（有机化学专业论文）生物分子的结构及其相互作用的计算化学研究.pdf

博士学位论文 】 加 勺c l 飞 ) r aidi ss f r ta t l l ) n 学环境以 及e m 悦d m m部分电 荷的影 响， 而且 这几个因素是相互 依赖的。当 完全忽略或完全考 虑这三种因 素的o m 八 日 m计算结 果是 一致的， 表明 这三种因 素对几何构型 优化的影响 可以 相互 抵消。然而，如果仅 仅考虑其中的几个，就会 得到完全不同的结 果。因 此要么全部 考虑， 要么 全部忽略。第二部分 根据得到的pdes 活性中 心的结构， 运用分子对接和3 d 习s a r分析来研 究pdes 和p d e 石 酶同一系列环鸟 嗓吟衍生物的相 互作用。 通过分 子对接得到 化合物的初始构 象。运 用 为 mf a 和。m s 认 分析得到定量构 效关系式和定量结 构选择性关系式模型 ( 具有比 较高 的 交 叉 验 证系 数q z 和 传统 的 相 关 系 数产 的 值 ) ， 这 些 关 系 式 能 够 预 测pdes抑 制 剂 的 活 性 和p d 5 同pd断之 间 选 择 性的 抑 制 剂。 这 些 比 较 高 的 验 证系 数了 和产 的 值以 及 后 面 所 做的 进 一步的 测试都表明 所得的3 d q s a r 和3 d 习ssh模型是合理的， 这些关系式在 提高环鸟凛岭衍 生物对靶标蛋白 质的抑制性和选择性 方面具有很高的应用价 值。 关键词:第一原理电子结构方法; s v p e ; 可卡因; 尼古丁; 神经递 质;组胺; 诚. 值;磷酸二 酷酶;量子力学/ 分子力学方法:分子动力学 模拟: 3d刁 s a r 万方数据 博士学位论文 】 叉】 (t i ) r a idi s s r l l 军 r l ) n ab s t r a c t in th j sw o rk， asc 石 es of th core ticaln l e t h 创 肠叽ree m p 】 o y ed tos tu d ythe s l rij c tu 璐 曲d 加 抚 r a c 石 呱 ofsomes m a l 】 b in m ol 划les (i nclud吨 似a 毗， 苗 伪t 加 l e an d neuro t 口 ns m i 讹rse l c ) 曲d b i o m acrom川 e c u l翻 (p d es) . 飞 卜 eth “ isc ons ists of t hr ee c h a p t c 。 : t 七 。6 招 t 比盆 喇份isab ri o f 访 饥心 u c t i onofsomet p r o g re ssofth e d e v e l o p ” i c n t ofab加 . 勿d a 目 ro n ics l nj d u r e l h co理for m o l ecu 】 esinso l ution a n da s o n u n a ryofth e active s 讹 5 谧 门 c 灿 邝ofp b os p h 司i e s l e n 贬 姆 ， sandits p r o b 】 em吕 tobeso l v e dth “ c o n d cha 印 t e r is th e com p u l at i ondd e 比 n n in a l i o 仙ofth e a 饮 幻 】 血 p 凡 粉1 u esofs 0 m e anun e c 0 m pou n ds1 h r 0 u gh f i r s t 巾 ri n 幼 p l e s e l e ct r o 址 c st rij d u reo a cijl ati姗 此川 9 允 u r d if fe r e ntsolvati onm edel s ， al 0 0 g w ithanan al ys is ofth e m os 它 s l a b 】 e c o n fo rmat in n ofp ro t o n a t ed h l s l a m i n c inso l ut i o n b 拟 祀 d on th e c a l c u l a t c dg i b 境触c 姗 唱 i es胡dy 山 rati o n al阮q u e n c ies. t 七 e th 湘 cha rp l e r iscon 1 p u t ati onals tu d ies ofth o d 抑朴 谧 川 c tu n 活ofp h o s p h odi e s 忆 n 比 毋 . 5伊 d es) a c 1 i v e s itebyc o m b in e d m ol ecu lar d ynamics si m ul at i o n s a n d h 帅rid qua n 加 mm c c h ani c a 刀 m 0 1 e c u l ar m ec h an ic alc a lc u l ationsan d加 5 宜 川 ctur e-a c l i v ity an ds 扭 nj cturc-书 陌 i ectiv ity corr e l ation ofc y c l ic guamn e ds ri va幻 v e s aspde5in h ibil o isbyn l o 】 ecu la r d ock in g ， c o 翻 if 人胡 d c 劝 ms l 气 胡. 】 y se s inth e first p a rtofth c s o dcha p l e r，the a 卜 刃 lu 忆p k 舀 v 9 1 u e s of24 r e p re 邵 n l a t i v e田 叮 川 e c o n l po” n d s ina q u e ous s o l u l i on， in c l u d 访 g coc a ln e ， n i c o i in e1 0朋肛 。 t r a n s m i 讹比 ， 胡d1 2anu m e s ， w ere c al c ul a l ed b ypetformin gfi rst一 p 幻 ” ci pl es d ectromes l 川 ctu比司culations . f b u rd 迁 fe r e n t solv ationm od el s， le.， th e su rfaeean d volu mepola r iza 1 ionfore lec t“ 猪 ta t ic in te r a ct i o n (s vpe ) m ode l ， th e stan dsrd州a rizable continu uln m odel伊 c m ) ， the i n 比 gral 闪 uation fo rma i is iufor the pola ri za b 1 e c o 川 认 uumm odd稗fpc m)， andt he conduc 1 0 r l 淞 sctere吨 印 肠 时 1 叨 m 闻c l ( c o s m 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经认真阅读“ c a l is高 校学位论文全文数 据库发布章程” ， 同意将 本人的 学位论文提交“ c a l i s 高校学位论文全文数 据库” 中全文发布， 并可按 “ 章程” 中的 规定享受相关权益。同意论 文提交 后滞后:口 半年;口 一年; 口二年发布。 作者签名: 日期:年月日 导师签名: 日期:年月日 万方数据 博士学位论文 以) c t or ai di 凡 s f r t a t i on 本论文主要创新点 1 .运用第一原理电子结构计算方法计算可卡因、 尼古丁、 神经递质、苯胺等24种化合物 的p ka值的计算，采用了四种不同的自 洽反 应场溶剂化模型 ( s v r e ， p c m ， 正f p c m 和c o s m o模型) 计算化合物在溶液中的 溶剂化能。 得到一种较好的预测胺类化合物在 溶液中离解常数的方法: 运用表面极化和体积化 ( s v p e ) 的溶剂化模型的第一原理电 子结构计算方法是预测其它胺类化合物在溶液中离解常数的比 较好的方法。 2 通过分子动力学模拟、 q m / m m优化计算研究p i es 酶活性中 心的结构。 充分考虑各 种 因素对活性中心几何构型的影响: 晶体结构中的 溶剂水分子、 蛋白 质的 动力学环境以 及 e 川 卜 刘m m部分电荷。 最后发现这几个因素相互依赖， 当 完全忽略或完全考虑这三种因 素的q m i m m计算结果是一致的， 表明 这三种因素对儿何构型优化的 影响可以 相互抵 消。 然而，如果仅仅考虑其中的儿个， 就会得到完全不同的结果。因 此要么全部考虑， 要么全部忽略。这对预测其它蛋白质体系活性中心的结构提供了依据。 3 .第一次采用分子对接、 3d一 q s a r和3 d ， q ssr 模型研究p d es 酶和环鸟嚓吟衍生物抑 制 剂的 相互作用方式， 基于得到的3d一s a r和3 d 一ssr 模型在修饰化合物的结构以 提 高抑制剂的活性和选择性方面具有非常重要的作用。 万方数据 博士学位论文 ) ct ) raidi s se p t 八 汀】 ) n 第一章文献综述 夸 1 溶液中从头算电子结构理论的最新进展 引文 理论上，只要使用足够大的基组，在足够高的级别上考虑电子相关效应，并适当地考虑相 对论效应，人 们就可以 方便 地对孤立分子体系进行化学精 度级别 ( 即， 误差在ikc a l 加0 1 范围 之内) 的理论 计算。 处在真空 或者气相环境中的分子体系， 理论上可以 通过不同 级别的电 子结 构 计 算， 使 计 算 结 果 逼 近歇 h 忙 目 吨er方 程 ( 未 考 虑 相 对 论 效 应 ) 或 者d 仕 a c 方 程 ( 考 虑 相 对 论 效 应) 的真实 解。 因 为 大 部 分 化 学 反 应 都 是 在 溶 剂中 进 行 的 1 ， 溶 剂 环 境 对 化 学反 应 起 着 至 关 重 要 的 作 用。 由于单纯的 气相计算无法充 分的说明 溶液中的情况，人们 迫切需要找到 一种能计算 溶液中分子 的电子结构以 及性质的方法。 然而， 将从头算量子力学计 算方法直接应用于溶质一 溶剂体系的 研究是很困 难的 。因为从计 算的角度来看，即使计算体系 只包含中 等数目的 溶剂分子，对其进 行高级别从 头算级别的研究 也将由 于庞大的计算量而变得 不切实际。因 此， 找到一 种能够灵活 处理溶液中 分子的电 子结构 的方法是当今理 论和计算化学 最重要的任务之一。 为了更 好的把通过量子 力学方法计算的 分子性质和实 验进行比 较， 我们在计算中 就必须考 虑溶剂化效应。在各种可能 的溶剂化方法中，将溶剂模拟为一 种连续的电 介质方法 最为流行。 以 前人 们 只 是 单 纯的 考 虑 把 溶 质 分 子 放 入 一 个 球 形 空 穴 中 12， 3 ， 后来m i e rt u s l等 人 进 行了 改 进， 将溶质分子放入一个非 球形空穴的 模型，运用电子结构方 法来计算 溶剂化能。 在自 洽反应 场 ( s c rf) 方 法中， 溶剂 被看作是一种能 够连续的带电 介质， 溶质分子 使介质发生极 化并产生 一个反应场， 由介质极化产 生的反应场又反 过来使溶质分 子本身 发生极 化。 反应场可以 通过求 解 p o l 翻 幻 n方程，然后从解得的经典静电势而得到。也可以通过求解更一般化 的 p o 讼 刃 n ， b 心 i tsin. 方 程 ( 对 于 离 子 溶液 体 系 ， 此 时 需 考 虑 离 子 强 度 的 影 响 ) ， 将 解出 的 溶 质 一 溶 剂 作用的相关势能 加进溶 质的h 田 的 1 】l o n i an算符中。 这些静电 势方程的 解可以 方便地用 某种表观极 化 电 荷 密 度 分 布 来 表示 15，6 】 。 在前人工 作的 基础上， 溶 剂化效应的 反应场理论已 经融入到电子结构从头算的现代方法中。 现 在连续介质 模型已经 成为研究电子结构理 论描述溶剂的 最常用方法。 尽管连续介质模型有着 诸多 优点， 但以 前许多 基于此 模型的s c r f 方法由于在确 定代表溶剂反 应场的有效极化电荷分 布时不够精确， 因此使用上 带来了局限 性。 实际 应用中， 许多s c r f程序在涉及到一般形状的 万方数据 博士学位论文 x tor ai di s s fr t a ti ) n 分子孔穴时，都直接或间接地用溶质孔穴边界面上的 表观极 化电 荷分布来描述溶 剂的 极化。 然 而. 如果对溶剂分子进行无限制条件的量子 力学计算，解出的波函 数往往会有一 个 “ 尾巴”穿 出到溶质孔穴之外并由 此在反应场中形成额 外的体 极化。 很少 有人意识到这一点 或做出 修正。 现存的大多数5 0妞 程序的一个主要不足之处是忽略体极化作用 或对之处理不够精 确。 体 极化 作用可以 用遍及整个介质内 的表观体电 荷分布来表示，如果忽略 体极化作用并保持原有的简单 连续介质模型不变，求解p 。 贬 资 习 n 方程时将不能达到自洽。 2完全极化介质模型 为了准确地处理溶剂和溶质之间的长程 静电效 应以及诱导效 应， 湛昌 国等人最 近发展了一 种 基 于 连 续 介 质 模 型 的、 能 够 有 效 地 同 时 处 理 表 面 极 化 和 体 极 化 作 用 ( s v p e) v-1 5 的 方 法。 s v ， e 方 法 又 称 作完 全极 化 连续 介 质 模 型 ( fpc m ) 【 16 一 21 ， 它 在s c r f计 算中 同 时 完 全 地 考 虑了表面极化和体极化作用。 这里溶剂模型作为一个连续的均匀的各向同性的介质，溶质 分子通常被认为是由一个空穴 表面r 包围， 这样整个空间v就被r 分成了 两部分:一个是内 部空间v . ， 这里的介电常数为 一个单位值;另一个就是外部空间v “， 这里的介电 常数为 所对应溶剂的介电常 数值 溶 剂和 溶质之间相互作用的静电成分可以 包括 在溶质的h a m i l t o n i an 算 符丫盆 中，这样溶 质在真空中的 h ;如il tonha 算符 月 暇就可以 通过 包含溶质和极化的溶剂之间 相互作用的势能 v 州得 以 扩 展 ， 将 这 个 势 能 加 到 溶 质 在 真 空 中 的h 朋 奴 川 吻 算 符丫哪 中 ， 得 到义 址 叼 山 9 “ 方 程: 卜 、 + v 知 ，(l ) 甲是 反 应 场中 由 于 溶 剂 的 极 化 而 得 到 的 新 的 溶 质的 波函 数， 实 际 上 势能 v 州是由 溶 质的 电 荷 密 度p (r)决 定 的 。p ( r) 可 以 通 过 下 式 得 到 ( 除 非 特 别 说明 ， 这 里 用 的 都 是 原 子单 位 ): 砷) 一 州艺2 ，; 3帆 一 ) 一 签3(rn 一 润 甲 (z) 有 效的歇 址 “ 加 g e r 方 程 是 非 线 性 的 ， 必 须 进 行 迭 代 求 解 使 得甲和 v 州之间 达 到自 洽。 这 里 的 势 能 (v 州 ) 二 州俨国表 示 的 是 总 的 溶 质 一 溶 剂 相 互 作 用 能 ， 因 此 溶 质 一 溶 剂 的 相 互 作 用能的一半是由于溶剂的极化产生的，净溶剂化自由能表示为下式: 岭 一 (甲 巨 - 一十 告 ” 甲 ) (3) 娜是溶质 在真空中的 能量， 也就是真空中月 .的 本征值。 反 应场描述了 溶质和溶剂之间的长程静电相互作用和溶质溶 剂之间的诱导 相互作用， 只要 给出 溶质的电 荷密度，求 解 p o i sson方程可以得到总的静电 势。从总的 静电 势中 扣除真空中 溶 质 的 电 荷密 度 引 起的 静电 势， 就 可 以 得 到 由 于 溶 剂 的 极 化 而 产生 的 静电 势。 州奋 ) 。 溶 剂 和 溶 万方数据 博士学位论文 c l nr a id i s s f r t a日 t ) n 剂 之间 相 互作 用的 经典势能v 州可以 通过卜 式 得到: 月 “ dod七 曰r o . 洲一 万 2 冲 洲 (rv)一 军 州 (n) (4) 这 样 计 算 任 务 马 上 就 变 成 了 由 于 溶 剂 的 极 化 而 产 生 的 静 电 势 。 poi (r ) 溶质的静电 势可以 用它的电荷密度表示: 。 (r) 一 粤 j 3; ir一r i 均 与 此 相 似 ， 由 极 化 的 溶 剂 产 生 的 静 电 势 可 以 表 示 为 表 面 极 化 电 荷 密 度 的 贡 献 ， 因 此 。 州 (r ) 可以表示为下面的公式: 中 5 “(r)三 。 。 (r)+ 。 声 (r)间 s v p e 表示的是电 子相互作 用的 表面 和体极化 ( su川 为 cean d 、 b 】 umc p 0 1 幼， .for 凡 。 比叱 国让 ) 第一个字母的缩写。 这里巾口 表示的是由 于介电常数在穿过空穴表面时的不连续性所产生的介 质极化，它可以 表示为: 。 (r) 一 熏 2， lr一月 ( 7) 。 (s)表 示 溶 质 表 面 电 荷 密 度 : ( 。 一 1 、 1 a 巾 p ， 、a 巾 。 ， 、。 中 尹 ， 、 1 a、 5声 = 1 1 气 5， +吸 sj +暇 51 1吸 8) 又 二 + 1 ) 2 二 l a n ， an : an ， 、 巾 刀 就是 被大多 数人忽略的 ，由 于 解出的 波函 数穿出 溶质孔穴之外的“ 尾巴” 产生的 额外的 体 极化作用的贡献，它可以表示为: 。 ” (r) 一 不 型) i _ 尸， p (r ir 工 d 3 ; ， 一r 产 ( 9 ) 体极化电 荷密 度p 2 2， 2 3 可以 近似的 表示为 分 部在表面r 和一系列覆 盖了 外部空间丫. 层上各 个点的 点电 荷的 集合。据我们所知， 这是唯一的处理非球形空穴体极化的 方法。 s v 甲 e模型现 己 在g a m essl 刊程 序中 实 现 程 序 化 。 1 . 1 . 3完全极化连续介质模型同其它s c rf模型的比较 计 算 量 子 化 学 中 能 够 描 述 溶 剂 对 溶 质 极 化 作 用 的 一 般 方 法 有 : 超 分 子 方 法 1 25 ， 量 子 力 豹 分 子 力 学 联 合 方 法( q m 叼 m ) 【 2 6 . 3 0 1 ，自 洽 反 应 场 方 法( scrf) 1 31 ，3 2 。 其 它的 溶 剂 化 方 法 还 有， 基于 统 计 力 学的 参 考 反 应区 模 型 ( 川 s m ) 3 31 ， 有效 碎 片 势( e f r ) 和。 mo m 目 x s方 万方数据 澎 博士学位论文 doc toraidi sg f r t a 丁1 1 ) n 法 价 叼 。 所 有这 些 方 法 均 用 量 子 力 学 的 方 法 处 理 溶 质 分 子， 所 不 同 的 是 对 溶 剂 分 子 的 描 述. 前 两种属于直接溶剂化模型。在超分子模型里，对溶剂分子的描述也是在量子力学的级别下进行 的。但由于计算量 耗费的限制， 体系中 只能简单的 包含少数溶剂分 子，因此不 适用于 考虑大 量 溶剂分 子的影响。 联合的q 刑 呱 囚 m方法将溶剂分子视作经典实 体， 实体的电 荷分 布则用偶极 子 或者原子 所带的部分电 荷来描述。 s c r f方法将溶剂分子看作连续 介质，溶质分子使介质发生 极化并 产生一个反 应场， 后者又反 过来使溶质分子本身发生极化。 反应 场可以 通过求解p o 1 倪 幻 n 方程， 然后从解得的经典静电势而 得到。 也可以 通过求解更 一般化的poi邵 泊 n 旧 劝 】ts m 姗 方 程( 对 于离子 溶液体系，此时需考虑离子强度的影响) ，将解出的溶质 2 溶剂作用的相关势能加进溶质 的h 肚 川 n o n 算 符中。 这些静电 势方程的 解可以 方便地用某种表观 极化电 荷密度 分布来表 示。 与 直接溶剂模型 相比，连续 介质模型至少有 两个优势: 第一，它能 够显 著地减少所研究的 体系的自 由度。第二个 优势是其能 够方便准确地处理最重 要的 长程静电作用的 体系， 这种作用 是许多 溶剂化现象的 主要促成因素。因此，基于 连续介质模型的s c r f理论 现在己 经被广泛地 用于 研究 溶剂 对溶 质分子结构和 性质的影响以 及溶液中的化学反 应。 除此之外， s c r f方法还 可以与 超分子模型，联合的 o m叼m 方法或其它 直接的 / 非 连续介质的 溶剂 化模型进行联合应 用。 这样， s c r f方法就可以 进一步应用于研究 某些重要 而复杂的溶 质一溶 剂作用， 还可以 发 展一 些半连续介质 方法。 s c r f方法和超分子 方法的 联合有时候又被 称为杂 化超分子一 连续介 质 方 法 n ，35 】 。 该 方 法 将 溶 质 和 少 数 儿 个 溶 剂 分 子 视 作 超 分 子， 用 量 子 力 学 方 法 进 行 处 理， 其 它大量 溶剂分子则 被视作连续介 质。 半连续介 质方法有时也称为联 合的非连续一 连续介 质方法 它是scrf 方法和联合的q m / m m方法方法 或其它非连续介质方法的结 合。 该类方法对部分溶 剂分子 采取某 些近 似 ( 如点电 荷近似、 偶极 距近似和有效碎片势 ( e 即) 近似等) ， 其它溶剂分 子则被当作连续介质。 作为 一个 准 确 而 有 效的s c r f 方 法， fpc m已 经 在。 a 州 田 5 5 【 刊软 件 包 中 实 现 程序 化 。 它 是目 前唯一能够准 确处理任意形状溶质孔穴的体极化作用的程序。 在其它scrf 程序中，体极 化或者 被忽略，或 者通过调整表面电荷分布 ( 如: 进行表面极化电 荷模拟或者进行电荷重归一 化)来 近似模拟， 或者简单地用处于溶质原子核位置的一系列点电 荷来代替溶质分子的电荷 分 布。 现有的 fpc m版本将溶质孔穴表面定义为通过反复迭代达到自 洽的 溶质电 子电 荷等密 度 面。 在溶剂介电 常数和量子化学计算级别 确定 后， f p c m 计算结 果仅依赖于所选取的等密度面 值 ， 并 在 所期 望 的 任 意 公差 范 围 内 向po方 程 的 精 确 解 收 敛( 任 意 边 界 条 件) 闭。 通 过 寻 求处 在不同 溶剂中 不同 溶质分子的构象自由 能变化的实验值 (6 2 个) 与计算 值的 最佳拟和， 结 果发 现， 使用了0 ， 001 氏 u. 等密 度面值的仰c m 计算结果与 这62个 实验值拟和的均方根偏差为 0 . 的 k ca 从 加 1 81 ， 因 此 我 们 最终 校 准最 佳等 密 度面 值 为0 . 001 氏 二 砰c m 计算结果的精度与用以描述溶质孔穴表面极化电荷分布的 表面结点的数目n有关， 也 与 用以 描 述 孔穴 外 体极 化电 荷 分 布 的 层 数m有 关 月 。 根 据fp cm 模型 ， 如 果 使 用 相同 量 子 万方数据 博士学位论文 i x 兀 t i r aidi s s er 刀 订 1 砚 n 力学近似级别， 并且计算所用的表面结点数 目 和孔穴外的层数都为无穷大， 那么fpc m 数值计 算结果将 与po州方程的解析解 完全一致。 实际应用中 ， fpc m计算值将随着所用的 表面结点 数目 与层 数的 增加而迅速 收敛。 与 精确地进行了 体极化校正的fpc m 计算结 果相比 较， 我们发 现所 有 被 测 试 的 电 荷 重 归 一 化 方 案 都 可 能 导 致 符号 相反 的 错 误 能 量 校 正 闭。 有 时 ， 使 用了 电 荷 重归一化方案的s c r f计算结果比完全忽略体极化作用的s c r f计算结果会更糟。 到目 前 为 止 ， 我 们 通 过f p c m计 算 研 究了 溶 剂 化 效 应 对 构 象自 由 能 变 化 7 ， 8 ， 1 8 一 期、 n m r 化学 位移 沙 、 成 19 ，3 们5 以 及 化 学反 应能 垒 的 影 响 l 压 13 ，1 6， 1 7 ， 21 ，39 4 刀 。 为 了 便 于 比 较， 我 们的一部 分研究中也包含了 其它类型的s c r f计算。所有计算结 果表明， 只有精确地考虑体极 化作用的影响，s c r f的计算结果才能始终保持精确。 夸 1 . 2确酸二醋醉的结构 2 . 1引文 磷酸二酷 酶( p d b) 由 一个很大的家族组成， 它的成员可以 催化腺普一 3，5 一 单磷酸( c a 州 ip) 以 及鸟 昔一，5 一 单磷酸沁。 州 田 ) 的水解， 得到 失去活性的5 一 核昔酸 ( a 侧 田和g 州 田) 的 代谢产 物 脚45 。 c a m p 和口 6 侧 田 是 身 体 中 处 处 都 存 在 的 细 胞内 重 要的 二 级 信使 ， 它 可以 负 责 各 种 细 胞外信号的转换效应，包括激素、视力和神经递质等介导许多的生理过程，其水平由合成和降 解的比例来调节， 这些环核柑酸的合成由腺昔环化酶和鸟昔环化酶通过g蛋白祸联受体活化后， 水解 月夕 、c t p而生成的，而降解的唯一途径就是通过p d a 酶的水解。磷酸二酷酶 p d a 对 细胞内的c a 加 ip和 c g mp水平的反馈调控起重要的作用，各种p d es 的活性又受的其它因素的 高度调节，如磷酸化、与小分子如 c g 州 p或磷脂酸的相互作用、亚细胞定位及与特异性蛋白的 结合。 到目 前为止十 一个p d es 基因家族己 经识别出来，许 多p d a 酶都 存在有多种剪 切变体 46， 胡。 这 些 变 体 在 不同 的 细胞 类 型中 的 表达 和 调 解 都不 同 ， 可以 调节 底 物的 选 择性 、 动 力 学 以 及 酶 的 催 化 剂 和 抑 制 剂 的 反 应 等 【 4 8 . 5 0 】 。 按 照 磷 酸 二醋 酶的 对c a 拟 田和口 。 州 田的 选 择 性 可 以 分成三类: 一类是c a 翻 于选 择性水解酶(pd e4， p d e7， p d e 习 ) ， 一类是c g 州 田选 择性水解酶(pd e s ， p d e6， p d e g ) ， 第三类是对c a m 卫口 6 州 田都具 有选择性的水 解酶 ( pdei， p d e z ， p d e 3 ， pde10， pdell)151o调 节pdes是 控 制 许 多 生 理 功 能 的 重 要 环节 ， 包 括 离 子 通道 功 能 、 肌肉 收 缩 功能 、 学 习 能 力 、 分 辩能 力、 细 胞 坏 死 、 脂 肪的 生 成 、 肝 搪分 解 以 及 搪 质 新生 等 15 肠81 。 作 为 一 种的 可以反映各种生理功能的环核柑酸调节剂， 近年来， p d es 作为新的治疗靶点，引起了众多学者 广 泛的关 注， 成为一个新的 研究热点。 p d es 已 经成为治疗多 种疾病的重要的药 物靶标: 如心力 衰 竭、 忧 郁 症、 哮 喘 、 炎 症、 勃 起 功能 障 碍 等的 药 物 把标 降 9 一 1 。 在二十世纪 七十年代末和八十年代初，研究表明， 不同的p d es 的活 性确实能 够被 一些有 机小 分 子 所 抑 制 62 一 。 pdes抑 制 剂 在医 学 上 具 有 非 常 广 泛 的 应 用， 然 而 对 它的 研究 和 药 物 开 万方数据 篡 博士学位论文 】 洲) 汀 ) ra