肠道菌群与呼吸道免疫.doc

_肠道菌群与呼吸道免疫深圳市儿童医院 王文建呼吸道感染的发生是有赖于机体防御功能的降低和致病菌的存在。呼吸道黏膜屏障的完整、纤毛运动及黏液清除系统、喷嚏和咳嗽反射以及吞咽功能都是呼吸道对抗和排除呼吸道外来异物或细菌的重要方式，籍此减少条件致病菌在呼吸道的定植，这是非免疫因素参与的防御机制。呼吸道的免疫功能分为非特异性（固有免疫）和特异性（适应性免疫）免疫功能。呼吸道的适应性免疫反应是由抗体和免疫淋巴细胞所介导。与全身免疫反应相比较，呼吸道免疫反应具有相对的独立性，属黏膜免疫反应的范畴，黏膜免疫系统是指广泛分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织,是发挥局部免疫功能的主要场所,其中肠道是机体内最大的免疫器官。各个部位的黏膜免疫不是孤立的,而是相互紧密联系的,肠道黏膜免疫系统中激活的T细胞和B细胞,能够到达多个黏膜相关淋巴组织(包括肠道、呼吸道、生殖道等)，发挥针对同一抗原的免疫反应,这种情况称为共同黏膜免疫系统。中医理论“肺与大肠相表里”较早揭示了肺脏和胃肠道的关联性。而现代医学也发现哮喘和慢性阻塞性肺病等很多慢性肺疾病患者常常同时患有炎症性肠病(IBD)或肠道易激综合征等胃肠道疾病(IBS),而将近50%的成人IBD 患者或1/3的IBS患者疾病没有明确的急慢性呼吸道疾病史，也常常存在肺部炎症或者肺功能损伤；哮喘患者存在肠黏膜功能或结构的改变，COPD患者的肠粘膜通透性显著增加。消化道菌群的构成和功能的改变通过黏膜免疫系统影响到呼吸道，而呼吸道菌群紊乱也通过免疫调节影响到消化道，这种肠道和肺部相互影响的作用称为肺肠轴（Gutlung axis）。肠道菌群是驱动出生后免疫系统发育成熟和诱导免疫反应平衡的基本（原始）因素，肠道相关淋巴组织（GALTs）是抗原递呈细胞的抗原递呈部位, 其结构能够影响淋巴细胞的功能包括引起炎症和诱导免疫耐受等，全身70-80% 的免疫细胞分布在肠道相关淋巴组织中；研究发现GALTs的生成和成熟，CD4+T细胞、调节性T细胞、Th1或Th2反应以及Th17 T 细胞的扩增都需要肠道菌群的参与。肠道菌群通过调解下列通路而影响全身免疫系统：增加肠道外T细胞的数量、产生短链脂肪酸、增强口服耐受及控制炎症等。研究证实双歧杆菌能通过刺激免疫细胞分泌白细胞介素-1(IL-1)和IL-6来促进B淋巴细胞的分化成熟，增强NK细胞的杀伤功能和T淋巴细胞的增殖。肠道菌群的作用可以归纳为：促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发育成熟；刺激肠道分泌sIgA；参与口服免疫耐受的形成，包括对无害食物和肠道菌群的耐受；均衡细胞因子合成和释放，调节肠道免疫炎症反应，并且通过抑制肠道黏膜过度生成炎症因子降低系统全身性免疫应答反应。肠道菌群具有防御感染与增强肠道屏障功能，对外来致病菌及条件致病菌的入侵具有较强的生物拮抗作用；肠道细菌的代谢产物如短链脂肪酸（SCFA）可影响白细胞向炎症迁移和破坏病原微生物的能力，这种作用通过细胞因子、花生酸类和细胞趋化因子的生成来实现。肠道菌群也参与肠道外组织的抗感染过程，目前研究较多的是肠道菌群在肺部感染中的免疫作用。肺组织对外来感染的早期固有免疫是肠道菌群通过NOD样受体进行系统调节的，肠道菌群还通过调节肺树突状细胞控制IgA的生成。最新的研究肠道菌群缺失的老鼠对于肺部肺炎克雷伯杆菌的清除能力有明显缺陷，同时伴有IL-6 和肿瘤坏死因子(TNF)等炎症因子减少，提示肠道细菌对于肠道外其他器官粘膜的抗菌功能有影响。消化道Th17介导的免疫功能受到肠道菌群的构成成分的调节，尤其是分节丝状菌(SFB)，有学者在小鼠耐甲氧西林金黄色葡萄球菌急性肺部感染模型中观察肠道分节丝状菌(SFB)含量对宿主肺部防御的作用，他们在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染小鼠前分别给予不同剂量的SFB灌服，观察指标包括细菌载量、肺泡灌洗液细胞计数、细胞类型和细胞因子浓度等，发现缺少SFB的小鼠有较重的肺部炎症，肺部细菌载量、肺部炎症及死亡率都明显增高；肠道有SFB的小鼠肺部Th17介导的免疫因子感染后升高，肠道没有SFB的小鼠再给与SFB后肺部Th17介导的免疫因子也可以增加；结果表明肠道菌群尤其是SFB可以促进肺部Th17介导的免疫反应并对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。Schuijt等将C57BL/6小鼠肠道细菌清除后经鼻腔滴入肺炎球菌制造呼吸道感染,接着给予肠道菌群移植,观察炎症指标和肺泡吞噬细胞的功能变化；结果发现粪菌移植后鼠肺部细菌载量和肿瘤坏死因子-、白细胞介素10等炎症指标趋于好转，而缺乏正常菌群的小鼠肺泡灌洗液中巨噬细胞全基因图谱显示代谢途径上调，这点反映在对细菌脂多糖和脂磷壁酸的反应减弱；与对照组相比肺泡巨噬细胞对肺炎球菌的吞噬清除功能降低；研究结果表明正常的肠道菌群在呼吸道肺炎球菌感染过程中有保护作用，肠道菌群能提高肺泡巨噬细胞的吞噬功能。肠道菌群对呼吸道的作用不仅是能调节肺部的抗菌免疫力，肠道菌群还能促进肺部的抗病毒防御功能：动物模型发现无菌小鼠或抗生素处理的小鼠其抗流感病毒的先天性和获得性免疫反应显著下降,肠道共生菌能够通过刺激炎性小体和诱导先天性免疫分子来提高机体的抗病毒免疫反应；流感病毒感染肠道菌群通过上调Toll样受体7(TLR7)信号通路激活炎症小体而发挥呼吸道粘膜抗