（环境科学专业论文）联萘酚胺（nobin）的合成与拆分.pdf

s y n t h e s i sa n d r e s o l u t i o no fn o b i n g r a d u a t e ：y ih u a n gi n s l y u c t o r ：h a r ts o n gd a i ；y ij i a n g a x i a lc h i r a l i t yw a sv e r yi m p o r t a n ti nc h i r a ls y n t h e s i sb e c a l l s eo fi t si i g i d 时a n d f l e x a b i l i t y i nt e r m so fl i g a n ds y m m e t r y , c 2 一s y m m et r i c a ll i g a n d sp o s s e s s i n ga x i a l c h i r a l i t yh a v ef o u n dp a r t i o a l a r l yw i d eu t i l i t yi na s y m m e t r i cc a t a l y s i s s i n c e1 9 9 0t h e 2 , 2 2 - d i s u b s f i t u t e dd ef i v a f i v e so fo p t i c a l l ya c t i v e1 , 1 - b i n a p h t h y lh a v eb e e nw i d e l y u s e di no r g a n i cs y n t h e s i sa sl i g a n d sa n ds m a l lm o l e c u l ec a t a l y s t s 硼砬r e p r e s e n t a f i v e sa r e1 , 1 - b i - 2 - n a p h t h o l ( b 玳o 功，2 , 2 - d i a m i n e - 1 ，1 一b i n a p h t h y l0 3 烈n r 一0 ，2 一 a m i n o - 2 - h y d r o x y - 1 ，1 - b i n a p h t h y l ( n o b i n ) a n d2 一a m i n o - 2 - t h i n - 1 , 1 - b i n a p h t h y l w es y n t h e s i z e d2 一a m i n o - 2 - h y d r o x y 一1 ，1 - b i n a p h t h y l ( n o b i n ) b yo x i d af i o n - c o u p l i n gt h r o u g hc u ( i ) d u r i n gt h es y n t h e s i sp r o c e s s ，t h ee f f e c to fa m o u n to f s o l v e n ta n dt e m p e r a t u r eo np r o d u c ty i e l dw a ss t u d i e d b ym e a n so fr e d u c i n gt h e a m o u n to fs o l v e n t , t h ep r o d u c t i o ny i e l dw a si n c r e a s e dt o7 0 f r o m6 2 w h i c h r e p o r t e db yl i t e r a t u r e s ot h a tt h ea m o u n to fw a s t er e s i d u e w a sr e d u c e da n dt h e e n v i r o n m e n tp o l l u t i o nw e a k e n e d w ed e v e l o w x lan e ww a yt or e s o l u t en o b i n , e ew a su pt o1 0 0 t h em e a s u r e s u s e dt or e s o l u t en o b ne i t h e rh a dal o wy i e l da n dl o we eo rn e e d e de x p e n s i v e r e s o l u t i o nr e a g e n t s b a s e do nl o t so fl i t e r a t u r e s , w ea d o p t e dl - p r a l i n ea sr e s o l u t i o n r e a g e n t w h i c hi sc h c a pa n dp l e n t i f u l t h el - p r a l i n ep r o t e c t e db yc b zr e a c t e dw i t h n o b 叮t om a k ea c i da m i d e l a t e r , ( r , s ) - c b z - p r o l i n e - 2 - c a r b o x y l i ca c i d - n o b 卫n a m i d ea n d6 ，鳓一c b z p r o l i n e - 2 - c a r b o x y l i ca c i d - n o b 呵a m i d ew e r e r e s p e c t i v d yo b t a i n e db ys i l i c ag e lc j o l u m n d u r i n gt h eh y d r o l y s i sp r o c e s so fa c i d a m i d e , d i f 丘c u l t ya p p e a r e d u n d e rb a s ec o n d i t i o n , 也er e s u l to fh y d r o l y s i sw a sv e r y d i s a p p o i n t e d ；u n d e ra d dc o n d i t i o n , o p t i c a l l ya c t i v en o b 烈w a so b t a i n e d , e ew a su p t o1 0 0 b o t ht e m p e r a t u r ea n ds o l v e n th a dg r e a ti n f l u e n c eo ne eu n d e ra d d c o n d i t i o n w h e nt o l u e n ew a su s e da ss o l v e n t , t h ee ew o u l dd e c l i n er e m a r k a b l eo n c e t e m p e r a t u r ee x c e e d e d6 0 ：w h e ne t h a n o lw a su s e da ss o l v e n t , ai n t e r e s t i n g p h c n o m c n o na p p e a r e d ：t h ec o n f i g u r a t i o no fn o b no b t a i n e df r o mh y d r o l y s i sh a d p a r t i a l l yt u m b l e d _ ，r 、， k e yw o r d s ： a x i a l c h i r a l i t y b i n o ln o b i ns y n t h e s i sr e s o l u t i o n l - p r a l i n e 一 第一章：c 2 轴类化合物的研究进展 1 1 手性是自然界的基本属性 手性是指个物体与自身镜象不能重合。它是自然界的本质特征之一，尤 其在生命科学和技术领域中起着关键的作用。许多物理、化学和生物功能的产 生，都源于分子手性的精确识别与严格匹配。构成生命体系生物大分子的基本 单元例如碳水化合物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。生物体内的酶和细 胞表面的受体也是手性的，因而具有生物活性的物质例如香精、香料、农药、 医药等，当它们与其受体相互作用时大多以手性方式进行的n 1 。这种受体与受 体之间的手性作用，使得很多手性药物的对映体都以不同方式参与作用并产生 不同的效果。生物体的酶和细胞表面受体也是手性的，外消旋药物的两个对映 体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解。这两种对映体可能有相等的药理 活性：或者种可能是有活性的，另一种可能是没有活性甚至是有毒的；或者 二者可能有不同程度或不同种类的活性。例如治疗帕金森氏病的特效药l - 多 巴( l - d o p a ) 。活性药物是由l _ d o p a 通过体内脱羧酶作用形成的无手性的化合 物一多巴胺，由于多巴胺不能跨越“血脑屏障”进入作用部位，须服用前药 l d o p a ，再由体内酶将l _ d o p a 催化脱羧而释放出药物活性形择多巴胺。然而 多巴脱羧酶是专一的，只对i 棚p a 发生脱羧作用。因此，必须服用纯的l - d o p a ， 否则d _ d o p a 会危险地聚集在体内，它不能被 体内的酶所代谢乜1 。 o h o h h 随着人们对自然和生命现象越来越深入的了解，对手性纯化学品的需求 逐渐增加，这又相应地促进了合成手性对映体经济方法的开发。通常手性化 合物可通过以下几种方法获得：( 1 ) ，生物化学法；( 2 ) ，手性池法；( 3 ) ，消 旋体拆分法；( 4 ) ，手性合成和不对称催化法。其中( 1 ) 、( 2 ) 两种方法由于 生物催化剂( 例如酶和天然产物) 种类的限制，难以满足对手性化学品的需 求。所以目前在化学工业中外消旋体拆分法及手性合成法得到越来越多的重 视和运用日1 。 1 2c i 轴手胜类化合物的发现及研究进展 手性合成所用的手性催化剂般由手性配体和过渡金属螯合而成，手性配 体的设计与合成是手性催化剂成功与否的关键。在手性配体中，中心手性、轴 手性和平面手性是构筑手性配体的三种基本手性元素口1 。轴手性化合物是类 非常有意思的化合物。由于其既具有刚性又具有一定的柔韧性，并且可以通过 结构修饰和添加基团来改变其角度，因而在与过渡金属螯合的过程中具有特殊 的优势。v & n th o f f 首先预言了轴手性的存在豳。1 8 7 3 年，明星分子1 ，1 一联萘一2 ，2 一二酚( b i n o l ) 的外消旋体由v o nr i c h t e r 报道制得巧1 。然而直 到二十世纪七十年代，光学纯的b i n o l 才得以制各并确定其绝对构型跚。 0 。hq 。h 洲洲 具有光学活性的1 ，1 一联萘类化合物是近年来被研究较多的c 2 轴类联芳 香化合物，它们是合1 豸淇有巴对称因素的手性试剂和手性催化剂的重要前体， 其光活性异构体极其衍生物在不对称合成、催化中得到不少的应用，例如用来 作为手性配体、手性相转移催化剂等。此类化合物中最具代表性的是1 ，1 一 联萘一2 ，2 1 一二酚( b i n o l ，联萘酚) 、1 ，1 一联萘一2 ，2 一二胺( b i n a m ， 联二萘胺) ，以及在c ：轴对称基础上发展起来的q 轴不对称类化合物2 一氨基 - - 2 一羟基一1 ，1 一联萘( n o b i n ，联萘酚胺) 、2 一羟基一2 一巯基一l ，l 一联萘等。1 9 7 9 年，n o y o r i 用l i a i h 。还原酮时加入化学计量的光学活性的 b i n o l 配体，得到了9 9 e e 的醇n 1 ，接着他又使用b i n a p 做为手性膦配体，在 r u 和r h 催化的不对称氢化和烯丙基氢转移反应中取得非常好的结果妇1 。由此， g 轴手性类化合物在不对称合成中的重要作用得到发现。n o y o r i 因此获得了 2 0 0 1 年的诺贝尔化学奖。n o y o r i 的b i n a p 以及相关的二膦配体的成功，导致 世界范围的对巴对称的同二齿配体的研究，并取得了很好的效果。近年来，人 们发现没有c ：对称的杂二齿配体，也是类优良的手性配体。1 9 9 1 年，h a y a s h i 合成了m o p 聆1 。同时s m r c i n a 等报道了n o b i n n 叮和m a p n l l 的合成及其应用。n o b i n 具有轴手性，并目还有类似氨基醇的结构，此外n o b i n 上的氨基还很容易做成 s h i f f 碱或者进行其他的衍生，因此n o b i n 及其衍生物不论是作为金属的手性 配体，还是直接衍生做有机小分子催化剂都有很大的潜力。然而对n o b i n 的合 成研究才刚刚开始，不论是消旋的还是光学纯的都没有b 工n o l 的合成成熟。当 前，国际e 对( n o b i n ) 的合成及拆分的相关报道很少，对n o b i n 的研究、应 用仍然处于试验、探索之中，因此对于n o b i n 的合成和拆分研究是很有意义的。 对于n o b i n 在不对称催化中的的应用以及作为新型的拆分试剂等作用都有待 进步的研究开发。 1 2 1c ：轴类联芳香化合物的合成方法 1 2 1 1 目前芳环的主要的对称偶联方法 金属n i ，p d 参与的偶联m 1 ，此类偶联一般要求底物先制成卤代物然后和一 有机金属试剂( g r i g a r d 试剂，b 试剂，z n 试剂，s n 试剂或者有机铜锂试剂) 反 应，此类反应的最大不利之处是不符合原子经济性的要求。反应的机理一般是 通过氧化加成，金属交换，然后还原消除得到产物。 u l l m a n n 反应耻1 ，即在c u ( o ) 的参与下芳环卤代物之间的还原偶联。由于 是固体的铜参与的反应，且此反应要求的反应温度比较高，不易实现不对称的 偶联。 s c h o r r 反应n 2 1 ，即芳环重氮化合物在c u ( i ) 的作用下产生自由基从而 实现偶联。由于要生成重氮盐，此反应的应用也受到一定限制。 氧化偶联反应，即芳环化合物在氧化剂的作用下实现偶联。氧化偶联实际 上又可分为两类：一类是以l e w i s 酸为氧化剂的s c h o l lr e a c t i o n ；另一类 是用c u c l ：，m n ( ) ，c o ( ) ，v ( ) 等金属盐做氧化剂。对于氧化 偶联反应，一般都要求使用化学计量的氧化剂，近年来有人使用催化量的 3 c u ( i ) 蚴和v ( i v ) 络合物在氧气或者是空气的氛围下实现了催化的偶联。 上面几种方法中，n i ，p d 等参与的偶联不符合原子经济性，过程比较麻烦， 目对羟基，氨基等基团敏感；u lll m a n n 反应难实现不对称；s c h o r r 反应也不复 合原子经济性要求，且过程也 = 随迁复杂。而氧化偶联，特别是催化的氧化偶联 则过程简单且可通过加入手性配体的方法实现不对称的偶联，应该是一类很有 研究价值的芳环偶联方法。实际上b i n o l 的合成中研究得最多的也是氧化偶联 反应。 1 2 1 2 芳环的不对称偶联方法 芳环的不对称偶联可以分为两类n 3 1 ：非对映选择性偶联和对映选择性偶 联。非对映选择性偶联般是使用邻位有手性源取代基的芳环进行偶联。对映 选择性偶联又可分为如下几种：a 一个芳环e 连有手性离去基团：b 金属和 手性的配体结合进行的氧化偶联；c 使用p d 等过渡金属和手性配体结合而催 化的卤代芳烃和有机金属芳烃之间的偶联( 如下图) 。 从下图可以看出，不对称的氧化偶联产生轴手性的方法是最直接，最符合 原子经济性要求的合成方法。 4 rchqirall e a v i n ggtoupr q 夕夕 r ，拶 l 1 。2 2 c 。轴手i l 生的重要代表bin o l 的合成方法 目前，b i n o l 的合成可以分为均相和非均相两大类。均相合成目前的趋势 是b i n o l 的手性合成，也有不多的几例非手性合成的报道。对于b i n o l 的手性合 成，使用的最多的方法是氧化偶联法蚴，其中以铜和钒参与的氧化偶联研究的 最多。目前非均相偶联的趋势是朝着绿色化方向发展。 1 2 2 1 b i n o l 的均相偶联 1 2 2 1 1b i n o l 的均相对称偶联 b i rs a i n 等n 订用m e t h y l t r i o x o r h e n i u m 做为催化剂，氧气做氧化剂，在氯 苯回流的温度下反应，实现了萘酚的偶联，用铼对于b i n o l 的偶联有9 2 的收 率，优点是相对于钒来说，反应的时间比较短。 5 r 3 o h m t o 0 2 。- l b r i = b r ；, r 砾j 轴1 0 9 5 l e r 1 = r 3 = h ；r 2 = o c h 3 1 2 9 0 l d r 1 = r 2 = i - i ；2 0 4 0 r 3 = c o o c h 3 二生 r 1 = 戤趣r = c 0 0 h 2 4 2 0 一- r e a t c t i 0 1 c o n d i t i o n s 2 - n a p h t h o l ( 1 m m 0 1 ) ，m e t h y l t r i o x o r h e n i u m ( 5n 1 0 l ) i n 出0 n 虹：n z e l l e ( 5i i 】1 r a tr e f l u xt e r n p e r a m r eu n d e ra no x y g e na t m o s p h e r e 。 g o p a ll t e m b e 等n 6 报道了用( i i ) ，m n ( i i i ) 和v o ( z v ) 复合物，在通 入氧气的隋况b 工n o l 的选择性有9 0 到9 9 ，侧：j a f e ( i i i ) 和c o ( i i i ) 的 复合物则只有很低的反应活性。 2 一n a p h t h o l m ( a c a c ) n 0 2 - o h r t 6 1 , 1 - b i n a p h t h a l c n e - 2 2 0 i o l 一一r u nc a t a l y s t c o - c a t a l y s t c o n v ( ) sel()二1m n ( a c a 勘 9 5 6 一菇广一 2 q 啉9 2 4 9 8 4 3 ( 嗡 9 3 3 8 5 8 4 m n ( d b m ) 2 8 7 8 8 0 2 5 v o ( a c a c ：h 9 9 9 9 7 3 6 v o u c h 8 8 7 8 9 7 。7 v o ( d b m ) 2 8 4 5 2 3 8 m _ n ( a c a c ) 2 b u t y r a l d e h y d e 6 0 1 4 9 ( a 嘞 b e n z a l d e h y d e 2 5 4 5 3 2 1 0 m n ( a c a c h i s o b u t y r a l d e h y d e 6 2 0 8 9 0 1 1 m n ( a c a c ) 2t b h p 5 8 7 7 0 5 兰些型l 堡一些 z ! ： 1 2 2 1 2 b i n o l 的均相不对称偶联 铜胺络合物参与的偶联 s m r c i n a t , l l 铘k o c o v s k y 报道了使用c u c l j c h i r a l 鲫i m e 体系的不对称靴 偶联。 4 5 y i e l d 7 7 e e 4 7 y i e l d 4 4 e e 7 h 8 0 y i e l d 7 6 e e 文嘏 n a k a j i m a 等n 7 1 报道了在0 ：存在下使用催化量的c u ( o h ) c 1 t m e d a 获得了 9 0 的收率。将t m g d a 换成脯胺酸衍生的二胺配体1 获得了不错的收率，最 好的e e 值为7 8 。 x 咿h1 苫：b声h c uc o m p l e x ( 1 0 m 0 1 ) c i h 0 2 c h 2 a 2n 2 舳 k o z l o w s k i 报道了氧气存在下c u i - i ，5 一d i a z a - c is d e c a li n 做催化剂的 偶联。在此条件下，3 一甲氧羰基一2 一萘酚的自身偶联有9 3 的e e ，8 5 的收率。 不过当3 位的甲氧羰基不存在时对映选择f 生下降很多。 钒参与的偶联 u a n g 等n 日报道了在氧气存在下使用v 0 ( a c a c ) 。作为催化剂，二氯甲烷做溶 剂的萘酚的偶联( 下图) 。在优化的条件下，反应2 4 h ，b i n o l 和 6 ，6 一d i b r o m o - b i n o l 获得了大于9 0 的收率。然而7 ，7 一d i m e t h o x y b i n o l 只有7 6 的收率。3 位连有甲氧羰基时反应结果不理想，反应1 2 0 h ，只有3 5 的收率。将a c a c 基团换成其它的手性二齿配体( 3 - f o r m y l c a m p h o r 和 3 - h e p t a f l u o r o b u t y r y lc a m p h o r ) ，没有获得对映选择性。 作者随后使用三齿的钒络合物2 - 5 , f g 【为催化剂n 9 1 ，当加入2m 0 1 的t m s c i 做添加剂时，催化剂5 在氯仿中获得了8 2 收率和5 1 的对映选择性。当2 一萘 酚上连有供电子基团时反应的速度加快。3 位连有甲氧羰基时，该反应受到抑 制。 3c o m p l e x ( 2 m 0 1 ) t m s c l ( 2 m o i ) h0 2 ( 1 a t i n ) ，c h 2 c 1 2 , n kk c 雾o - 釜- hs 袈r a h r 3 o h o h r 3 c h e n 等跚1 报道了一种氨基酸衍生的s h i f f 碱和钒生成的络合物6 7 做催化 剂催化的偶联( 下图) 。获得了7 5 一1 0 0 的收率和3 5 一6 8 的e e 。增加3 位的取代基的位阻，e e 值下降。3 位连有甲氧羰基或者羟甲基时该反应受到抑 制。 9 c a t a l y s t 0 2r t c c l 4 o 1 0t 0 0 1 6r = p h c h 27r = i p r 另个钒的三齿配体8 用于氧化偶联反应时2 ，反应的速率和对映选择| 生 与f 书u 的位阻有很大的关系。最高的e e 值为8 7 。 c a t a l y s t8 ( 3 m 0 1 ) h0 2 4 0 - 4 5 cc c l 4 8 成都有机所的龚流柱等1 2 2 1 发展了一类新的双钒配体9 ( m ，s ，s ) 禾 11 0 ( s ，s ) ，是迄今为止获得效果最好的。和前面的钒催化体系一样，此催化剂也 对3 位有甲氧基的萘酚没有效果。且他们只用催化剂做了自身的偶联，而没有 做交叉偶联。 1 0 o h 9 ( m ，s ，s ) b u 1 0 ( s ，s ) o h o h h s o m e i 等吻1 报道了一种类似于龚流柱催化剂的二钒催化剂1 1 和1 2 ，并 用于b i n o l 的合成，最高获得了9 9 9 6 的收率和8 8 的e e 值 o 1 1 ( r ，s ，s ) o 1 1 o 使用钒催化剂的一个缺点是反应的速度较慢，反应时间都比较长，一般都 需要几天。 其他类型的均相不对称偶联 j i a n g a o 等翻1 合成出了二铜s h i f f 碱络合物1 3 及其类似物，用于b 工n o l 的 偶联最好获得了8 5 的收率和8 8 9 6 的e e 值。 k a t s u k i 等嘲使月jr u ( i i ) - - s a l e n 催化剂1 4 ，在可见光的其 身于下觌了 萘酚的自身偶联。 r h 1 4 该方法获得最高6 8 的e e 值。 此外还有一例电化学的方法实现的偶联嘲。在电极的存在下，使用一当 1 2 量的( 一) s p a r t e i n e ( 1 5 ) ，获得了9 4 收率和9 9 的e e 值。此法的缺点是 要使用化学计量的光学纯的s p a r t e i n e ，另外所使用的仪器装置在般的有机 实验室也不是很常见。 r 1 5 ( - ) - s p a r t e i n e 1 2 2 2b i n o l 的非均捌禺联 1 2 2 2 1b i n o l 的非均相对称偶联 b i n o l 的非均相偶联已经取得了很好的效果，且都是催化的偶联，只是目 前还作不到非均相的不对称偶联。 c h y o n g ji np a c 等瞄1 人使用c u s 0 4 a l a ( s c a t ) ，对于萘酚的偶联有很好 的效果。在空气鼓泡，1 4 0 。c 的条件下反应几个小时即可完成。 a v e l i n oc o r m a 等1 报道了c r 和f 矿交换的多孔删1 a l u m i n o s ili c a t e s 和多孔y 沸石在氧气或者是空气的氛围下做萘酚的偶联。 研究表明：使用在通入氧气的情况下f e 獭的矾c m - 4 1 能以几乎完全的 转化率和选择性将萘酚转化成b 工n o l 。对于孔径较大的y 沸石在液相中的转 化率和选择性都是中等。该研究还拓宽了多孔的m c m _ 4 1 的应用范围，他不仅 可以用作酸型还可以作为氧化型的催化剂。 s j k u l k 雹r n i 等囱1 研究发现c u 删c m 能很好的用于萘酚的偶联，反 应的时间比较短，般6 h ，不过反应的温度比较高：1 3 5 。 n o r i t a k am i z u n o 等咖1 人使用a l 籼担载的r u ( 0 h ) 。作为催化剂，使用分 子氧作为氧化剂，在水为介质的情况_ f b i n o l 的氧化偶联最高收率达9 9 ，且对 底物有很大的普适性。催化剂重复使用7 次，仍能保持很高的催化效率。反应 的时间也比铰短，一般为4 到6 个小时。 r 跤 琴暾 1 2 2 2 2b i n o l 的非均相不对称偶联 b i n o l 的非均相不对称偶联目前仅有例。y a s u h i r ol w a s a w a 等阻1 报道了 钒手性s h i f f 碱络合物在s i 晓表面上的自发二聚，并将此体系用于2 - 萘酚的不 对称偶联，对于电i n o l 的选揖牲有1 0 0 ，e e 值背9 0 9 6 。 c h i r a l s c l f - d i m c f i z a f i o n = = = 三= s i 0 2s u r f a c e 纵观b i n o l 的合成方法研究，可以看出研究的最多是氧化偶联的方法。均 相的不对称氧化偶联已经做得比较好，但还存在反应时间长，分离麻烦的缺点。 非均相的的氧化偶联能够获得很高的收率，并向着绿色化的方向发展。但仍然 存在着e e 值不高，有的需使用贵金属的缺点。而非均相的不对称偶联则刚刚 起步，应该来说还有很大的发展空间。 1 2 3b ln o l 的拆分 1 2 3 1 酶法拆分 要获得光学活性的b i n o l ，除了前面提到的不对称合成方法外，还可以通 过拆分外消旋b i n o l 的方法得到。到目前为止，拆分外消旋b i n o l 的研究主要集 中在生物酶拆分和化学方法拆分。1 9 8 9 年，k a z l a u k a s 首先报道了用酶拆分 b i n o l ，其e e 值达到9 9 9 6 ，收率为6 0 左右阮1 。随后用酶拆分b i n o l 的研究时有 报道豳1 ，但总的说来其e e 值和收率都没有得到较大的突破。 1 2 3 2 化学法拆分 化学拆分是研究得最多的一种拆分方法，且所有的化学拆分都集中在研究 如何使外消旋的b i n o l - 与手性试剂反应后生成的非对映体如何非常容易地分 1 4 篡麓黧肼j a c q 。u e s 靓挝了月c i n c h o n i n e s a l t s 黼i n o l 跚， 黧啷一总嘞2 钒唧龇呦蒜霹妄 环境不友好。 “s 【i 佾印贡，且对 驴氲m 慨 5 2 y i e l d 粹苏娑l 翟i 三黧姜性如- 1 8 来拆缃i n o l 获得了f 踯的镍， 收率达至! 7 0 左右，其e e 值达至! 1 0 0 9 6 。 “l 驭1 岢。1 埘网结果， 纠心c 饼 1 6 h 1 5 m e ”川i n h 2 ( r ) 一b i n o l ( s ) b i n o l o i i p n h r i b r 帆e 1 等用取代的手性环己醇来拆分b i n o l ，e e 值1 0 0 ，收率提高到8 5 左右踟。 p e r i a s a m y ，m - 等用辛可啉( c i n c h o n i n e ) 拆分外消旋b i n o l ，取得了 收率7 0 9 6 左右、e e 值1 0 0 9 6 的结果嘲。c h o w , i - lf 等人用手性的a c y lc h l o r i d e s 1 9 之1 来拆分b i n o l ，通过两步分离就得到了e e 值1 0 0 、收率最高达了至u 9 5 左右咖。 o h o h l 认m 4 ( r ) - b i n o l 一 s e p a r a t i o no fd i a s t e r e o m e r s y i e l dv a r y i n gf r o m8 0 t o9 5 1 6 o o 少r ， o y r 7 o l i a l h 4 - - - - - - - - 1 ( s ) 一b i n o l c h i r a l 1 9 2 0 2 1 2 0 0 0 年，上海有机所的丁奎岭教授发表文章称，用n - 氯化苄基辛可尼定盐 拆： b i n o l ，取得了e e 值大于9 9 9 6 ，收率最耥1 j 9 9 的很好的结果咖。 t 1 2 4 2 一氨基- 2 一羟基一1 ，1 萘( 联萘酚胺，n o b in ) 的合成 方法 目前n o b i n 的合成远没b i n o l 成熟，不论是非不对称合成还是不对称合成。 n o b i n 的合成研究的最多的是萘酚和萘胺的氧化偶联。另外也有为数不多的其 他途径的和成n o b i n 的方法。 1 2 4 1n o b i n 的氧化偶联的合成 1 2 4 1 1 、铜参与的偶联 使用化学计量的锕试剂的偶联 s m r c i n an 叮使用化学计量的c u c l ：和苄胺络合物做氧化剂，在甲醇中能实 现萘酚和萘胺的交叉偶联，有6 2 的收率。 s m r c i n a 于1 9 9 2 年n 同样使用化学计量的c u c l 。和( r ) 一( + ) 一a - m e t h y l b e n z y l a m i n e 的络合物做氧化剂，获得的n o b i n 的产率只有4 3 ，e e 值4 6 。数据 表明，b i n o le e 值的获得是先偶联成消旋的b i n o l 然后在c u 络合物的作用下2 级的不对称转化而得到。获得的b i n o l 可以通过动力学重结晶的方法而获得更 高的e e 值。对于n o b i ne e 值的获得则更多的通过不对称的偶联。作者还通过c d 谱，结厶b i n o l 的绝对构型推出( 一) n o b 工n 的绝对构型是s 。 s m r c i n an 叫还对偶联的底物进行了扩充，并探讨了偶联的机理。实验表明， b i n o l 的e e 获得是二级的不对称转化，n o b i n 的e e 获得是由于非对映体重结 晶。而对于3 位连有甲酸酯基的酚和萘酚的偶联则是通过不对称的偶联而获得 e e 值。作者还试图通过加入a 西l 来实现催化循环，此循环能实现，不过e e 1 7 值不高，推测原因可能是e e 的获得是由于二级的不对称的转化而非不对称的 偶联。对于不对称诱导的机理，作者认为反应过程中是c u ( i i ) 络合物决定着 产物的构型的诱导。 s 盯c i n a 探讨了不同的底物的交叉偶联的效果，结果表明：萘胺的3 位连有 甲酸酯基对与萘酚的偶联是不利的。除了萘胺与萘酚的直接偶联以外，萘胺上 有取代基时与其他萘酚或是萘胺偶联时均没有好的效果。根据实验结果，作者 提出了可能的机理是“自由基一负离子”机理，并通过计算不同反应底物的氧 化电势以及前线轨道的能量，解释了实验结果。如果此机理成立，对于交叉偶 联的底物选择将有很大的指导性。 铜络合物催化的偶联 k o z l o w s k ih 妇用1 ，5 - d i a z a - c i ，d e c a l i n ( ( s ，s ) 屯2 ) 做配体，在c u ( i ) 化 合物及氧气或者空气的作用下，实现了萘酚的催化偶联。 r r r ，胆 h 1 0 m 0 1 ， 1 0 t 0 0 1 c u x y 0 ， 该文作者主要以萘酚为底物，获得了很好的产新l ：l e e 值。3 位的取代基和 金属的配位对反应的对应选择| 生有很大的影响。文中提到了用2 一萘胺以及3 位 连有甲酸酯基的2 一萘胺做底物的自身偶联，均没有好的效果，分别只有2 5 产 率，6 的e e 值和小于5 的产率，几乎为零的e e 值。对于后者大部分的产物是 氧化了的融3 。 1 8 o 该文作者认为，此反应的机理不同于s m r c i n a 提出的使用化学计量的c u ( ) 络合物的“自由基负离子”机理，而是一“自由基一自由基”机理。 并提出了可能的催化循环图。立体控制步是通过四面体结构的c u ( i ) 配合物， 而非c u ( i i ) 配合物。此立体控制机理不同于s m r c i n a 的c u ( ) 络合物起立体 控制作用的机理。 他还提出，要实现催化循环并获得好的e e 值，须： a 底物的氧化电势要低于c u ( i ) 转化成c u ( i i ) 的电势； b 底物须与c u 进行二齿的配位( 通过2 位的0 h 和3 位的取代基) ； c 配位须足够的弱，以便产物从金属上解离下来。 1 2 4 1 2 铁参与的偶联 丁奎岭等池1 将萘酚和萘胺晶体加入到f e 3 + 的溶液当中，即可交叉偶联得到 n o b i n ，收率达7 0 。不过他使用的仍然是化学计量的氧化剂，没有实现催化循 环。 1 2 4 1 3 钡廖与的偶联 钒参与的偶联的底物基本上都是萘酚。且钒参与的偶联的全部都是氧气参 与下的催化偶联。关于萘酚和萘胺的交叉偶联的报道仅有例。 c h e n 等咖报道了如下图的反应。 1 9 0 2 - - - - - - - r t c c l 4 文中拯0 ，2 - 耥 2 一萘胺的交叉偶联有7 0 的收率和3 3 的e e 值。 其余的报道的钒参与的偶联反应均没有提到萘酚和萘胺的交叉偶联。 1 2 4 2 n o b i n 的其他合成方法 b u c h w a l d 嘲从( r ) - b i n o l 出发来合丘鲋o b i n 。尽管他的方法中间不会发生 消旋，但是中间要经过7 步，过于复杂。 。h 掣1 n - b u u , t b 怕s c i 。w 洲擀心_ 茗的恍 ( r ) - b n o l n h 2 o r n ：c ( p h ) 2 o c h 2 a r 张绪穆洲报道了从b i n o l 出发通过经典的b u c h e r e r 反应合成出了n o b 工n ， 2 0 r 1 o h o h r 1 收率达9 0 ，反应过程中没有发现双胺化。不过此方法的条件比较苛刻，_ a p - , p 使是使用光学纯的b i n o l 反应过后会发生消旋。 b i n o l n o b d j b r u 肌e r 等晦1 发展了一种新的n o b i n 的合成路线。不过此法的起始原料比 较难于获得，且路线较长。 o h n h 2 ( s ) n o m b i n ( s ) n o b i n ( a ) ( i ) s o c l 2r e f l u x4h ( i i ) n a n 3 ，a c e t o n e ，r tt oo c ( i i i ) f n 珉w a t e r ，r e f l u x ，1 2 h ，7 0 c o ) b b r 3 ，m e t h y l e n ec h l o r i d e ，9 2 可以看出目前n o b 工n 的合成还是非常的不成熟。n o b i n 的不对称氧化偶联， 目前的最高e e 值为4 6 。n o b i n 的非均相偶联还没有非常成功的报道。 1 2 5 n o b i n 在不对称催化中的应用 2 1 1 2 5 1n o b i n 及其衍生物在金属催化中的应用 c a r r e i r a 等1 根据n o b i n 很容易生成s h i f f 碱这特点设计了三齿的亚 胺配体和t i 的络合物( r ) 一2 4 ，催化m u k a i y a m aa d o l 反应，获得了约9 7 的对映选择性。应用此催化体系的个突破是即使对于q 位没有取代的烯醇硅 醚仍有高的对映选择性。这也是第例将n o b i n 骨架的配体用于不对称催化当 中。 匕海有机所的丁奎岭m 1 将n o b i n 衍生的配体2 5 和t i ( ) 络合得到的络 合物2 6 在加入羰基酸做添加剂的条件下，用于d a n is h e f s k y 二烯和各种醛的 杂d i e l s - a l d e r 反应，最高获得了9 9 的收率和9 7 的e e 。 b r u n n e r 等人r 鲳搬用配体2 7 和2 8 用于钌催化的m e e r w e i n p o n d o r 卜v e r l e y 还原中，分别获得了9 7 的e e 值。不过当把生成s h i f f 碱的醛换成其他的醛 时，效果不好。 2 7 o o h 张绪穆汹1 组上的t a n g 将n o b i n 衍生的钌络合物2 9 用于苯乙烯及其类似 物的环丙烷化。对于非取代的苯乙烯获得了最高的t r a n s c i s 9 ：1 以及9 6 的 - e e 值o 2 9 k n o l k e r 等嘞1 用n o b i n 衍生的一系列配体3 0 - 3 5 用于羰基f e 二烯络合物 的合成中，不过取得效果不好。 + 吼 塑嚣吼一乜死l h 2 ( s ) 3 0 , x = h ( s ) 3 1 , x = o m e ( s ，r ) 一3 3 ( s ，s ) - 3 4 ( r ) - 3 2 ( s ，r ) - 3 5 s s m r c i n a 等踟报道了用n ，n - 二甲基n o b i n 3 6 用于烷基锌对醛的加成反应 当中，最高获得了8 8 的e e 。 皿) - 3 6 皿) 3 6 o h o ( 3 m 0 1 ) e t 2 z n ( 2 2 e q u i v ) - t o l u e n e h c x a n c r t3 6 h 2 4 o h ? h o v e y d a 嘲以n o b i n 为骨架发展了种易于处理的钌络合物3 7 ，用于开环 交叉的烯烃复分解反应。该反应中同时产生3 个手性中心，帮9 8 9 6 的t r a n s 选 择性，9 6 的e e 以及7 6 的收率。 x 册 r t 7 5 m i n 。移x 砂“6 h 大连化物所的h u 等四1 使用从n o b i n 出发衍生的n ，p 配体3 8 用于铜催化的烷 基锌对q ，b 不饱和酮的1 ，4 共轭加成反应，最高获得了9 7 的e e 。不过对于4 ， 位甲基和甲氧基取代的查尔酮效果不好。 7 ， 3 3 、厂v ， ) h l s 引(阳嚣 o r 1 穴火r 2 + e t 2 z n 【c u ( c h 3 c n ) 4 b f 4 3 8 卜 s o l v e n t ，1 2 h r 1 随后，h u 等暇1 为了扩展对底物的适应性，合成出了h 8 - n o b 工n 衍生的n ，p 配体。他们合成出了5 个配体，其中了3 9 对于对位取代的各种查尔酮都有高的 e e 值( u pt o9 7 2 9 6 ) 。 r 1 + e t 2 z n 坚! 兰竺塑兰竺三 r 2 p h m c ，1 2 h ，2 0 c r 1 而配体4 0 对于t r