，4 6 6 ( 1h ，a r o n _ ) ，4 4 1 ( 1h ，m ， j = 4 4 h z ，n c h a r ) ，3 9 4 n 3 8 8 ( 2 h ，d ，j = 7 4 h z ，c h _ h _ 2 0 h ) ，3 7 2 ( 1h ，m ，j = 4 2 h z ， c h c h 2 0 h ) ，1 2 6 1 。2 4 ( 2 h ，c h 2 0 h & n 国( 见附蒙：图2 0 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：6 4 9 6 ( 6 4 9 1 ) h ：4 9 3 ( 4 9 5 )n ：3 6 1 ( 3 5 7 ) 。 2 1 3 1 0 手性配体假内5 j 的台成 l d e o hc l n a b h 4 t h f 2 3 j4 j 5 j 化合物氍疋) 一5 j 的化学命名为：2 ，4 一二氯一6 一豳尺) 一 ( 1s ) 一l 一2 一氯苯) 一2 一羟基乙基】 氨基) 乙基】苯酚 ( s , r ) 5 j 的合成与提纯过程同辑盖) 一5 a 。收率7 8 8 ，【伐】d f l + 6 4 5 。( c = 0 5 ， c h c l 3 ) ，9 1 6 d e 。 i r ( k b r ) c m l ：3 4 3 5 ( ua 鼬h ) ，3 0 6 6 ( 芳环uc - h ) ，2 9 6 9 ( uc m ) ，2 9 2 3 、2 8 7 0 ( 口c h 2 ) ， 1 6 0 1 、1 4 7 3 ( 芳环1 僦) ，1 2 5 9 ( 芳环1 曲，1 1 8 1 ( uc - n ) ，8 6 6 ( 苯环四取代l ，a ，- h ) ，7 3 8 ( 苯环二取代u 删) ( 见附录：图2 1 ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，6p p m ) ：7 4 3 6 6 5 ( 6 h ，m ，a r n ) ，4 2 3 ( 1 h ，a 内鲢) ，3 9 7 ( 1 h ，m ， j - - 4 8 h z ，c 旦c h 2 0 h ) ，3 7 6 ( 1 h ，m ， j = 8 4 h z ，n c h c 2 h 5 ) ，3 7 3 3 6 4 ( 2 h ，d ， j = 7 。8 h z ，c h h _ 2 0 h ) ，1 4 2 1 4 0 ( 2 h ，c h 2 0 h & n 固，1 2 7 1 2 2 ( 3 h ，m ，c 强) ( 见附录：图2 2 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：5 3 2 9 ( 5 3 2 2 ) h ：4 4 7 ( 4 4 9 ) n ：3 8 8 ( 3 9 1 ) 。 2 。1 3 。薹重手性配体荡鳓5 k 的合成 23 k m o o h 4 k 1 6 瓣鼗b h 4 c l 彳浠一 5 k f o h ； 济南人举硕十学位论文 暑皇! 鼍篁鼍嬲皇皇詈! 鼍曼皇寰燃躺皇! 曼! ! i i i i i i i i i i i i i,i i i i i i i i i i i i l l l ! s 皇 化合物 r ) - s k 的化学命名为：2 ，4 _ 二氯6 一鲫固一 ( 1s ) 一1 一( 2 一氯苯) 一2 - 羟基乙基】 氨基) 丙基】苯酚 瞧灾) s k 的合成与提纯过程同蕊炎) 一5 a 。收率7 6 3 ，m d 玢一+ 4 2 8 。( c = 0 5 ， c h c l 3 ) ，9 7 3 d e 。 i r ( k b r ) c m - 1 ：3 4 0 9 ( ua 内 1 ) ，3 0 6 4 ( 芳环罄c - h ) ，2 9 6 1 ( 蛩c 粥) ，2 9 3 6 、2 8 6 6 ( 蛩c m ) ， 1 6 0 3 、1 4 6 1 ( 芳环uc ) ，1 2 5 5 ( 芳环1 3 曲，l1 6 9 ( uc - n ) ，8 6 3 ( 苯环四取代1 3a t - h ) ，7 6 5 ( 苯环二取代静a 州) ( 见附录：圈2 3 ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，6p p m ) ：7 4 3 “6 5 ( 6 h ，m ，a r h ) ，4 2 2 ( 1 h ，a r o h _ ) ，3 9 5 ( 1 h ，m ， j = 8 2 h z , n c h c 2 h 5 ) ，3 8 6 - - 3 6 9 ( 2 h ，d ，j = 7 4 h z ，c _ o h ) ，3 6 3 ( 1h ，m ，j = 4 6 h z ， c 旦c h 2 0 h ) ，1 4 2 1 4 0 ( 2 h ，c h 2 0 h & n 坳，o 8 5 加8 0 ( 3 h ，m ，c h _ h 3 ) ( 见附录：图2 4 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：5 4 4 9 ( 5 4 。4 4 ) h ：4 8 4 ( 4 8 6 ) n ：3 7 4 ( 3 。7 6 ) 。 2 1 3 1 2 手性配体 露) 5 l 的合成 m e o hc l n a b h t c i ，h f - - 23 l4 l 5 l 化合物 固5 l 的化学命名为：2 。4 一二氯坩一f ( 尺) 一 【( 1 劝一1 一( 2 - 氯苯) - 2 一羟基乙基】氨 基) ( 苯基) 甲基】苯酚 ( s , r ) 5 1 的合成与提纯过程同蕊式) 5 a 。收率6 7 。6 ，【q 】d 2 + 3 3 。9 。( c = 0 5 ， c h c l 3 ) ，9 5 9 d e 。 i r ( k b r ) c m l ：3 4 2 3 ( u ) ，3 0 1 2 ( 芳环uc - h ) ，2 9 6 8 ( 1 c h 3 ) ，2 9 2 6 、2 8 7 3 ( 1 3c m ) ， 1 6 0 2 、1 4 7 6 ( 芳环1 3 ) ，1 2 5 4 ( 芳环u d ，1 1 7 3 ( uc - n ) ，8 8 0 ( 苯环四取代1 3a r - r t ) ， 7 6 5 2 ( 苯环二取代u 删) ( 见附录：图2 5 ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，6p p m ) ：7 4 6 - - 6 。6 7 ( 1 2 h ，m ，蛐，4 6 8 ( 1 h ，a r o h _ ) ，4 4 0 ( 1 h ，m ， j - - 4 4 h z ，n c ，4 。0 0 ( 1h ，m ，j = 4 h z ，c h c h 2 0 h ) ，3 9 0 - - 3 8 6 ( 2 h ，d ，j = 7 8 h z ，c h _ h _ 2 0 h ) ， 1 5 6 一1 1 6 ( 2 h ，c h 2 0 旦& n 毋( 见附录：图2 6 ) 。 元素分析：溅定值( 计算值) c ：5 9 6 7 ( 5 9 + 6 3 ) h ：4 2 9 ( 4 2 5 ) n ：3 31 ( 3 。3 4 )。 1 7 s ( + 1 邻氯苯甘氨酶衍乍物的含成及催化 曼! 皇詈篁鼎黑皇曼曼曼! 曼! l l l l l ! _ 一 l l l l l 鼍! ! 鼍詈曼麓燃掌皇鼍曼曼岛量曼燃攀詈皇篁詈! ! 寰燃簟詈量詈皇皇曼皇麓s 篁 2 2 结果讨论 2 2 。1 手性配体5 的合成 o h ； 5 a - i 从表2 1 中可以看出，在5 a - e ，5 d - f , 5 9 - i ，5 j - l 中随着烷基酚酮上取代基的增大， 手性氨基烷基酚的化学收率有所降低，反应时间明显延长，这是豳于随着取代基的增 大，空间位阻也逐渐增大，使反应活性降低；5 d - f 的化学收率与5 a - e 相比有所降低， 反应时间明显延长，这可能是由于苯环上取代基r l 的增大( 由h 改变为m e ) ，改变 了整个分子的电荷分布，使反赢活性降低，丽5 j l 的化学收率与5 9 - i 相比有所降低的 原因同样是因为取代基r l 的增大( 由h 改变为c i ) 。 表2 。1 手性配体( 5 a 5 1 ) 的合成 t a l b e2 1 t h es y n t h e s i so f c h i r a ll i g a n d s ( 5 a 5 1 ) e n t r yr 1 ，r 2 ，r 3 5 反应时 收率( )旋光度g 0 ，c = 0 5 ，氯仿) 间( h ) 一 1 r l = h ，r 2 = m e ，r 3 = m e 5 a 2 19 6 3+ 5 3 1 2 r l = h ，r 2 = m e ，r 3 = e t 5 b 2 78 2 7+ 3 8 7 3 r l = h ，r 2 = m e ，r 3 = p h 5 c 4 37 8 3+ 5 7 8 4 r l = m e ，r 2 = m e ，r 3 = m e 5 d 3 28 5 7+ 3 7 6 5 r l _ m e ，r 2 = m e ，r 3 = e t 5 e 417 7 3 + 4 7 3 6 r l = m e ，r 2 = m e ，鹣= 陆 5 f 6 76 9 9+ 4 9 1 7 r l = h ，r 2 - - c i ，r 3 = m e5 9 3 78 0 6 + 6 1 2 8r 1 - h ，妒c l ，h ，r 3 = e t5 h 4 97 3 。89 。7 9 r l = h ，r 2 = c i ，r 3 = p h 5 i 7 66 8 6+ 7 2 3 1 0 r l = c 1 ，r 2 = c i ，r 3 域锈e s j 5 17 8 。8+ 6 4 5 1 1 r 1 = c 1 ，r 2 = c 1 ，r 3 = e t 5 k 6 27 6 3+ 4 2 8 1 2 r l = c 1 ，& = c l ，r 3 = p h 5 19 1 6 7 6+ 3 3 9 1 8 济南大学硕士学位论文 2 2 2 手性配体5 非对映含量的测定 手性氨基烷基酚配体( s 蠢巧1 ) 的d 。e 。值是通过手性离效液桷色谱测定的。但是， 纯化后的配体并不适合直接用于h p l c ，这是由于所合成的化合物含有碱性较强的氨 基，在高压液娟手性柱中有着强烈的吸附，不容易洗脱。可将配体转化成相应的酰胺， 通过测定酰胺的d e 值来确定相应氨基烷基酚配体的d e 值。 酰化时，反应时阀要足够的长，收率会随着时间的延长丽有所提高，特别是对于 位阻较大的配体来说，一般静置反应2 d 6 d ，甚至更长。为了加快反应速度，可以在 搅拌的条件下进行反应，反应时间会相应缩短，丽收率基本保持不变。 2 2 2 1 手性配体5 的乙酰化反应 0 h ； a e ) 2 0 5 a6 a 取5 a0 0 5 9 ( o 1 7 m m 0 1 ) 溶于1 0 m l 四氢呋哺，加入错酸酐0 4 m i ( 4 0 1 m m 0 1 ) ，室 温静置反应4 d 。旋转蒸发除去溶齐j ，加入1 0 m l 水搅拌，过滤，干燥，硅胶g 板层析分 离( 展开剂：正己烷乙酸乙酯( v = 4 ：1 ) ) ，得n - 0s ) 一1 一( 2 一氯苯) 一2 - 羟基乙 基】一n - 0 固一1 一( 2 一羟基一5 - 甲基苯基) 乙基1 乙酰胺( 6 a ) 0 0 5 5 9 ，收率9 3 。6 。 6 b “l 的制备过程同6 a 的制各，收率见表2 2 表2 - 2 。手性配俸( 6 a , q i l ) 的收率 t a l b e2 2 t h ey i e l do fc h i r a ll i g a n d s( 6 a 6 1 ) _ _ i i i i i i m _ _ _ _ _ _ 一 i i g a n d 6 a6 b6 c6 d6 e6 f 6 9 6 h6 i 6 j 6 k6 1 2 2 2 2 手性配体酰胺6 的d 息值的测定 透过手性配体酰胺( 6 a - - 6 1 ) 的h p l c 谱图，以6 a 为倒，蓬2 - 1 为：蕊盖) - 6 a 的h p l c 图，算出手性配体酰胺( 6 a 6 1 ) 的非对映过量百分含量，从而可以确定相应配体 ( 6 a , - - 6 1 ) 酶非对映过量百分含量( 表2 ，3 ) 。 1 9 表2 - 3 手性配体( 6 a , - 6 1 ) 的非对映过鼋百分含嚣 里竖! ：! 旦! 生：! 坐! ! ! ! ! 竺! 竖竺空! ! ! 兰! ! ： l i g a n d 6 a 6 b6 c6 d6 e6 f 6 9 6 h6 i 嘶 6 k6 1 d e ( ) 9 898 97 9 649 559 749 829 329 939 949 169 739 59 ( 注：通过手性h p l c 测定，以c h i r a l c e lo d hc o l u m n 为手性柱，吼1 0 ip r o i i n - - h e x a n 自“l 动舯| ，* 澧为05 m l m i n ) ；吾希一 i i t o p 3 a p l 目c8 te z l p x t i m自r “ * i0 e o mh s m i i p l cc o n d i t i o n s c o l u m n ：c h i r a l c e lo f f l o wr a t e l 05 m l m i n e l u e n t ： 1 0 ( v v 、2 - p r o hi nh e x a n e 嘲2 i ：( s 且) 一6 a 的h p l c 图 f i g u r e2 - l h p l co f 瞧r ) - 6 a 2 0 济南人学硕士学位论文 2 3 手性配体5 绝对构型的确定 2 3 1 手性配体假