（生物医学工程专业论文）纳米颗粒对磷脂膜作用的分子动力学仿真.pdf

东南大学博j ：学位论文 东南大学学位论文独创性声明 删f f f l f f f i f 删l f i j f f l f f j f y 17 6 2 2 2 7 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而 使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文巾作了明确 的说明并表示了谢意。 膏z 研究生签名： 公鳖日期：1 幺! ：幺，2 东南大学学位论文使用授权声明 。东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文 的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档 的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借 阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东 南大学研究生院办理。，) 研触弛卑翮签名徘吼驰堕垒：孚 东南大学博l ：学位论义 摘要 纳米颗粒在生物医学领域有着广泛的应用，而对于纳米颗粒生物效心的深刻认识，是纳米颗粒 应用的重要基础。纳米颗粒的生物效应依赖于颗粒独特的理化性质，包括尺寸、亲疏水性质、形 状、表面电荷密度和聚集态等。细胞是牛命体的基本活动单元。在纳米颗粒和细胞相互作用的诸多 研究中，颗粒对细胞膜作用机制的相关研究，对揭示纳米颗粒的生物效应是至关重要的。近年来， 随着计算机软硬件条件的发展，理论计算方法在微观尺度生命现象的相关研究中，发挥了越来越重 要的作用。在已有相关的计算方法中，大规模分了动力学模拟计算为纳米颗粒对细胞膜作用的微观 机理研究，提供了有力的理论工具。 本论文主要应用分子动力学方法，分别针对纳米颗粒的尺寸、亲疏水性质和表面电荷密度等三 种不同的性质，对纳米颗粒与磷脂膜作用的影响等问题，进行计算机模拟计算及其相关的机理分 析。 1 ) 首先，模拟了尺寸因素对纳米颗粒对磷脂膜的嵌入行为的影响。以所用磷脂膜的厚度( 4 n m ) 为纳米颗粒的尺寸划分标准，分别考察了尺寸小于膜厚和尺寸大于膜厚的两组纳米颗粒对 磷脂膜的作用情况。对于尺寸小于膜厚的纳米颗粒，文中构造了i 种不同尺寸的纳米颗粒模 型：n p l 1 2 肿，n p 2 2 1 n m ，n p 3 3 0 n m ，并分别对纳米颗粒与磷脂膜作用过程中，膜结构 的变化、颗粒入膜的动态信息和体系的热力学变化等问题进行了讨论。在模拟中发现，疏水性 颗粒能够渗透进入膜中，颗粒的嵌入行为是自发的。对于尺寸小于膜厚的纳米颗粒而言，较人 的颗粒更容易扩散进入磷脂膜的内部。颗粒的嵌入会影响膜结构，磷脂膜在嵌入区域的平均单 脂而积变大，这种变化会随着嵌入颗粒尺寸的增大而变得更为明鼹。纳米颗粒嵌入膜中后，仍 会在膜的内部运动，但其运动轨迹基本会保持在膜质心平面附近。颗粒在膜内的运动情况与颗 粒的尺寸相关，随着尺寸的增加，纳米颗粒的扩散率旱减小的趋势；同时，颗粒的膜内运动也 和颗粒周围的膜分予密度分布相关。随着颗粒在膜内的逐步深入，其在膜法线方向的平均入膜 时间也逐渐呈现出非线性变化的趋势。随后，又考察了尺寸大于膜厚的颗粒与磷脂膜的作用 情况，同样涉及三种尺寸的纳米颗粒模犁：n p 4 一4 8 n m ，n p 5 6 5 啪，n p 6 8 5 n m 。模拟发 现j 当颗粒尺寸大于膜厚时，大尺寸的颗粒能否完全嵌入膜中取决于颗粒的亲疏水性质，这个 现象可能与磷脂膜一水界面的张力相关。从j 二面的分析可知，纳米颗粒的嵌入行为与颗粒的属性 和尺寸有关，同时也会受到膜分子的热涨落运动的影响。 2 ) 接着，模拟了颗粒的亲疏水性质对纳米颗粒与磷脂膜作用的影响。模拟考察了疏水和亲水两类 不一性质的纳米颗粒对磷脂膜的作用情况，西种颗粒的尺寸均为一1 0 n m 。通过计算发现，不同 的亲疏水性质会导致纳米颗粒与磷脂膜不同的作用方式。疏水颗粒会嵌入膜内，由于所选纳米 颗粒的尺寸人于磷脂膜的厚度，这种嵌入行为会导致磷脂双层膜的正疏水匹配；而亲水颗粒只 是吸附在膜j 二，磷脂膜在颗粒吸附的化置会发生弯曲，但并没有膜完全包裹颗粒的现象发生。 通过自由能的计算，分别对亲疏水两种颗粒与膜作用过程进行了讨论：无论嵌入还是吸附，两 种颗粒与磷脂膜的作用过程都是自发的行为，其中，亲水性颗粒不太可能通过类似疏水颗粒的 东南大学博上学位论文 渗透方式入膜，而可能会通过细胞的内吞机制跨膜，但在模拟中发现，磷脂膜对亲水颗粒的完 全包裹过程存在着一个显著的能量势垒，克服这个能最势垒需要外界物质或能量的辅助。另 外，模拟中还考察了纳米颗粒与膜脂质分子的不同组分之间，和颗粒与水分子之问相互作用的 势能变化；以及颗粒作用过程中，磷脂膜结构随时间的变化情况。从膜表面脂质分子密度变化 图来看，无论嵌入或吸附，两类颗粒的作用都会引起膜自身的形变，但这两类影响都是短程 的。 3 ) 最后，模拟了表面电荷性质对纳米颗粒与电中性磷脂双分子层膜作用的影响。模拟涉及三类不 同性质的亲水颗粒：电中性颗粒，表面正电性颗粒和表面负电性颗粒，对每种带电颗粒又分别 考察了四种表面电荷密度的情况。通过计算发现，颗粒表面电荷与b p p c 分子头基带电部分之间 的静电作用会促使亲水颗粒吸附在膜j ：；不同电性纳米颗粒的吸附行为会导致膜脂质分子序参 数的不同变化，而脂质分子的这些微观变化最终会影响磷脂膜宏观结构的变化。表面电荷密度 的增强，会导致吸附在膜表面的颗粒进一步被膜包裹。而不同电性表面导致纳米颗粒被膜包裹 的程度是不同的，正电性表面会抑制吸附在膜卜的颗粒被膜包裹：而负电性表面会促进膜对颗 粒的包裹行为。模拟中对纳米颗粒与磷脂膜作用过程的能量变化情况也进行了相应计算。通过 对自由能、熵、焓等热力学参数的计算发现，虽然表面电性导致的颗粒吸附行为都是自发的过 程，但不同电性颗粒的吸附对应着不同的能鼍变化过程。对于表面电荷密度较低的带电颗粒而 言，正电性颗粒的吸附是熵在起上要作用，而负电性颗粒吸附的主要推动力是焓。随着表面电 荷密度的增大，带电颗粒会逐步被膜包裹，其主要推动力是颗粒表面电荷与d p p c 分子头基带电 部分之间的静电作用，同时，包裹的过程还需要克服膜自身的弹性弯曲能。 关键词：磷脂双层膜纳米颗粒尺寸亲疏水性质表面电荷性质粗粒度分予动力学模拟 a b s t r a c t t b d a y ，n a n o p a r t i c l e sa l - er o u t i n e l yu s e di nb i o m e d i c a la p p l i c a t i o n s ，s u c ha sd r u gd e l i v e i mt i s s u ee n g i n e e r i n g ，d e v i c e b a s e dt h e r a p i e sa n dm e d i c a li m a g i n g t 1 1 eb i o l o g i ce f f t so fn a n o p a i t i c l e s ( n p s ) a r ed e p e n - d e n to nt h e i r u n i q u ep h y s i c a l c h e l n j c a lp r o p e n i e s ，e g ，s j z e ，h y d r o p h o b i c i i y s h a p e ，s u 嘲c ec h a 喀ed e n s i t y a n da g g r e g a t i o n t h e s ep a r a m e t e r so fn p sc a na f f e c tc e l l u l a ru p t a k e ，p r o t e i nb i n d i n g ，a n dt h e i r 帆n s l o c a t i o n s f r o mp o n a lo fe n t r yt ot h et a 唱e ts i t e ，e t c t h e r e f o r e ，ab a s j cu n d e r s t a n d i n go ft h ei n t e r a c t i o n so fn a n o p a r t i c l e s w i t hb i o l o g i c a ls y s t e m s ，e s p e c i a l l yw i t hc e l lm e m b r a n e ，b e c o m e sac r u c i a lt a s ki nd e t e m l i n i n gt l ec y t o t o x i c i t yo fn a n o p a r t i c l e sa sw e l la st h e i rp o t e n t i a la p p l i c a t i o na sd 1 1 唱d e l i v e 巧v e h i c l e so rt h e r a p e u t i ca g e n t s t h o u g ht h ei n t e r a c t i o n so fn a n o p a r t i c l e sa n dt h eb i o m e m b r a n ea r ee x t e n s i v e l ys t u d i e de x p e r i m e n t a l l y ，t h e h i g hc o m p l e x i t yo ft h er e a lb i o l o g i c a ls i t u a t i o nr e n d e r sac l e a re x 仃a c t i o no fu n d e r l y i n gp h y s i c a lp r i n c i p l e s v e r yd i 币c u l t l a 略es c a l em o l e c u l a rd y n a m i c ss i m u l a t i o n sp r o v i d es o m ei n t u i t i o n i s t i ci n f o 硼a t i o nf o r t h e s e m i c r o s c a l er e s e a r c h e s ，s u c ha si n t e r a c t i o n sb e t w e e nn a n o p a n i c l e s 柚db i o m e m b r a n e s ，e t c t h i st h e s i sf b c u so nt h en p b i o m e m b m n e si n t e r a c t i 西1 sd u et ot b ep h y s i c a l c h e m i c a lp r o p e r i t i so f n a n o p a n i c l e s ，i n v o l v i n gs i z e ，h y d r o p h o b i c i t y a n ds u - a c ec h a r g ed e n s i t i e s a n dt | l es t u d i e sa r em a i n l yb a s e d o nc o a r s e g r a i n e dm o l e c u l a rd y n a m j c ss i m u l a t i o n s t h em a i ns c i c n t i f i ca c h i e v e m e n t sa r e ： 1 ) w 色h a v ei n v e s t i g a t e dt l l en a n o p a n i c l e ss i z ee 脆c to ni t st r 柚s l o c a t i o na c m s sal i p i db i l a y e r f 如m m ep r e v i o u se x p e r i m e n t a lr e s u l t s ，w ea s s u m ew h e t h e ro rn o tt h es i z eo fn a n o p a n i c l e si sb i g g e rt h a n t h et h j c k n e s so fm el i p i db i l a y e rc o u l dh a v ead i f j f e r e n ti n f l u e n c eu po nt h ei n c l u s i o no ft h en p si n t o t h em e m b r a n e t bv e r i f yt h i sh y p o t h e s i s ，w eb u i l dt w og m u p so fn a n o p a r i c l e s t h e 疗r s tg r o u p so f n a n o p a c l e si n c l u d e st h r e eh y d r o p h o b i cn a n o p a n i c l e so fd i 矗：e r e n ts i z e s ，w h i c ha r es m a l i e rt 1 1 a nt h e t h i c k n e s so ft h el i p i db i l a y e r ：n p l 一1 - 3 n m ，n p 2 2 1 n m ，n p 3 3 o n m t h er e s u l t ss h o w st h a tn p s c o u l de m b e di n t ot h eh y d r o p h o b i cc o r eo ft h el i p i db j l a y e r t h ei n c l u s i o no fn p si n d u c e st h es t r u c t u r a l v 撕a t i o n so fm e m b r a n e s ；t h el a 唱e rt h en p s ，t l l em o r es i g n i 矗c a n tc h a n g e so fl i p i db i l a y e rt h e r ea r e s o m et h e m o d y n a m i c sq u a n t i t i e ss u c ha sf e ee n e 唱yh a v eb e e no b t a i n e d ，i m p l y i n gt h a tt h el a 唱en p 行n di ti se a s i e rt ot r a 酊s l o c a t ei n t ot h em e m b r a n et h a nt h es m a l lo n e a f t e rt r a n s f e r r i n gf r o mt h ew a t e r i n t ot h eb i o m e m b r a n e ，n p sc o u l ds t i l lm o v ea r d u n di nt h ez 一可p l a n ew h i c hi sa c m s st h ec e n t e ro ft h e m a s so ft h em e m b r a n e t h ed i m l s i o nc o e 币c i e n ta n dt r a n s l o c a t i o nt i m e0 fn p st od i 胞r e n tp o s i t i o n so f t h eb i l a y e r h a v ea l s ob c e nc a l c u a t e db a s e do nt i l ef i 优e n e 唱y ，w h i c ha r ed e p e n d e n to nt h es i z eo fn p s a n dt h el o c a ld e n s i t yo ft h em e m b m n e i nt h es e c o n dg m u p s ，w eh a v ea l s oc o n s i d e r e dt h r e ek i n d so f n a n o p a r t i c l e sw h o s es i z ei sb i g g e rt h a nt h em e m b r a n e st 1 1 i c k n e s s ，i n c l u d i n gn p 4 4 8 n m ，n p 5 6 5 啪， n p 6 8 5 n m a n di ti sc o n c l u d e dt h a tt h eb i g g e rt h en a n o p a r t i c l ei s ，t h em o r ed i f h c u l ti te m b e d si n t o t h el i p i db i l a y er b e s i d e s ，t h eh y d r o p h o b i c i t yo f t h en a n o p a f i c l ei sa l s oa ni m p o n a n tf a c t o rf o rr e g u l a t i n g t h ei n t e r a c t i o no fn p sw i t ht h eb i o m e m b 啪e s o u rs i m u l a t i o nr e s u l t ss u g g e s tt h a tt h es i z eo fn ph a s s i g n i f j c a n ti m p a c t so ni t st r a n s l o c a t i o na c r o s st h el i p i db i l a y e r v 东南大学博：f ：学位论文 2 ) h y d r o p h o b i c i t yi s av e d ，i m p o n a n tf a c t o ri nt h ei n t e r a c t i 册o fn a n o m a t e r i a i sw i t ht h eb i o m e m b r a n e t 1 1 ed i f 艳r e n tm e c h a n i s m so fn pb i o m e m b r a n ei n t e r a c t i o n s ，d u et ot h eh y d r o p h o b i c i t yo fn p s ，h a v e b e e nd e m o n s t r a t e do nm eb a s i so fm o l e c u l a rd y n a m i c s5 i m u a l t i o n s t 钾ol ( i n d so fn a n o p a j t i c l e sa r ec o n 一 s i d e r e di no u rs i m u l a t i o n s ：o n ei sh y d r o p h o b i ca n dt h eo t h e ri ss e m i h y d m p h i l i c i nt h ef o m e rc a s e ，t h e n a n o p a n i c l ee m b e d si n t ot h eh y d r o p h o b i cc o r eo ft 1 1 em e m b r a t _ 1 1 er e s u l t i n gl a t e r a ld i s t r i b u t i o no f l i p i d sa r o u n dt h ei n c l u s i o ni su s u a i l yn o n h o m o g e n e o u s ，k n o w na sh y d r o p h o b i cl t l i s m a t c h t h er e s u l t so f n ow a t e rb e i n go b s en ，e dt oe n t e ri n t ot h ec o r eo fb 订a y e ri m p l i c a t et h a tc h a 略e n e u t r a ln p sw i t t ls u r f a c e h y d r o p h o b i cf u n c t i o n a l i z a t i o nd o n tr e s u l ti n 山em e m b r a n el e a k a g e i nt h el a t t e rc a s e ，t h es e m i h y d m p h i l i ce f 亿c to fn a n o p a n i c l er e s u l t si nad i 胞r e n tm e c h a n i s mf 而mt h eh y d r o p h o b i cc a s e ，f 巩o r i n gt h e a d s o r p t i o no fn p o nt h es u r l a c eo ft h eb i l a y e rm t h e rt h a ni n c l u s i o ni n t ot h ec o r e s p o n t a n e o u sw r a p p i n g a c t i o no fm es e m i h y d m p h i l i cn p b yt h em e m b r a n ei sn o to b s e n ，e db e c a u s eo fap o t e n t i a l l ys u b s t a n t i a l e n e 略yb 撒i e rn e e dt ob eo v e r c o m ef o rf i n i s h i n gt h ew r a p p i n gp r o c e s s t h er e s u l ts h o w si 1 1 d i r e c t l yt h a ta c e l l u l a re n d o c y t o s i s - l i k eu p t a k eo fn pi sm e d i a t e dt h r o u g ha ne n e 唱y d e p e n d e n tm e c h a n i s m m o r e o v e r f o rd i f i e r e n ts y s t e mt h el o c a l l i p i dd e n s i t y1 a n d s c a p e sa r eo b t a i n e dt or e f l e c tt h em e m b r a n ef l u c t u a t i o ni n m es i m u l a t i o n s t h e s er e l e v a n tr e s u l t si n d i c a t et h a tt h ed e f b r m a t i o no ft | l el i p i db i l a y e ri ss h o n - r a n g e ， ： a n dt h er e a r r a n g e m e n to fl j p i dm o l e c u l e sp l a y sas 蟾n i f i c a n tr 0 1 ef o rt h em o r p h o l o g i c a lv a r i a t i o n so f n p c o n t a i n i n g1 i p j dm e m b r a n ep a t c h e s t h o s er e s u l t sc o u l db ea p p l i e di nt h ed e s i g no fs p e c i 6 cn a n o p a 卜 t i c l e sf o rv a r i 伽sb i o m e d i c a la p p l i c a t i o n s 3 ) w 色h a v ei n v e s t i g a t e di n t e r a c t i o n sb e t w e e nc h a 唱e dn p sa n de l e c t r o n e u 仃a lp h o s p h o l i p i db i l a y e r s t h e r e a r e h r e et y p e so fc h a 喀e dn p sw i t hd j f f ：e r e n ts u r f a c ec h 哪ed e n s i t i e sw es t u d i e d ：t h eu n c h a 唱e do n e ， t t l ep o s i t i v e l yc h a 唱e do n e ，a n dt h en e g a t i v e l yc b a 唱e do n e t h er e s u l t so fi n t e r a c t i o n ss h o wt h a tt h e e l e c t r o s t a t i ca t t 豫e i i o l li m p r o v e st h ea d h e s i o no fac h a 唱e dn pt ot h em e m b r a n e m o r e o v e r ，c o m p a r a t i v e a n a l y s i so ft h es t n l c t u r a lv 撕a t i o n so fm e m b r a n e sr e v e a 】st h a tt h en o n s p e c i f i ca d s o r p t i o no fc h a 唱e d n a n o p a n i c l e sh a ss i g n i f i c a n te f l 奄c t so nt h ep h y s i c a lc h a r a c i 鲥s t i co ft h em e m b r a n e t l h ea d s o r p t i o n o fc a t i o n i cn a n o p a r t i c l e si n d u c e st h el o c a ld i s o r d e r e dt r a n s i t i o ni nt h ea d h e r i n gr e g i o no ft h em e m b r a n e ， w h e r e a sn a n o p a n i c l e so fn e g a “v ec h a 略ei n d u c et h ef o m a t i o no f t h eh i g ho r d e r e dr e g i o ni nf l u i db i l a y e r s f u n h e r ，w en n dt h a tt h ea d s o r p t i o no fc a t i o n i c a n i o n i cn a n o p a n i c l e so nt h em e m b r a n ep l a y sad i f f e r e n t r o l eo fs u p p r e s s i n go rp m m o t i n gt h em e m b r a n ew r a p p i n g s u c hr e s u l t sa r ed i s c u s s e di nt e r m so ff r e e e n e 唱y ，e n 仃1 ) p y ，a n de n t h a l p y t h e r ee x i s t sa ne n e 唱yb a r r i e rb e t w e e nl i p i d sa n dc h a r g e dn p s ，w h i c h c o m e sp a n l yf 两mt h eb e n d i n ge n e 唱yo ft h em e m b r a n ea n dp a r t i yf 而mt h er e p u l s i o no ft h eo p p o s i t e l y c h a 喀e dc o m p o n e n t so ft h eh e a d g r o u po fl i p i d s w 色w i t n e s st h a tt h ea d h e s i o no fp o s i t i v e l yc h 鹕e dn p s i se n t m p yf a v o r a b l e ，w h i c hw o r k sa g a i n s tt h ee n e 唱yc o s t b yc o n t r a s t ，n p so fn e g a t i v ec h a 吨ea r ed r i v e n b yt h ee n t h a l p 弦、v h i c hs u 何e r sf 而mt h ee n 仃i ) p i cp e n a l t y e l a s t i ce n e 唱ya n a l y s i si n d i c a t e st h a tm ed r i v i n g f o 托ef o rt h ef o n n a t i o no faw r a p p e ds t a t eo r i g i n a t e sf 两mt h eg a i ni ne l e c 仃o s t a t i ce n e 唱ya tt h ee x p e n s e o ft | l ee l a s t i ce n e 唱yo b i o m e m b r a n e s t h u sw ec o n c l u d et h a ts u r l a c ec h a 喀ep l a y sac 1 1 l c i a lr o l ei nt h e i n t e r a c t i o no fc h a 喀e dn p sa n dc h a 略e n e u n - a lp h o s p h o l i p i db i l a y e r s t h e s es t u d i e sa r ec o n s i s t e n tw i t h e x p e m e n t a lo b s e r v a t i o n sa n dg i v ei n s i g h ti n t ot h eo r i g i no ft h em e m b r a n e sw r a po fc h a 喀e dn p s k e y w o r d s ：b i o m e m b r a n e ，n a n o p a r t i c l e ，s i z e ，h y d m p h o b i c i t y ，s u r f a c ec h a 唱e ，c o a r s e g r a i n e dm o l e c u l a rd y n a m i c ss i m u j a t i o n s v l 目录 摘要7 - a b s t r a c t 。 日录 第一章绪论- 1 1 纳米颗粒对细胞膜作用的相关研究概述7 1 2 第二章 2 1 2 2 2 3 2 4 第三章 3 1 3 2 3 3 1 1 1细胞膜与磷脂分子 1 1 2 纳米材料对细胞膜的作用机制及对细胞膜的影响。 1 1 3 纳米颗粒的性质对颗粒与细胞膜作用的影响 1 1 4 相关理论研究方法 本论文丰要内容 分子动力学理论基础及磷脂膜模型简介= 理论基础 2 1 1 基本原理 2 1 2力场： 2 1 3 运动方程求解一 2 1 4 边界条件与系综 2 1 5 静电力处理方法 磷脂膜体系卡h 关参数的计算方法 2 2 1 分子结构 2 z 2 序参数 2 2 3 径向分布函数 2 2 4 扩散 2 2 5 膜泡弹性 本文所用磷脂膜模型 本章小节 尺寸阑素对纳米颗粒与磷脂膜作用的影响 一。 引言 模拟体系与计算细节 3 2 1 体系构建 3 2 2 自由能 3 2 3 扩散率与入膜时问 尺寸小于磷脂膜厚度的纳米颗粒对磷脂膜的作用 n l v v 1 2 4 5 7 9 9 9 m 屹屹b b b m 埒b ：2 插墙 抄侈侈垮加加扒 东南大学博士学位论文 3 3 1 纳米颗粒嵌入对磷脂膜结构的影响一 3 3 2 颗粒入膜的动态信息 3 4 尺寸大于磷脂膜厚度的纳米颗粒对磷脂膜的作用 3 5 本章小节 第四章 4 1 4 2 4 3 4 4 第五章 5 1 5 2 5 3 亲疏水性质对纳米颗粒与磷脂膜作朋的影响 引言 模拟细节 结果分析及讨论 4 3 1 疏水颗粒体系 4 3 2 亲水颗粒体系 4 3 3 系统势能及局部脂质分子密度 本章小节 表i l i i 电荷性质对纳米颗粒与磷艏膜作用的影响： 引言 模拟细节， 结果分析及讨论 5 3 1 结构分析 5 3 2自由能 5 3 3 熵与焓 5 - 3 4 系统能量 5 4 本章小节 第六章总结与展望 6 1 本文丰要研究内容与创新点 6 2 进一步工作展望 致谢 参考文献 作者简介- 5 3 5 3 5 4 5 5 5 7 7 l 扒拐 凹 钉孔”引弘巧勰 钉甜钉铊铊舶铝的钉 第一章绪论 1 1 纳米颗粒对细胞膜作用的相关研究概述 纳米材料是一种通过物理或化学结合力组成的、相对稳定的微观或皿微观材料，它们处在原 簇和宏观物体交界的过渡区域，是一种典型的介观系统l l ，2 1 。纳米材料具有明显区别于宏观尺度 料的诸多奇异特性，比如小尺寸效应、量子效心、表面效心和量子隧道效应等，这使得它们在 物、化1 = 、箧药及新材料等领域自广阔的应用前景l 。随着纳米科技研究领域的蓬勃发展，新型 米材料不断涌现，其中，纳米颗粒作为植入材料，药物载体，基冈载体等，在生物医药等领域已 到广泛的研究和臆用i3 l 。纳米材料特殊的物理化学性质，使得它们在与生物体系的作用过程中， 能伴随着不同寻常的生物效应【4 ，引。如何尽快认识纳米材料的生物效应和生物安全性，已经成为 今迫切需要解决的一个科学问题m 吲。细胞是生命体的基本活动单元。目前，有关纳米颗粒与细 相互作用的研究刚刚开始，包括研究纳米颗粒的跨膜过程，和颗粒对细胞分裂、增殖、凋亡等基 生命过程的影响，以及颗粒对信号传导通路的调控等【4 ，5 ，引。细胞膜为细胞的正常生理活动提供了 道天然的保护屏障i 毫| o 】。在诸多纳米颗粒的牛物效应问题中，颗粒对细胞膜作用的相关研究，对 在分7 和细胞水平上理解纳米生物效心显得尤为重要i 】。 1 1 1 细胞膜与磷脂分子 细胞膜包括细胞表面膜即质膜和各种细胞器膜，它们是细胞结构中分隔细胞内外不同介质的 界面。细胞膜的化学组成基本相同，主要由脂类、蛋白质和糖类组成。在诸多细胞膜的结构模型 中，流体镶嵌模型是目前被广泛接受和认可的模型。这种模型中，磷脂双分子层构成了细胞膜的主 体，其一j 二镶嵌自各种类型的膜蛋白以及与膜蛋白结合的糖和糖脂一】。细胞膜的结构相对稳定而又具 有流动性，其性质与成膜的生物分子的性质密切相关，比如膜脂的脂肪酸组成、胆同醇含景等。细 胞膜不仅是细胞结构的组织形式，也是生命活动的上要结构基础，许多生命过程，如能量转换、 物质运输、信息识别与传递、细胞发育与分化，以及神经传导、激素作用等都与细胞膜有密切关 系l ，11 ，。 脂质分子是细胞膜的主要组成部分，主要包括由脂肪酸和醇作用生成的酯及其衍生物。脂类分 子种类众多，根据其功能大概可以划分为三类：( 1 ) 能最存储，即脂肪；( 2 ) 结构支撑，比如 磷脂等；( 3 ) 与信号转导相关，比如神经节苷脂等。这其中，磷脂作为细胞膜结构的主要支撑物 质，在多种细胞活动中都发挥着重要的功能ij 4 j 。 磷脂是一类含有磷酸的脂类，一般不溶于水而溶于脂溶性溶剂饽j 。生命体中主要含有两人类 磷脂：由甘油构成的磷脂称为磷酸甘油脂( p h o s p h o g l y c e r i d e s ) ，由神经鞘氨醇构成的磷脂称为鞘 磷脂( s p h i n g o m y e l i n ) 】。磷脂分j r 的结构上要包括，由磷酸相连的取代基团( 含氨碱或醇类) 构成的极性亲水头和由脂肪酸链构成的非极性疏水尾( 如图1 1 ) 。磷脂属于两亲物质，在细胞 膜中，磷脂的亲水头构成膜表面，而疏水尾位于膜内部。根据头基的不同，磷酸甘油脂又可以 东南大学博士学位论文 分为磷脂酰胆碱( p h o s p h a t i d y l c h o l i n e s ，p c ) 、磷脂酰乙醇氨( p h o s p h a t i d y l e t h a n o l a n l i n e s ，p e ) 、 磷脂酰幺幺氨酸( p h o s p h a t i d y l s e n n e s ，p s ) 、磷脂酰肌醇( p h o s p h a t i d y l