（材料物理与化学专业论文）改性可生物降解聚癸二酸丙三醇酯的结构与性能.pdf

哈尔演i ：稗j ：孚百页十学伊论文 摘要 本文采用熔融共缩聚反应的方法合成了掺入不同浓度羟基乙酸、乳酸和 硝酸的三系列癸二酸丙三醇酯弹性体。采用红外光谱、差示扫描量热分析、 x 射线衍射分析、纳米压痕实验、体外降解实验和血液和组织相容性实验， 系统研究了三系列材料的微观结构、力学性能、降解性能和生物相容性能。 在等摩尔比的丙三醇和癸二酸预聚物中掺入不同浓度的5 。氟尿嘧啶药物合成 掺药聚癸二酸丙三醇酯弹性体。通过红外光谱分析( i r ) ，x 射线衍射分析 ( x r d ) ，扫描电镜分析( s e m ) 以及高效液相( h p l c ) 对其微观结构和药 物释放浓度进行表征。 研究表明，掺入不同浓度羟基乙酸的癸二酸丙三醇酯( p g s g ) 弹性体随 着反应物中羟基乙酸含量的增加，其酯化度逐渐降低，但是当反应物中癸二 酸：甘油：羟基乙酸的分子数比达到2 ：l ：1 时，其酯化度反而增大。随着 反应物中羟基乙酸的加入，弹性模量和硬度逐渐降低，但癸二酸：甘油：羟 基乙酸的分子数比达到2 ：1 ：1 时，弹性模量和硬度反而增大。g a 1 ( 摩尔 比为癸二酸：丙三醇：羟基乙酸= 2 ：l ：0 2 ) 的降解速度最慢；随着反应物 中羟基乙酸的加入，降解速度增大，当反应物中癸二酸：甘油：羟基乙酸的 分子数比达到2 ：1 ：1 时，降解速度反而降低。p g s g 具有较好的血液和组 织相容性。 掺入不同浓度乳酸的的癸二酸丙三醇酯( p g s l ) 弹性体随着乳酸量的增 加，其酯化度逐渐增大。随着乳酸的加入，其弹性模量和硬度倾向于逐渐增 大。p g s l 聚合物试样的降解速度基本呈线性，具有轻微相分离结构的1 a 1 ( 摩尔比为癸二酸：丙三醇：乳酸= 1 ：1 ：0 2 5 ) 降解速度最快；随着乳酸的 加入，材料的降解方式发生改变，从表面溶蚀一种降解方式变为表面溶蚀和 本体降解共同发生作用。p g s l 聚合物具有较好的血液相容性。 掺入不同浓度硝酸的聚癸二酸硝酸甘油酯，随着硝酸的加入，弹性模量 逐渐增大。聚癸二酸硝酸甘油酯具有良好的生物降解能力，在3 7 下在磷酸 n i ；f i 其一厂h ：j ：学n 矿十。孚：f 专论文 盐缓冲溶液中降解半个月，失重率在9 8 1 5 6 之间。样品降解的方式为表 面溶蚀和本体降解共同起作用。 掺不同浓度5 氟尿嘧啶药物的p g s 弹性体在较低的掺杂浓度下，药物在 研磨后能较好的分散在聚合物中，内部药物的扩散对聚合物的形貌影响不大。 但是在较高的掺杂浓度下，掺入药物浓度较大，药物不能均匀溶解于聚合物 中，而是以一定的聚集态非均匀存在的。在3 7 的p b s 中，掺药聚合物的质 量损失率为1 5 3 0 ，随着5 氟尿嘧啶掺入浓度的增加，其质量损失率逐渐 增大。 关键词：聚癸二酸丙三醇酯( p g s ) ；羟基乙酸：乳酸：生物降解；5 氟尿嘧 啶 哈尔演1 f 罕犬学硕十学伊论文 a b s t r a c t s y n t h e s i z e das e r i e so fp o l y ( g l y c e r o l ，s e b a c a t ea n dg l y c o l i ca c i d ) ( p g s g ) w i t h1 ：2 ：0 ，1 ：2 ：0 2 ，1 ：2 ：o 4 ，1 ：2 ：o 6 ，1 ：2 ：1m o l er a t i oo fg l y c e r o l ，s e b a c a t ea n d g l y c o l i ca c i d ，a n das e r i e so fp o l y ( g l y c e r o l ，s e b a c a t ea n dl a t i ca c i d ) ( p g s l ) w i t h 1 ：1 ：0 ，1 ：1 ：0 2 5 ，1 ：1 ：0 5 ，1 ：1 ：1m o l er a t i oo fg l y c e r o l ，s e b a c a t ea n dl a t i ca c i d ，i n o r d e rt oe l u c i d a t et h er e l a t i o no fm i c r o s t r u c t u r et ot h ed e g r a d a t i o nr a t ea n d m e c h a n i c a lp r o p e r t i e s w i t hd i f f e r e n td o p i n gc o n c e n t r a t i o no f5 - f l u o r o u r a c i l ， p o l y ( g ly c e r o la n ds e b a c i ca c i d ) i ss y n t h e s i z e db ym e l t i n gc o n d e n s a t i o nm e t h o d t h r o u g h t h ei n f r a r e d a n a l y s i s ，x - r a y d i f f r a c t i o na n a l y s i s ，s c a n n i n ge l e c t r o n m i e r o s c o p ea sw e l la sh i g h l ye f f e c t i v el i q u i dp h a s e ( h p l c ) ，t h em i c r o s t r u c t u r ea n d p r o p e r t i e so f t h ep o l y m e r sa r em e a s u r e d t h ec o n c e n t r a t i o n so fe s t e rc h a n g e dw i t hd o p i n gd i f f e r e n tr a t i oo fg l y c o l i c a c i d t h em i c r o s t r u c t u r eo ft h ep o l y m e rw i t hg l y c o l i ca c i di nt h er a t i oo f0 2 d i s p l a y e da ni n t e g r a ld e g r e eo fo r d e r i n g ，d i f f e r e n tt ot h o s ew i t hg l y c o l i ca c i di n t h er a t i oo f0 ，0 4 ，0 6a n d1 ，w h i c hs h o w e dm i l dp h a s es e p a r a t i o ns t r u c t u r e i n v i t r oa n di nv i v od e g r a d a t i o nt e s t ss h o w e dt h a tt h ed e g r a d a t i o nr a t eo fp g s gw i t h g l y c o l i ca c i di nt h er a t i oo fo 2w a ss l o w e s t ，b u ti nt h er a n g eo f0 ，0 4a n d0 6 ，t h e d e g r a d a t i o nr a t e i n c r e a s e dw i t ht h er a t i o i n c r e a s i n g a l l k i n d so ft h ep g s g d i s p l a y e dg o o dt i s s u er e s p o n s ea n da n t i c o a g u l a n te f f e c t s o u rd a t as u g g e s tt h a t d o p i n gg l y c o l i ca c i dc a nm o d u l a t et h em i c r o s t r u c t u r ea n dd e g r e eo fc r o s s l i n k i n g o fp g s ，t h e r e b yc o n t r o lt h ed e g r a d a t i o nr a t eo fp g s t h em i c r o s t r u c t u r eo ft h ep o l y m e rw i t hl a c t i ca c i di nt h er a t i oo f0 2 5 d i s p l a y e dm i l dp h a s es e p a r a t i o ns t r u c t u r e i nv i t r od e g r a d a t i o nr a t eo fp g s lw i t h l a c t i ca c i di nt h er a t i oo f0 2 5w a sf a s t e s t ，a n di nt h er a n g eo f0 ，0 5a n d1 ，t h e d e g r a d a t i o nr a t ed e c r e a s e ds l i g h t l yw i t ht h el a c t i ca c i di n c r e a s i n g t h ee l a s t i c m o d u l u s ，t e n s i l es t r e n g t ha n de l o n g a t i o na tb r e a k a g eo fp g s lw e r ec o r r e l a t i v et o n 含；j ：滨l ：稃j ：学硕十学伊论文 t h e p e r i o do fd e g r a d a t i o n a l l p g s li n h i b i t e d p l a t e l e ta d h e s i o n a n ds h o w e d p r o l o n g e dw h o l eb l o o dc l o t t i n gt i m et h a nt h a to fg l a s s f o rp o l y ( g l y c e r o l s e b a c a t e n i t r i ca c i d ) p o l y m e r ，w i t ht h ed o p e dn i t r i ca c i d c o n c e n t r a t i o ni n c r e a s i n g ，e l a s t i cm o d u l u sd e c r e a s e ，a n dm a s sl o s sr a t e si n c r e a s e b yd a y15o fd e g r a d a t i o n t h em a s sl o s tr e a c h e d15 6 3 t h ed e g r a d a t i o nw a y o f t h ep o l y m e r sa r eb yb o t h b u l kd e g r a d a t i o na n ds u r f a c ee r o s i o n f o rp g sp o l y m e rd o p e dw i t h5 - f l u o r o u r a c i l ，t h ed o p e dd r u ga r em i x e d p h y s i c a l l yw i t ht h ep o l y m e r t h ed e g r a d a t i o nt e s tr e s u l t ss h o w ，i nt h ep h o s p h a t e s o l u t i o na t3 7 t h em a s sl o s sc a na t t a i n15 - 3 0 i nam o n t h w i t ht h e c o n c e n t r a t i o no f5 - f l u o r o u r a c i li n c r e a s i n g ，t h ed e g r a d a t i o nr a t eo ft h ep o l y m e r e l a s t e ri n c r e a s e s h p l cr e s u l t ss h o w , w i t ht h ed e g r a d a t i o nt i m ei n c r e a s i n g ，t h e r e l e a s i n gm a s so f5 - f l u o r o u r a c i li n c r e a s e sa n dt h e nt e n d st om a i n t a i nc o n s t a n t ； w i t ht h ed o p i n gc o n c e n t r a t i o no f5 - f l u o r o u r a c i li n c r e a s i n g t h em a s sl o s sa ts a m e d e g r a d a t i o nt i m ei n c r e a s e s k e ) ，w o r d s ：p g s ；g l y c o l i d e ；l a c t i ca c i d ；b i o d e g r a d a b l e ；5 - f l u o r o u r a c i l 哈尔滨工程大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：本论文的所有工作，是在导师的指导下，由 作者本人独立完成的。有关观点、方法、数据和文献的引用已在 文中指出，并与参考文献相对应。除文中己注明引用的内容外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经公开发表的作品成果。对 本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式 标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者( 签字) ：绉兰 日期：矽多年方月1 2 - 日 哈尔滨工程大学 学位论文授权使用声明 本人完全了解学校保护知识产权的有关规定，即研究生在校 攻读学位期间论文工作的知识产权属于哈尔滨工程大学。哈尔滨 工程大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件。 本人允许哈尔滨工程大学将论文的部分或全部内容编入有关数据 库进行检索，可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文，可以公布论文的全部内容。同时本人保证毕业后结合 学位论文研究课题再撰写的论文一律注明作者第一署名单位为哈 尔滨工程大学。涉密学位论文待解密后适用本声明。 本论文( 曰在授予学位后即可口在授予学位1 2 个月后口 解密后) 由哈尔滨工程大学送交有关部门进行保存、汇编等。 作者( 签字) ：多兰 导师( 签字) ：咨l 元形 日期：二卯罗年乡月2 日 d 尹年3 剧a 日 。 | n 合：滨t 1 ；早j j 0 硕十学伊论文 第1 章绪论 1 1引言 可生物降解医用高分子材料在生物医学上具有广泛的用途【i ，如用作硬 组织的固定材料、外科缝合线【羽、药物释放载体以及组织工程三维支架等【3 1 。 由于人体中许多组织和器官，如，心脏瓣膜，血管，韧带等，具有弹性，并且 随着组织工程技术对支架材料要求的不断提高，人们逐渐发现支架材料的力 学刺激作用对组织再造具有重要的意义【4 】，同时，弹性体材料自身具有三维 网络结构的稳定性、优良的柔韧性、模量与相应组织的匹配性等区别于其他 高分子材料的特性，因此，生物弹性体作为医用生物高分子材料中的一大类， 己得到人们特别的关注【5 】。 w i n t e r m a n t e l 和m a y e r 6 j 把材料生物相容性的概念扩展到表面相容性和 结构相容性。表面相容性也就是常说的生物相容性：结构相容性是指植入材料 的机械性能，比如弹性模量及强度等要和周围的组织相匹配，在治疗过程中 达到最佳的负载传递，避免出现应力遮挡等不希望出现的情况。而人体组织 如软骨、血管、肌键、肌肉、皮肤等大部分都具有弹性体特性【7 】，所以医用 材料有很大一部分是弹性体材料，对可降解弹性体的研究显得尤为有意义。 1 2 生物可降解材料的降解及其机制 植入体内的材料长期处于物理、化学、生物、电、机械等因素的复杂影 响下，材料不仅受到各种器官的组织不停运动的动态作用，也处于代谢、吸 收、酶催化反应之中，一些材料很难保持原有的理化性质，产生降解。在生 物材料学中一般所指的降解材料指材料在体内能完全降解，降解产物能被机 体吸收、代谢。 1 2 1 生物降解方式 可降解生物材料在体内的降解可以分为两种方式：化学降解和生物降解 n 岔，j ：i 箕i f 1 ，：学7 i 矿一f 。，j f 专论文 【8 】。体r 9 化学降解主要是指高分子材料水解形成小分子单体，小分子单体离 开材料本体，造成材料质量损失的过程。高分子降解材料植入人体后处于盐 溶液的环境中，非常有利于水解。材料首先吸水发生膨胀和浸析，在这一溶 胀过程中材料体积变大，结构产生空隙，液体随之进入材料内部，为水解创 造了条件。高分子主链受溶液作用，发生水解，化学键断裂形成大分子齐聚 物片段，这些片段又逐步发生水解，直至材料最终被水解成相应的小分子单 体 9 】。不同化学键的水解能力不同，其中酸酐在水溶液中的半衰期只有几分 钟，酯键的半衰期长达几年【1 0 1 ，高分子聚合物主链活性的不同在很大程度上 决定水解的速率，即材料降解的周期。 体内生物降解又称为生物浸蚀。主要有酶、酯质体、微生物以及巨噬细 胞等生物活性物质参与其中，降解过程大致是：材料进入生物材料植入体内 后，从生物免疫的角度分析，植入时必定会引起机体创伤、材料及其降解产 物的异物刺激。 机体出现炎症反应，生物体会分泌各种细胞介质和酶，产生许多自由基 和过氧化物阴离子，这些生物活性物质有的会加速材料的水解，有的会直接 裂解材料的化学键，从而推动生物降解的进行。对于一些因为溶胀过程不明 显而降解缓慢的材料，先期水解和酶等物质对材料表面的腐蚀会造成材料上 出现较深的孔洞，低分子物质如自由基和过氧化物等借此渗入材料内部，造 成材料的整体浸蚀，加速材料的降解。 1 2 2 聚合物的生物降解机制 聚合物是由简单重复单元共价键连接组成的长链分子，包括单一重复单 元的均聚物和含有两个或两个以上重复单元的共聚物。他们在体内的降解原 因主要是：在体内体液中水的作用下发生水解；由于形成自由基而被氧化降 解，导致性能改变；由于酶的催化作用导致材料性能的改变。这些降解机理由 材料本身的结构所决定。聚酯、聚氨酯具有亲水性并能与水发生反应，能很 快发生降解。对这些材料经过改性的嵌段聚醚聚氨酯的降解性能有所改进， n i ；，j ：i 宾l 。 竿j ：。字：员十子 寺论文 耐水性能提高1 0 倍。聚酯的酯基不够稳定，是疏水的，它不易水解。例如聚 乙烯等聚烯烃的键上没有亲水的活性基团，不会水解，但体液中的自由基能 促进主链断裂，它的键断裂时又会产生游离基，引起氧化降解。 不同的降解机制又是相互协同或分段进行的。固态高分子聚合物从植入 体内到消失，首先由不溶于水的固体变成水溶性物质，使材料在宏观上表现 为结构的破坏，体积变小：微观上大分子链的化学分解，如分子量变小、交 联度降低、分子链断开、侧链断开等，最后变为小分子进入体液。然后进入 降解的另一个阶段一吸收阶段，即进入体液的降解产物被细胞吞噬并被转化 和代谢。聚酯类的降解过程如下，在降解的第一阶段首先是大分子主链中的 酯键被水解断开，表现为分子量急速下降，失去原有的机械强度。当分子量 d 、到可溶于水的极限时，即发生整体结构的变形和失重，逐步解体，并进入 体液。酶不一定参加水解，但在由水解生成的低分子量聚合物片段转化为小 分子代谢产物过程中发挥作用。 聚合物的化学结构、极性、分子量及其分布、分子构象和结晶是影响其 降解的主要因素。其水解机制包括本体降解和表面降解，对亲水或非晶体结 构聚合物主要降解机制为本体降解；而疏水或高晶体结构的聚合物，其主要 降解方式为表面侵蚀的表面降解】。它的主链的易水解性和单体的亲水性是 最主要的决定因素，与杂原子( 如氮、氧、硫) 相连的羰基是非常易于水解 的键，从而聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨酯和聚脲都 是易于降解的聚合物；聚醚、聚甲醛、纤维素、聚丙烯腈、聚磷酸酯等主链 或侧链含有杂原子的聚合物在某些条件下也可以水解。 1 2 3高分子材料降解的评价方法 材料在生物体内的降解行为与材料在体内的使用目的、使用部位、使用 时间以及材料的化学组成、高次结构和表面特性等因素有关。不同种类的材 料表现的降解吸收机制也不相同，从而调控降解速率的方法也不同。要了解 一种材料的降解性能，主要评价方法如表1 1 所示。 n 禽，j ：演t 干罕j ：学硕十学伊论文 表1 1材料在体内降解的评价方法 降解进程评价技术 表现及颜色变化光学和电子显微镜 体积变化组织学观察、x 射线透视 重量变化称重 分子量下降凝胶渗透色谱( g p c ) 、黏度 力! 学性能改变 强度测定 生物相容性生物学试验、乡f j 织! 学观察、临床观察 体内吸收过程细胞生物学 降解产物的排山放射性标记 我们在研究材料的降解性能时必须制定好材料的降解方案。对于不同材 料，在设计降解方法时要考虑材料的物理化学特性，用途及使用时间，位置， 局部环境的化学特性等因素。由于材料的降解是一个相当复杂的过程，设计 实验方案很困难，目自仃大都采用体外降解试验。主要根据体外研究结果考虑 是否进行体内研究。比较简单的体外降解方法有：将材料浸泡在0 9 生理盐 水中( 3 7 士1 ) 、7 2 h ，( 5 0 士2 ) 、7 2 h ，( 7 0 + 2 ) 、2 4 h ，( 1 2 1 - 4 - 2 ) 、l h ，比较 复杂的方法：浸泡在含有酶、磷脂等的溶液中进行材料降解情况观察。确定 降解环境及降解产物的分析方法，研究降解产物的理化性质；降解过程材料 和器械部件及裂解物的表面形态以及降解产物的生物性能及生物化学性能。 降解产物释放的程度和速度取决于表面浓度、从材料内部向表面迁移的 速率、产物在生化媒介下的溶解性、生化媒介的流动状态等。在评价降解产 物时必须注意主体材料的改变，物质从表面释出，多组件器械及其与其他组 件共同使用的器械等问题。 1 3 聚酯类弹性体的研究现状 人体组织和器官的绝大部分是由高分子化合物构成，且具有弹性，其极 4 n i ；尔i 曩i 。礤1 ：学7 r 贡十。孚j f 声论文 i 一 i i i i i i i i i i i 限拉伸强度为o 3 5 3 0 3 m p a ，扯断伸长率一般为3 0 1 0 0 ，动脉和静脉血 管的最大扯断伸长率可以达到2 6 0 。美国材料实验学会( a s t m f t 哿弹性体定 义为橡胶或具有类似橡胶性质的一类高分子材料，而a s t m 中对于橡胶力学 指标的要求是将橡胶于室温( 18 - 2 9 ) 拉伸至原长的2 倍，保持1 m i n 后松 开，应在1 m i n 内回缩至小于原长1 5 倍的长度。结合生物弹性体在体内所处 的特殊生物环境和所起的作用，对生物弹性体的定义是：生物弹性体是一类 具有一定生物相容性，在人体温度范围内( 3 5 - 4 0 ) 拉伸至原长的1 5 倍， 保持1 m i n 后松开，在1 r a i n 内缩至小于原长1 2 5 倍的长度，定伸应力在 0 1 2 0 0 m p a ，用于诊断、治疗、修复或替换机体中的组织、器官或增进其功 能的高分子材料。由于生物弹性体的定伸应力与人体内绝大部分软组织器官 匹配，并且具有优良的柔韧性能，因此，生物弹性体作为医用生物高分子材 料中的一大类，已得到人们特别的关注烈。 根据生物弹性体是否具有生物降解性能，可分为生物稳定型和可降解型。 生物稳定型弹性在生物环境下，具有良好的生物惰性和化学稳定性，主要用 作体外医疗用品和长期植入体内的修复、替代材料等，如输液管、人工心脏、 人工耳等。可降解生物弹性体除了能够很好的满足组织工程和药物释放系统 等对基体材料的要求，它还具有可降解性，在植入体内后无需二次手术取出， 这大大促进了生物弹性体的发展，与传统的生物弹性体相比具有分子结构设 计灵活、性能可以调节、可生物降解和生物相容性好等优点。随着组织工程 对支架材料的要求的不断提高，这类材料倍受科学家的青睐。可降解生物弹 性体分为热塑性和热固性两种类型。热塑性弹性体一般是指具有软段和硬段 微观相分离结构的链段共聚物，易于在熔融状态下加工成型，但由于其组成 中具有大量的结晶区域或玻璃化区域，因此降解速度比较慢，形状保持率也 较差。热固性弹性体，虽然不利于熔融加工成型，但降解速度比较均匀，在 较长时间内形状保持率较高。制备热固性弹性体一般采用的方法是：首先通过 共聚合反应获得星形预聚物，然后再将该预聚物进行交联。目前应用于生物 医学方面的生物可降解弹性体主要是水凝胶和聚酯类聚合物，其中应用最多 n 弁，j ：j 宾f f 罕：。孚巧矿十7 字f 寺论文 的是可降解脂肪聚酯f 1 3 j 。生物可降解聚酯在农业、海运业、生物医学等许多 领域有着广泛的应用，尤其在生物医学方面的心血管病治疗、创口愈合、整 形外科、药物释放和组织工程等方面都具有很大的潜力。 热塑性弹性体分子由刚性成分和柔性成分组成，可以调节其硬度和柔软 性。一般来说，刚性成分是p b t 骨架，柔性成分是聚己内酰胺( p c l ) 骨架 和聚丁二醇( p t m g ) 骨架组成。p b t 和p t m g 组合是聚醚聚醚弹性体。 p b t 和p c l 组合为聚酯聚酯弹性体i l4 。线型聚酯生物材料由于其优良的 生物相容性和可生物降解性能，一直是科技工作者在该领域研究的热点之一， 如聚己内酯、聚乙交酯，聚丙交酯及其共聚物等，在硬组织工程修复、药 物释放、外科缝合线等方面已得到广泛的应用【l5 。1 7 】。随着组织工程在软组织 修复方面的应用，需要一种材料既具有足够的柔韧性，又要保证在组织恢复 过程中保持足够的机械强度的能力，但这类材料较硬，因而一类新型的具有 网络型结构的聚酯生物材料开始得到人们的关注。 k i y o t s u k u r i 1 8 】等利用三元、四元芳香族羧酸与脂肪族、芳香族二元醇进 行聚合反应，合成了网络型聚酯，并制得了透明、柔韧和不溶性的聚酯膜， 发现该网络型聚酯膜与相应的线型聚酯膜相比，具有较高的耐热变形能力。 此外，他们又研究了丙三醇与芳香族二元酸、不同链长的脂肪族二元酸的缩 聚反应体系，也探讨了其网络型聚酯膜的酶降解性能。后来，n a g a t am 【】9 j 等 利用多元芳香族羧酸与不同重均相对分子质量的聚己内酯二元醇制得一种可 生物降解的网络型聚酯，这是网络型聚酯生物弹性体较早的报道。 y a n gj 等【2 1 ) 】则利用柠檬酸和辛二醇为原料，合成了网络型聚柠檬酸辛二 醇酉e e ( p o c ) 生物弹性体。和p g s 弹性体相比，p o c 弹性体的合成方法比较简 单，合成条件也比较温和，在8 0 、6 0 、3 7 温度下，常压和空气气氛中 都可以得到( 有利于在药物缓释方面的应用) 。通过反应条件的控制，可以获 得p o c 弹性体力学性能和生物降解性能的调节，其力学强度能达到 6 1 + 1 4 m p a ，模量在0 9 2 + 0 0 2 - - - 1 6 4 士3 4 m p a 范围变化，最大断裂伸长率为 2 6 5 士1 0 。p o c 弹性体也具有优良的生物相容性和可生物降解性，其体外完 哈，j ：j 宾i 。千罕j ：。孚：i ，矿十。孚! f 寺论文 全降解的周期可达到6 个月。接着，y a n gj 等又报道了利用c 6 - - c 1 2 的二醇 分别与柠檬酸反应制各一系列的可降解的生物弹性体，并对他们进行了生物 学评价。k a n gy 等【2 1 人研究了在p o c 弹性体多孔支架上种植软骨细胞，发 现经过2 8 天的培养，成功生成了软骨组织。y a n gj 等则用p o c 弹性体来改 性膨胀聚四氟乙烯( e p t f e ) 血管支架，大大提高了支架材料早期的抗凝血 性能，增强了材料与内皮细胞之间的相容性，并能有效阻止新内膜增生。 a m s d e nb g 等 翌 人先用甘油引发丙交酯和己内酯获得星形共聚物，然后 在交联剂作用下模压成型制得一种热固性的可降解生物弹性体，通过调节星 形预聚物的分子量和单体摩尔比可达到该弹性体力学性能的调节。y o u n e s h m 等 二3 j 人则发现，随着降解时f 日j 的延长，该弹性体的物理机械性能按对数 方式呈线性下降，材料的完全降解时f n j 不低于1 2 周。a m s d e nbg 等人又通 过引入光交联剂，制得光交联型可降解聚( 丙交酯己内酯) 生物弹性体，并 研究了其体外和体内降解性能；g uf 等人口4 则报道了以这种光交联型聚( 丙 交酯己内酯) 生物弹性体为药物载体的y 抗生素释放行为。 聚羟基烷基酸酯弹性体是一类由微生物合成的，作为碳和能量供体的、 可完全降解的聚酯生物材料。它是人们利用不同链长的羟基烷酸与聚一3 羟基 丁酸酯反应形成的共聚物。当前p h a 弹性体的研究主要集中在合成工艺的改 进上。 聚醚酯型生物弹性体主要是指聚乙二醇聚对苯二甲酸丁二醇酯 ( p e o t p b t ) 类嵌段共聚物。人们研究了对苯二甲酸聚乙二醇酯对苯二甲 酸丁二醇酯共聚物在骨组织工程和皮肤组织工程中的应用。d e s c h a m p sa 【2 5 j 等人制得一种可用于组织工程的p e e a 聚醚酯弹性体。c o h nd 等【2 6 j 人制备了 多链段型聚乙二醇聚乳酸热塑性聚醚酯生物弹性体。 聚癸二酸甘油醇酯( p g s ) 弹性体作为一种新型生物可降解材料在2 0 0 2 年由美国麻省理工大学l a n g e rr 研究组首次合成 朔，其合成原料仅为甘油 ( c h ：( o h ) c h ( o h ) c h ：( o h ) ) 和癸二酸( h o o c ( c h ：) 8 c o o h ) - - 种，无任何其 它添加剂。甘油是生物体内脂质成分的基础，癸二酸是生物体内脂肪酸天然 n 介，j ：滨f 。 ：早，：孚7 i 矛十孚：f 寺论文 代谢过程的中l 刨体口8 i ，因此预期p g s 弹性体将具有良好的生物相容性、无免 疫原性等特征。该研究组对p g s 弹性体的机械性能、体内外生物相容性和降 解特征进行了研究，发现聚癸二酸甘油酯具有良好的弹性、良好的体内外生 物相容性( 优于p l g a ) 口7 1 。体内降解研究考察了p g s 弹性体的重量和机械 强度的时间变化过程、移植后形状、表面特征和膨胀度的改变，发现p g s 弹 性体通过表面溶蚀方式降解，质量线性下降，能够保持原几何形状、表面完 整性和机械强度，皮下移植后6 0 天完全吸收。与之形成对照的是，当 自仃生物医学领域应用最广泛的生物降解材料聚乙醇酸( p g a ) 、聚乳酸( p l a ) 及其共聚物( p l g a ) 等，这些对照材料在降解过程中存在初始质量迅速丢 失【1 9 3 0 1 、机械强度丧失阻3 1 1 、膨胀阻3 卫、显著变形m 3 3 1 等缺点。 在我国国内也有课题组进行了p g s 弹性体的制备和性能表征【3 4 35 】以及降 解性能的初步研究【36 j 。该课题组认为该弹性体具有优良的降解性能，其降解 具有本体降解和表面降解2 种形式。 近两年对p g s 弹性体的特征又有了进一步认识，m o t l a g hd 等以玻璃、 组织培养用塑料、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物( p l g a ) 矛d 聚四氟乙烯作为对 照，对p g s 弹性体的血液相容性进行了研究【37 1 ，发现p g s 弹性体的血液相 容性指标优于各种对照物。s u n d b a c kc a 等以p l g a 为对照，对p g s 弹性体 作为神经材料的生物相容性进行了研究【3 8 1 ，体内实验发现该弹性体具有更优 异的神经组织相容性，更小的炎症反应和纤维化反应，无降解膨胀；体外实 验对s c h w a n n 细胞无毒性，表明p g s 弹性体是良好的神经构建应用材料。由 于其优良的特性，聚癸二酸甘油酯弹性体目前已应用于组织工程研究领域， g a oj 等采用p g s 弹性体制备了软组织工程应用的具有广泛微孔的大孔弹性 体支架，成纤维细胞能够良好黏附生长 3 9 】；f i d k o w s k ic 等采用p g s 弹性体 制备的毛细血管网，内皮细胞能够良好生长，并在接种1 4 天内实现内皮化【4 。 聚酯类生物弹性体由于其具有降解性，其优良的力学性能和生物相容性， 许多科学家对此都表现了很大的兴趣。这个领域仍然具有独特的优势和发展 潜力。 n p 勺j i 箕i j ：罕：字n 矿十亍： 寺论文 1 4 载药血管支架涂层材料 1 4 1载药血管支架概述 支架是一个非常细小的弹网，可植入在狭窄的血管，保持血管通畅。支 架的历史也不过几十年，但却经历了很多风风雨雨。现在我们知道药物支架 也不是完美的。在植入药物支架后，有一小部分人会出现晚期支架内血栓形 成，可导致突发一山脏病发作。至此，支架治疗似乎陷入了两难的境地：裸支 架没有晚期血栓形成的问题，但有血管再狭窄的缺陷；药物支架解决了血管 再狭窄的问题，但有晚期血栓形成的可能【4 。 对于支架内再狭窄的机制，目前还没有明确的定论。初步的研究发现， 植入支架后首先出现血管内膜增殖，金属支架的压迫能够活化血小板和巨噬 细胞，同时细胞因子和生长因子也会对平滑肌细胞的增殖发生作用，再加上 基因的不正常调节和金属蛋白酶的作用，进而引发细胞增殖、细胞外基质的 重塑和平滑肌细胞的迁移，这些因素的综合作用可能导致植入支架几个月后 出现严重的支架内再狭窄【4 2 1 。其中药物洗脱性支架( d r u ge l u t i n gs t e n t ，d e s ) 是研究的热点。药物洗脱性支架不仅是扩张血管的支架，同时也是缓释药物 的载体，通过药物的作用来抑制支架内再狭窄的发生 4 3 1 。 载药血管支架的内支架一般由三部分组成：支架、基质和药物。支架是 该系统的主体，可以用多种不锈钢或合会精制而成，亦可为其他生物材料。 少数带药血管内支架仅由支架和药物构成，但多数需要控释基质。基质是用 可以降解的聚合物或其他不可降解的聚合物制作而成，它是药物和基因的控 释平台。在体内随着聚合物的降解或溶胀，携带的药物缓慢地释放出来】。 支架是局部药物释放的平台，它有“脚手架”功能，能够阻止管的反冲力 和负性重塑，也是药物的储臧室，可以在不同时间从不同的涂层中释放药物。 但是，要在支架、支架涂层基质、药物和血管壁之间建立起和谐互利的关系， 这就需要通过多学科交叉的研究来解决药物洗脱性支架开发过程中碰到的种 种问题。目前国内外支架开发过程中需要解决的问题大致主要集中在三个方 n 台：i 宾 一f 罕j ：孚：7 ；页十。孚? f 寺论文 面：支架材料、支架表面涂层基质材料和药物的筛选、黏附和缓释【删。 血管内支架表面的涂层种类很多，作用机理也不尽相同。总结起来，支 架涂层包括： ( 1 ) 生物惰性涂层：其作用是钝化支架表面，为支架表面和循环血液间 提供生物惰性屏障，使血流和血管壁病损组织隔离，减少血液中某些因子对 病损内膜和平滑肌的刺激，防止支架表面与血液产生不良反应，提高支架的 抗腐蚀性和血液相容性，并防止局部组织的弹性回缩； ( 2 ) 生物活性涂层：通过活性物质直接涂覆或在支架表面预涂聚台物作 为活性物质载体的方法可以实现药物缓释，进而提高局部药物浓度，达到治 疗目的。药物洗脱性支架就属于这类涂层支架； ( 3 ) 放射性涂层：这种涂层将放射性物质涂于支架表面使其持续放疗； ( 4 ) 蛋白涂层：这种蛋白涂层能够提高材料的血液相容性，防止凝血的 发生； ( 5 ) 基因治疗涂层：如应用血管内皮生长因子( v e g f ) 促使支架植入 后能尽快内皮化并f 常发挥功能，以预防支架内再狭窄的发生 4 3 1 。 目自仃表面涂层更趋向于生物活性涂层的发展方向，即在生物惰性涂层的 基础上加入生物活性物质，不仅可以提高涂层的血液相容性，还可在支架植 入初期( 血栓形成高峰期) ，通过高浓度的药物释放，有效地抑制血小板沉 积、减少内膜增生 4 引。 1 4 2 支架涂层材料的研究进展 第18 届国际- 山脏病学会会议上，雅培( a b b o a ) 公司报告了讵在进行的 a b s o r b 临床试验中获得的早期临床结果。这是第一个用于治疗冠状动脉 疾病的生物可吸收型e v e r o l i m u s 药物涂层支架的安全性和有效性研究。该生 物支架是由聚乳酸制成，药物释放和支架吸收后，留下一个治愈了的人体自 然血管。b v s 支架洗脱时间大约为1 2 0 天。第一批入选的3 0 例患者的最初 结果显示没有主要心脏不良事件( m a c e ) 发生。另外，3 0 d 内被植入支架 1 0 哈，j ：溪j f 罕j ：孚：n 贡十j ：1 1 t 论文 的患者中没有发生支架内血栓形成。 o r m i s t o n 教授在报告中指出此种支架传输、定位释放和回撤性能俱佳： 在近乎所有病例中( 9 3 5 ) ，支架释放后最终残余狭窄 聚羧酸酯 聚氨 基甲酸酯 聚醚 聚烃类 4 8 5 5 58 1 。 总之，高分子降解材料植入生物体内后是处于一个盐溶液环境中，这一 环境非常有利于水解的进行，材料首先会吸水发生膨胀和浸析，在这一溶胀 过程中材料体积会变大，结构会产生空隙，液体随之进入材料内部，这就为 材料的进一步水解创造了条件，随后材料的主链受水溶液的作用，上面的化 学键断裂，形成一个个大分子齐聚物片段，这些片断同样会受溶液断裂化学 键的作用而形成更小的齐聚物片段，直至材料最终被水解成相应的小分子单 体。材料中所包含的药物也在这种机制下释放出来，起到治疗作用。 1 5 本课题研究内容和研究方法 1 5 1选题意义 聚癸二酸甘油醇酯( p g s ) 是由癸二酸和甘油缩聚而成，甘油是生物体 内脂质成分的基础，癸二酸是生物体内脂肪酸天然代谢过程的中间体。而且 p g s 在合成过程中，不加入任何催化剂和添加剂，所以p g s 对人体无任何毒 性。另外，与聚乳酸不同，p g s 采用表面溶蚀的方式降解，其质量损失为线 性，形状保持不变。在降解过程中，力学性能和溶胀性特征不明显。 综上所述，与目自订各类生物可降解材料相比，聚癸二酸甘油醇酯弹性体 n 余，j ：i 宾1 ：1 ：￥，：孚巧萨十。孚：f t 论文 具有显著优点，但其作为植入药物载体材料和药物涂层材料尚无研究。聚癸 二酸甘油醇酯弹性体的合成原料来源易得、价格便宜，如果本课题完成聚癸 二酸甘油醇酯弹性体作为药物植入式缓释材料的材料学及生物学研究，将为 植入式载体材料增添新的优秀一员，为植入剂的开发开辟新的方向；而且其 应用也将不仅限于抗肿瘤药物，将为多种药物的植入研究开辟广阔的研究领 域。另外，本课题尝试合成聚癸二酸硝酸甘油酯，并分析其微观结构和性能， 为其作为药物涂层材料奠定基础。 1 5 2 主要研究内容 ( 1 ) 掺入不同浓度q , 9 孚l 酸、羟基乙酸和硝酸来合成具有不同材料性能的 p g s 弹性体。宫能度分别为2 和3 的癸二酸和甘油发生的缩聚反应，除了按 照线形方向缩聚外，侧基也能缩聚，先形成支链，进一步形成体形缩聚物。 采用控制反应条件，比如控制反应温度、反应时间、以及掺入乳酸、羟基乙 酸和硝酸，来生成具有不同交联程度、不同相对分子量以及不同材料性能的 聚合物。 ( 2 ) 通过红外光谱、d s c 曲线、x r d 图谱、聚合物的结晶形貌等柬综 合分析和研究聚合物的结构，并分析其结构与性能的关系，性能包括力学行 能、降解性能和生物相容性能。 ( 3 ) 合成含药( 5 氟尿嘧啶或顺铂) p g s 弹性体。将不同浓度的5 氟尿 嘧啶原料药直接混入癸二酸和甘油预聚物中，通过控制反应条件，合成载药 均匀的p g s 弹性体。从5 氟尿嘧啶的结构分析，此药不参与聚合反应，仅以 物理方式混入p g s 弹性体中。 ( 4 ) 含5 氟尿嘧啶p g s 弹性体的体外药物释放特征研究。通过高效液 相色谱测定药物浓度，分析在p h 7 4 的p b s 溶液中，在3 7 。c 的条件下，药物 浓度的改变，并找到与材料降解速率之间的对应关系。 哈，j ：浮稃j j 学硕十学伊论文 第2 章实验材料和实验方法 2 1实验材料 实验主要原料有上海试剂三厂生产的纯度为9 9 5 的癸二酸；天津市北 方天医化学试剂厂生产的纯度为9 9 5 的丙三醇；山东新华医药集团淄川化 工有限责任公司生产的医药级羟基乙酸；荷兰p u r a c 公司生产的医药级l 乳酸；天津市瑞金特化学品有限公司生产的分析纯乙醇。 2 2 聚合物的合成与成型 l o 幽2 1聚合物台成的试验装置图 1 冷凝水出口