（物理化学专业论文）吡唑基苯并噁唑衍生物的合成与除草活性研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 随着人类环境意识的提高，“超高效、低毒、无污染 已成为新农药创制的主题。 而原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂以植物细胞中催化叶绿素合成的酶为作用靶点，确保 了动植物之间的选择毒性，具有高效、低毒、残效适中的特点，成为新型除草剂开发的 热点。 自改革开放以来，我国农药工业已经取得了很大的发展。农药生产企业已达2 0 0 0 多 家，生产原药品种近3 0 0 个。2 0 0 7 年，我国农药产量己跃居世界第一位。但是，我国的 农药产品结构不甚合理，杀虫剂比重过大，除草剂发展水平落后于世界平均水平，并且 高毒或低效品种过多。而且，我国的农药品种大都为仿制国外已开发品种，缺乏具有自 主知识产权的新产品。 针对以上问题，本文以创制具有取代吡唑基苯并嗯唑结构的新型原卟啉原氧化酶抑 制剂类除草剂为研究方向，主要工作有： 以对氟苯酚为原料，经过氯化、酰化、缩合、闭环、甲基化、硝化、硝基还原等一 系列反应，合成了2 1 个具有取代吡唑基苯并嗯唑结构的化合物，产物结构通过质谱、 核磁共振、元素分析均确认正确，其结构均未见文献报道。初步生物活性测试表明：所 合成的取代吡唑基苯并嗯唑衍生物大多数对禾本科杂草和阔叶杂草有很高的防效。 关键词：除草剂；原卟啉原氧化酶抑制剂；取代吡唑基苯并嗯唑衍生物；合成 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活性研究 s y n t h e s e sa n dh e r b i c i d a la c t i v i t yo fp y r a z o l y lb e n z o x a z o l ed e r i v a t i v e s a b s t r a c t i n h a n c e m e n to fm a n k i n d se n v i r o n m e n t a lc o n c e p th a di m p a r t e dt h ed e v e l o p m e n to f n o v e lp e s t i c i d e san e wt h e m ef e a t u r e d “s u p e rh i 曲e f f e c t i v i t y ，l o wt o x i c i t y ，n op o l l u t i o n ” p m t o p o r p h y r i n o g e no x i d a s ei n h i b i t o rh e r b i c i d ei sb e c o m i n gah o tp o i n to fn o v e lh e r b i c i d e d e v e l o p m e n tb e c a u s ei ti n h i b i t st h ee n z y m ec a t a l y s i n gt h es y n t h e s i so fc h l o r o p h y li np l a n t c e l l ，a l l o w sg o o dt o x i c i t ys e l e c t i v i t yb e t w e e np l a n t sa n da n i m a l s ，a n di sc h a r a c t e r i z e db yh i 曲 e f f e c t i v i t y ，l o w t o x i c i t ya n dm o d e r a t er e s i d u e s i n c ec h i n a sr e f o r ma n do p e nu p ，t h ep e s t i c i d ei n d u s t r yi nc h i n ah a sg r e a t l yb e e n d e v e l o p e d t h e r ea r em o r et h a n 2 0 0 0m a n u f a c t u r i n gf a c t o r i e sa n da l m o s t3 0 0k i n d so f p e s t i c i d e sa r ep r o d u c e d i n2 0 0 7 ，t h et o t a la m o u n to fp e s t i c i d ep r o d u c t i o no u t p u tr a n k st h e f i r s tw o r l d w i d e h o w e v e r ，t h em a k e u po fp e s t i c i d ep r o d u c t si nc h i n ai sn o ts or a t i o n a l i n s e c t i c i d e st a k et o ol a r g ep r o p o r t i o nw h i l et h ed e v e l o p m e n to fh e r b i c i d e sa r ef a rb e h i n dt h e l e v e lo ft h ew o r l d ，a m o n gw h i c ht w om u c hh i g ht o x i c i t ya n dl o wa c t i v i t yp r o d u c t s ，t ob e p h a s e do u t ，a r es t i l lp r e v a i l i n gi nt h em a r k e t f u r t h e r m o r e ，t h ep e s t i c i d e sp r o d u c e di nc h i n a a r en u m e r o u s l yi m i t a t i o no ft h o s ep r e v i o u s l yd e v e l o p e di nl a c ko fi n d e p e n d e n ti n t e l l e c t u a l p r o p e r t yr i g h t s a i m e da tt h ep r o b l e md i s c u s s e da b o v e ，i nt h ef i e l do fc r e a t i n gn e w p r o t o p o r p h y r i n o g e n o x i d a s ei n h i b i t o rh e r b i c i d e 谢t ha ne s s e n t i a ls t r u c t u r eo fs u b s t i t u t e dp y r a z o l y lb e n z o x a z o l e s ， t h ef o l l o w i n gw o r ki sa c c o m p l i s h e di nt h i sp a p e r u s i n g4 f l u o r o p h e n o la ss t a r t i n gm a t e r i a l ，v i aas e r i a lo fr e a c t i o n si n c l u d e dc h l o r i d a t i o n ， a c y l a t i o n ，c o n d e n s a t i o n ，r i n gc l o s u r e ，m e t h y l a t i o n ，n i t r a t i o n ，a n ds oo n ，2 1s u b s t i t u t e d p y r a z o l y lb e n z o x a z o l ed e r i v a t i v e sa r ep r e p a r e d a l lt h es t r u c t u r e sa r ec o n f i r m e db yh 1 n m r ， m sa n de l e m e n ta n a l y s i s ，a n da r en e v e rr e p o r t e di na n yl i t e r a t u r e p r e l i m i n a r yb i o a s s a ys h o w s t h a tm o s ts u b s t i t u t e dp y r a z o l y lb e n z o x a z o l ed e r i v a t i v e se x h i b i th i 曲h e r b i c i d a la c t i v i t yt ot h e t e s t e dg r a m i n e o u sw e e d sa n dl a t i f o l i a t ew e e d s k e yw o r d s ：h e r b i c i d e ；p r o t o p o r p h y r i n o g e no x i d a s ei n h i b i t o r ；s u b s t i t u t e dp y r a z o l b e n z o x a z o l ed e r i v a t i v e s ；s y n t h e s e s i i 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：日期： 大连理工人学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 储虢二赶耻一 导师签名： 渔盈孝 1 7 秀年占月日 大连理工大学硕士学位论文 引言 农业是人类赖以生存的基础，农药是重要的农业生产资料和救灾物资。农药的应用 对保证农业丰产、提高人民生活水平有着非常重要的作用。据有关资料报道，全世界由 于病、虫、草、鼠害而损失的农作物收获量相当于潜在收获量的三分之一，如果一旦停 止使用农药或严重的用药不当，一年后将减少收成2 5 - 4 0 ( 与正常用药相比) ，两年 后将减少4 0 6 0 以至绝产。据农业部统计，由于使用农药，我国平均每年挽回粮食 2 5 0 0 万吨、棉花4 0 万吨、蔬菜8 0 0 万吨、果品3 3 0 万吨，减少经济损失约3 0 0 亿元。 所以，农药的使用是保证农业生产经济效益的重要手段。但是农药，尤其是化学合成的 高毒农药在防治农业病、虫、草、鼠害的同时也在污染着环境，威胁着人类的健康安全。 我国的农药研究开发走出了一条有中国特色的道路。新中国成立以来，我国已从农 药严重落后匮乏、品种单一发展成为农药大国。目前拥有5 0 0 多家原药生产厂家、1 6 0 0 多家农药加工及分装厂，农药生产企业总数达2 0 0 0 家左右，所生产的原药品种3 0 0 多 个，加工制剂有5 0 0 多种。一大批高效、低残留的农药品种，有机磷酸酯、氨基甲酸酯、 拟除虫菊酯、有机氮、杂环化合物以及生物源农药中一些优良品种陆续研制成功并很快 投放市场。2 0 0 7 年，我国农药产量已达1 7 3 1 万吨，跃居世界第一位。 我国农药工业的发展虽然取得了令人瞩目的成绩，但仍然存在着许多问题，其中最 为突出的就是产业结构性矛盾已严重影响整个农药工业的发展速度。另外，我国是农药 生产和使用的大国，高毒农药的生产和使用占有较大的比重；并且大多数为仿制外国老 的产品。为适应世界农药工业的发展趋势和我国经济建设的进程，减少高毒农药带来的 危害，近年来，国家在调整产业结构的同时，采取了禁止或限制生产使用部分高毒、高 残留农药，积极研制和开发高效、低毒、安全的农药，以替代传统农药的有效措施，保 护我们赖以生存的环境，保证人类的健康，并且努力完成从仿制到创新的转变，开发具 有自主知识产权的品种。 高效、低毒、安全的农药既有效地杀害农作物的病、虫、草、鼠害，同时又把由于 使用农药带来的污染降到环境和人类都可以承受的程度，不仅保证了农业生产的安全， 也保证了农产品的安全。开发和推广应用高效、低毒、安全农药是农药生产和使用上的 一个重大变革，这对提高农业生产率，农产品市场竞争力和经济效益、农民增收等诸方 面发挥着重要的促进作用。开发和合理使用高效、低毒、环保、安全的优质农药，是国 际市场的大趋势，也是现代新型农业的新要求。 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活性研究 因此，本论文选择了创制具有自主知识产权的新型高效、低毒除草剂为研究目标， 设计并合成了2 1 个具有取代吡唑基苯并嗯唑结构的新化合物，以期最终从中开发出性 能优异的具有自主知识产权的新型除草剂。 大连理工大学硕士学位论文 1文献综述 我国是农业大国，农业是国民经济的基础，但我国人均耕地面积远远低于世界平均 水平。农业发展方向是优质、安全、高产、高效，农药在其中具有十分重要的作用和影 响。农业生产水平的提高、农业生态环境的保护和农民收入的增长，更与农药行业的发 展密切相关。农药是现代农业的重要生产资料，对于保证农作物优质、高产具有不可或 缺的作用。 我国农药行业发展迅速，现已形成了包括原药生产、制剂加工、原料中间体、科研 开发在内的完整体系。2 0 0 7 年国内共完成农药产量1 7 3 1 万吨( 按有效成分计) ，比2 0 0 6 年增长2 4 3 ，我国因此首次超过美国，成为世界第一大农药生产国。从品种上看，含 量增长最快的是除草剂，2 0 0 7 年，我国除草剂产量为5 6 2 万吨，增幅高达4 0 1 。2 0 0 7 年中国进出口农药5 1 8 万吨，价值1 5 8 亿美元，分别较上年增长1 7 6 和2 6 2 。其中， 出口农药4 7 7 万吨，价值1 3 5 亿美元，分别较上年增长1 9 9 和2 9 8 。我国农药出口 规模逐年扩大，市场遍及全球1 6 0 多个国家和地区，已成为世界农药出口大国。与此同 时，对进口农药的依赖程度逐渐降低。 农药的分类方式多种多样，按防治对象可以分为杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂、 杀鼠剂等；根据来源不同，可以分为化学农药( 如d d t 、乐果、除草醚等) 、植物农 药( 如从除虫菊中提取的除虫菊素、从鱼藤中提取的鱼藤酮、从烟叶中提取的烟碱等) 、 微生物农药( 如春雷霉素、井冈霉素等抗菌素，苏云金杆菌、青虫菌等细菌杀虫剂等) ： 按化学组成和结构不同，可以分为无机农药、有机农药等等l l j 。 1 1 除草剂发展现状 农田杂草从人类在大地上耕作那天起就一直是困扰农业生产发展，阻碍农作物产量 提高的一个重要因素。据估计，全球1 5 亿公顷耕地每年杂草危害就造成7 6 3 亿美元的 损失，占病、虫、草、鼠所造成的总损失( 2 4 3 7 亿美元) 的三分之一，仅粮食就损失 1 2 5 亿吨，足够2 5 亿人生活一年i z j 。 除草剂能够有效地杀死或抑制农田杂草的生长，而对农作物无害或伤害轻微，是人 类提高粮食产量的有力手段。相比杀虫剂、杀菌剂，由于长时间来依靠人工除草，除草 剂进入市场相对较晚。直至2 0 世纪4 0 年代初发明了除草剂“2 ，4 d 后，除草剂品种 开始进入有机化合物领域，之后随着世界上农业机械化水平的不断提高，农村劳动力逐 步转移到工商业，化学除草剂市场不断扩大。在2 0 世纪6 0 年代除草剂在三大类农药( 杀 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活性研究 虫剂、杀菌剂、除草剂) 中名列最末，仅占整个农药市场的2 0 左右，而1 9 8 0 年世界 除草剂已占农药总销售额的4 1 。达4 7 5 6 亿美元，超过了杀虫剂而跃居第一位【3 1 。进 入8 0 年代世界除草剂发展渐趋平稳，主要发展高活性、杀草谱广、低用量、低毒、效 益高的新品种，如磺酰脲类、咪哗啉酮类、含氟二苯醚类、环已烯酮类等。 1 1 1 我国除草剂发展现状 在我国，列入名录的杂草有7 0 4 种，分属8 7 科3 6 6 属，对农业生产造成危害的重 要农田杂草有6 0 多种。我国1 亿公顷耕地，因为农田杂草危害，每年作物产量损失达 1 0 以上，仅粮食就损失近7 0 亿公斤【4 1 。 我国除草剂工业是从6 0 年代初生产“2 ，4 d 开始的。改革开放以来，伴随着国外 大量高活性与超高活性除草剂品种不断进入我国进行试验与使用，推动了我国除草剂工 业发展的步伐，目前原药生产已达3 0 0 余个，其中大吨位品种有近2 0 个品种。2 0 0 7 年， 国内最大的除草剂类农药百草枯生产装置在山东大成农药股份有限公司建成投产，该装 置每年可生产百草枯8 0 0 0 吨，销售收入可达1 8 5 亿元。 近年来，生态环境日益遭到破坏，我国也在积极努力推进节能减排和发展循环经济， 限制或禁止部分高毒、高残留、难降解的农药的生产使用。 但当前我国农药生产过程中仍存在一些问题： ( 1 ) 农药行业整体水平不高。中国现有农药生产企业规模普遍较小、生产企业多 点分散，生产设备、生产工艺均比较落后，原药质量差，规模效益低下。加工剂型少， 影响药效的发挥。 ( 2 ) 现在生产的除草剂几乎都是仿制外国老的产品，国内除草剂品种落后。由于 受到知识产权的保护，任意仿制新品种受到限制，与世界农药产品高活性、高安全性、 高效益存在较大差距，这将成为长期困扰中国除草剂工业发展的重要因素。由于专利限 制，今后品种仿制的路子将日益窄小。此外，研发水平低，没有完善的创新体制，缺乏 具有自主知识产权的产品，发展后劲明显不足。 ( 3 ) 企业环保意识淡漠，环境保护压力较大。目前，国内部分药企环保意识淡漠， 通过降低环保标准等手段降低生产成本，在生产过程中违规排放现象严重，对生态环境 造成较大破坏。 在当今世界上，往往以除草剂在农药中所占比例来衡量一个国家的农药水平。据 2 0 0 4 年统计，世界三大类农药的平均比例是：除草剂：杀虫剂：杀菌剂= 4 8 ：2 8 ：1 9 ，而在我 一4 一 人连理工人学硕士学位论文 国三者比例仅为2 9 ：5 7 ：1 1 ，这也正反映了我国农药产业的落后局面。1 9 9 4 年以来世界农 药市场的产品结构如图l1 所示吼 6 0 5 0 鼍4 0 妪 茬3 0 基2 0 翥1 0 0黼 1 9 9 41 9 9 61 9 9 82 0 0 02 0 0 2 年份 图111 9 9 4 年以后世界农药市场的产品结构 f i 9 1l r er a t i oo f p e s t i c i d eb r 哺d o f m e w o r l da 踮r 1 9 9 4 口除草剂 口杀虫剂 胃杀茁剂 由图1 1 可以看出，进入九十年代以来，世界农药市场的产品结构趋于稳定，总体 产量变化也相对缓和。 近几年来，我国也在努力调整产业结构，努力增产农业急需的杀菌剂和除草剂，2 0 0 7 年杀虫剂的产量在三大农药中的比例已降至4 62 ，但与国外先进水平相比仍然偏高； 杀菌剂比例为1 05 ，尚不及全球平均水平的半；而除草剂增长较快，已经 升至 4 33 ，与国外先进水平的差距进一步缩小。虽然我国除草剂产能增长水平一直高于世 界平均速度，但消费比例一直在2 0 左右要明显低于世界平均水平。消费量增长赶不 上产量增长，导致了许多产品主要供应出口。随着我国改革开放的深入，农村劳动力的 减少及农业栽培制度的改变都将促进化学除草剂的发展。继续加快除草荆发展，努力增 加品种和产量，增加除草剂在农药中的比例是我国农药现代化发展的需要。 112 新型化学除草剂的开发进展 农药的发展，先后经历了无机农药为主、有机氧农药为主、有机磷及拟除虫菊酯为 主等几个时期。农药，尤其是化学合成的高毒农药在防治农业病、虫、草、鼠害，保证 农业生产的同时，也在污染着环境，威胁着人类的健康安全。随着人类对环保问题的重 视，同时，由于人口的增多可耕土地的不断减少，世界的粮食问题也越来越严峻对 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活性研究 农药的毒性及其对环境的影响提出了更高的要求；同时随着有机化学和生物化学的重大 进步，化学农药将进入“高效、低毒、无污染 的新时期晦1 。其主要标志是：像有机磷 农药那样高毒性的杀虫剂将逐步地被淘汰，取而代之的将是超高效的杂环和稠杂环等类 的新杀虫剂，除草剂和杀菌剂也将是以杂环和稠杂环为主的新一代超高效化合物。 传统农药的药效往往不是很高，许多品种的用量都在每公顷数百甚至数千克。超高 效是指新发展起来的农药的生物活性较之过去的农药高出数十倍乃至百倍，达到每公顷 数十克甚至十克以下。这样农药就由过去的大吨位生产，变为小吨位生产。 现在新发展的超高效农药，大都是低毒的。一般此类化合物的急性毒性的致死量都 在1 0 0 0m g 以上，并且无慢性毒性，无致畸、致癌及致突变作用。这就大不同于有机磷 等高毒农药。这是发展的需要，也是现实的可能。 所谓无污染，一方面是新开发的新农药低毒，对益虫无害；另一方面是因为农药都 具有较好的环境行为，在自然界中会降解掉，残留量很少，不会积累；而且，由于农药 的超高效，用药量极低，而不污染环境。一般来说，其用量每公顷不过数十克，甚至更 少，这样的用药量对环境基本上没有什么污染1 6 j 。 在这场变革中，世界农药专利中大约有百分之九十是杂环化合物。因为在杂环化合 物中，超高效的农药很多，其用量为1 0 1 0 0g h m 2 ，甚至达到5 1 0g h m z 。这样的超 高效农药的使用，不但使用成本低，更重要的是对环境的影响可以降低到很小的程度。 另一个特点是大多数的杂环化合物新农药对温血动物的毒性很小，对鱼类的毒性也很 低，而且易于在自然界降解，无害于环境。在新发展起来的杂环化合物农药中，含氮杂 环化合物特别多，效果也特别好，因而最引人注目，其中最为重要的是吡啶类、吡唑类、 三唑类、嘧啶类以及咪唑、噻唑等。 其次，含氟农药研究开发成为热点之一。由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻 碍效应和渗透效应，农药分子中引入氟原子之后，活性往往成倍地提高，环境相容性也 有所改善。因此，含氟农药的研究开发获得重大进展。1 9 8 8 - - - , 1 9 9 7 年间共开发含氟农药 6 2 个，1 9 9 8 - 1 9 9 9 两年研究开发2 1 个含氟农药，其中含氟除草剂品种1 4 个，杀菌剂4 个；杀虫剂3 个【7 1 。 另外，手性农药研究开发十分活跃。2 0 世纪7 0 年代以后，农药研究已深入到分子 的立体异构领域，由于单一手性体农药药效高、用量低、三废少、对作物和环境更安全， 相对成本低、市场竞争力强，引起农药研究人员的高度重视。 近年来，各大农药公司开发了许多除草剂新品种，它们分别属于磺酰脲、三唑、嘧 啶、吡唑、亚胺、二苯醚、磺酰胺、吡啶等等。这些品种表现为： ( 1 ) 活性高，用量 一6 一 大连理工大学硕十学位论文 低；( 2 ) 大部分品种的靶标仍集中于原卟啉原氧化酶和乙酰乳酸合成酶；( 3 ) 使用范 围仍集中于水稻、大豆、玉米与麦类作物，缺少使用面积不大而迫切需要的蔬菜及经济 作物应用的品种。 1 1 3 未来除草剂发展趋势 今后农药发展的趋向为：化学农药仍将是全球农药的主体；“仿生 环保型农药是 新农药开发的主体；含氟和含杂环类农药仍将是人们研究的主要方向；先进的合成技术 也是农药开发中重要方面；人们也将越来越注重农药剂型及农用药械的研究开发。 就除草剂而言，新型除草剂的研究开发将围绕安全、高效、抗性杂草进行： ( 1 ) 继续研究开发对环境友好的、安全的、低剂量化的酶抑制剂；( 2 ) 寻找新的作用靶标， 开发新颖的除草剂；( 3 ) 大力研究开发天然( 植物代谢物，特别是异株克生物质) 除草剂 和以天然产物为先导化合物开发作用机理独特的除草剂；( 4 ) 生物除草剂( 主要是指 微生物代谢物质，尤其是植物病原菌及其代谢物) 和基因工程作物的研究开发将更加广 泛；( 5 ) 进一步研究开发植物生长调节剂、苗前除草剂( p r o h e r b i e i d e ) 及除草剂的解 毒剂；( 6 ) 针对抗性杂草( 包括对草甘膦等非选择性除草剂产生抗性的杂草) 及使用 转基因作物所产生的“超级杂草开发新的、作用机理独特的除草剂或新的混剂瞵j 。 1 2 原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂研究进展 原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂是近年来发展最快的除草剂品种之一。这类除草剂 引起的典型生理性变化有：1 ) 生长抑制；2 ) 叶绿素降解：3 ) 原卟啉积累；4 ) 膜降 解产生短链碳氢化合物。其基本特征是活性氧导致的脂质过氧化作用，因此又被称为过 氧化除草剂。由于此类化合物以植物细胞的叶绿素为作用点，确保了动植物之间的选择 毒性，具有超高效、低毒的特点，成为新型除草剂开发的热点f 9 】。早期的二苯醚类除草 剂是这类除草剂的代表，如今其结构范围已经扩大到许多杂环化合物，如：环酰亚胺、 吡唑、吡咯酮、嘧啶酮、三唑烷等。 1 2 1 除草剂的分类 除草剂也和其他农药一样，可以从各种角度来进行分类。根据散布部位可以分为茎 叶处理剂、土壤处理剂；根据散布时期可分为芽前处理剂和芽后处理剂；根据防治杂草 对象可分为一年生杂草防治剂和多年生杂草防治剂或者可分为禾本科杂草防治剂、莎草 科杂草防治剂以及阔叶杂草防治剂；若按化学结构对其进行分类，则可分为苯氧羧酸类、 比唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活i 生研究 酚类、氨基甲酸酯类、取代脲类、杂环类、酰胺类等等。在除草剂使用日益普遍的今天， 单纯按化合物分类、特别是使用时期分类已难以阐明使用中所发生的一系列问题，这时 就需要按作用机理进行分类。将除草剂按作用机理进行分类，既可以指导新化合物的合 成与筛选，又能够指导实际应用，制定正确的使用技术，以利于药效的充分发挥。 除草剂是通过干扰与抑制植物的代谢作用而造成杂草死亡的，其中包括光合作用、 细胞分裂、蛋白质及脂类合成等，这些代谢过程往往由不同的酶系统所诱导。因此，8 0 年代以来开发的超高活性品种的作用靶标多是不同的酶系统，通过对靶酶的抑制，最终 干扰植物的生理作用。按照作用机理的不同，大致可以将除草剂分为以下几类：抑制乙 酰辅酶a 羧化酶、抑制乙酰乳酸合成酶( a l s 或a h a s 酶) 、抑制光合作用光系统、抑制 谷氨酰胺合成酶、抑制色素合成、抑制类脂合成、干扰微管形成、干扰激素平衡等以及 一些未知机理类除草剂u 1 1 j 。 磺酰脲类除草剂的应用( 1 9 7 9 年美国杜邦公司成功开发氯磺隆) 是除草剂进入超高 效时代的标志。这类除草剂属于乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂类除草剂，属内吸传导 型除草剂，通过抑制植物( 杂草) 的a l s ，破坏蛋白的合成，最终导致植物( 杂草) 死 亡。a l s 抑制剂类除草剂主要有4 类：磺酰脲类、咪唑啉酮类、三唑并嘧啶磺酰胺类和 嘧啶水杨酸类。前两者近年来发展良好，出现很多高效、超高效品种。但是，进入9 0 年代后，磺酰脲类除草剂在应用过程中出现的残留药害和杂草抗性等难题，制约了这类 除草剂的进一步发展i l2 。 原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂属于色素合成抑制剂。在叶绿素的合成过程中，原 卟啉原氧化酶( p r o t o x ) 的作用是催化原卟啉原氧化为原卟啉。p r o t o x 被原卟啉原 氧化酶抑制剂类除草剂抑制后，原卟啉原不能被氧化为原卟啉并在镁鳌合酶的作用 下生成叶绿素，从而导致杂草叶片枯萎死亡。该类除草剂作用速度快，通常不会影响作 物产量，对后茬作物安全。 1 2 2 原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂作用机理研究 尽管许多结构类型的除草剂的作用机理均与原卟啉原氧化酶有关，但大多数机理方 面的研究仍然集中在二苯醚类除草剂，尤其是乙氧氟草醚和三氟羧草醚上。 研究发现：原卟啉原氧化酶( p r o t o x ) 是受到抑制的酶，p r o t o x 的作用是催化原卟 啉原氧化为原卟啉的过程，是一种膜固定的酶，位于叶绿体包膜中，叶绿体的生化合成 正是在这个膜中进行的。除草剂分子和底物( 原卟啉原) 竞争p r o t o x 的活性位点，从 而起到抑制p r o t o x 的作用。当叶绿体内的p r o t o x 被抑制时，原卟啉原不能被氧化成原 大连理丁大学硕士学位论文 卟啉，从而会大量积累，从质体中泄漏出来。在细胞质中，原卟啉原同样会转化为 原卟啉，但却不能进一步与镁络合并最终转化为叶绿素，从而产生异常的积累。原卟 啉是一个光敏性物质，它与氧气和光作用，形成单线态氧，导致脂质过氧化，使细胞 死亡【1 3 1 ，所以该类除草剂要发挥作用必须有光的存在。其作用机理见图1 1 。 叶绿体 图1 1原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂作用机理【1 4 】 f i g 1 1 m e c h a n i s mo fp r o t o x - i n h i b i t i n gh e r b i c i d e s l l 4 1 1 2 3 品种开发状况 尽管原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂的化学结构包括二苯醚、酞酰亚胺、三唑啉酮、 吡唑、脲嘧啶等许多类型，但是我们认为实际上可以归纳为以下几大类，即：二苯醚类、 取代苯基( 芳基) 杂环类、噻二唑烷酮类、链烯酰胺与吡啶羧酰胺类和二芳基稠合嘧啶 类等。 ( 1 ) 二苯醚类 2 0 世纪5 0 年代，罗姆哈斯公司开始研究二苯醚除草剂，发现了先导化合物除草醚 ( n i t r o f e n ) 1 5 】的除草活性，并于1 9 5 5 年取得美国专利，1 9 6 1 年开始推荐使用，1 9 6 3 年在日本注册登记，作为对水生动物低毒的除草剂品种取代五氯酚钠而迅速在水稻田大 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活性研究 面积使用。随后，日本开发出对水稻安全的草枯醚( c h l o m i t r o f e n ，m i t s u i 公司，1 9 6 6 年) 。7 0 年代后开发出了生物活性比除草醚高几十倍的若干新品种，如甲羧除草醚 ( b i f e n o x ，m o b i l 公司，1 9 7 0 年) 、甲氧除草醚( c h l o r m e t h o x y f e n ，i s h i h a r a 公司，1 9 7 2 年) 、乙氧氟草醚( o x y f l u o r f e n ，r o h m & h a a s 公司，1 9 7 4 年) 、三氟羧草醚 ( a c i f l u o r f e n s o d i u m ，m o b i l 公司，1 9 7 5 年) 、氟磺胺草醚( f o m e s a f e n ，z e n e c a 公司， 1 9 7 7 年) 、乳氟禾草灵( 1 a c t o f e n ，c e l a m e r c k 公司，1 9 8 0 年) 等。二苯醚类化合物成 为一类重要除草剂而广泛应用。 c g 。n q a 兮。 q n o z 。弋n 啦 即q 。寸慨 目前，二苯醚类除草剂已有近2 0 个品种商品化。氯氟草醚乙酯是1 9 8 8 年由匈牙利 b u d a p e s t 化学公司开发的具有单一旋光活性体的二苯醚类高效旱田苗后除草剂，结构式 如下： f 。c - g 。 h a c , c - c 0 2 c 2 h 5 oh c i 该除草剂主要用于防除大豆、小麦、大麦、花生等作物田中阔叶杂草，使用剂量为 1 0 - 3 0g h m 2 ；另外，当使用剂量为2 5 , - , 1 0 0g h m 2 时，普通小麦的枯萎率为0 ，而杂草 的枯萎率为7 0 - - - - 1 0 0 1 6 】。该品种活性高、成本低、环境安全，国外已有多种制剂， 应用前景广阔。 传统的二苯醚类除草剂的基本结构是： 大连理工大学硕士学位论文 d 。o 其结构特点是：通常含有由氧原子相连接的多元取代苯环( a 和b ) ，其中a - 环邻 位需有取代基，如：氯、氟、甲基、三氟甲基等，而b 环的4 位被硝基取代，b 一环的3 一 位取代基的种类严重影响化合物的除草活性和对作物的选择性。因此，自乙氧氟草醚开 发以来，b 环3 位含烷氧基的二苯醚类除草剂得以大量合成，同时，三氟羧草醚的开 发也带动了许多b 环3 位含有烷氧羰基、氨基甲酰基、酰基等的化合物的出现，并从 中成功开发出了乙羧氟草醚( f l u o r o g l y c o f e n e t h y l ) 、氟磺胺草醚等除草剂【1 7 j 。 如果将二苯醚类除草剂的其中一个苯环换为杂环可以看作是对其结构的拓展，如： 将一个苯环换为吡唑环，得到吡唑苯醚l l 引。 叩硌。q 慨叩 o h 3 。- o n 。z 新公布的这类具有杂环结构的化合物，药效有t , 1 e 大的提高。如：c y a n a m i d 公司 开发的新的具有苯并三唑基团的二苯醚除草剂，具有很高的生物活性。其中代表性的化 合物如下： 这两种化合物都可用于玉米和大豆田防除杂草，前者用量为5 6g h m 2 ，后者为1 1 g h m 2 ，活性比除草醚提高了2 0 - - 1 0 0 倍【1 9 】。 ( 2 ) 取代苯基杂环类 从7 0 年代初开始，人们对p r o t o x 抑制剂的开发突破了二苯醚的结构限制，先后发 现一系列具有新颖化学结构的活性化合物。从分子结构看，该类除草剂在苯环的1 ，2 ，4 ，5 - 位上均有取代基，其中2 , 4 位为卤素，5 位为不同的取代基，而l 一位与杂环相连，因此 称为取代苯基杂环类。 雠 蚤d 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活性研究 这是很大一类结构类型，杂环可以是酞酰亚胺、三唑啉酮、吡唑、嗯唑烷二酮、四 唑等等。此类除草剂的开发，可以说是始于1 9 6 9 年法国r h o n ep o u l e n c 开发的嗯草酮 ( o x a d i a z o n ) 睇川。此药用于稻田防除单、双子叶杂草，用量1k g h m 2 ；用于果园除草， 用量2 4k g h m 2 。此化合物的活性不是很高，但是却开创了一系列高效除草剂的先河。 在此基础上，r h o n e p o u l e n c 公司于1 9 7 6 年发现了嗯二唑啉酮类除草剂丙炔嗯草酮 ( o x a d i a r g r y l ) ，芽前处理用量3 5 - 8 0g h m 2 ，可有效防除稻田和冬小麦田许多一年生 单子叶与双子叶杂草。 ( c h 3 c h 3 ) 3 o x a d i a r g r y l c h 3 ) 3 1 9 7 3 年，日本三菱化学公司从果树杀菌剂氟氯菌核利( f l u o r o i m i d ) 的药害中发现， 氯酞酰亚胺( c h l o r o p h t h a l i m ) 及含n 芳基一2 ，3 烯化马来酰亚胺类化合物具有较强的除 草活性，故将其作为先导化合物，进行结构改造与优化。日本住友化学公司对此类化合 物进行了大量的研究，发现了超高效的新化合物，如：s - 2 3 1 2 1 ，用于麦类田中除草， 用量1 0 一- 2 0g h m 2 【2 。 f 仑试j c l 仑 氟氯菌核利氯酞酰亚胺 c h 3 c h 随后，许多公司投入大量人力、物力进行研究，使其结构类型扩大到许多杂环化合 物。近二十年来，有一系列高效、超高效的新品种出现，现介绍如下： 酞酰亚胺类结构中，除了前面已经介绍的s 2 3 1 2 1 以外，还有氟烯草酸 大连理工大学硕士学位论文 ( f l u m i c l o r a c p e n t y l ，日本住友，1 9 8 9 ) 、k p p 4 2 1 ( 日本科研制药公司，1 9 9 2 ) 、丙炔 氟草胺( f l u m i o x a z i n ，日本住友) 等。其中丙炔氟草胺( f l u m i o x a z i n ) 是由日本住友化学 公司开发的一种酞酰亚胺类选择性播后苗前、苗后广谱性除草剂，主要用于防除一年生 阔叶杂草和部分禾本科杂草，其对杂草的防效取决于土壤湿度，干旱时严重影响除草效 果。对后茬作物麦类、高粱、玉米、向日葵等无不良影响。有效成分用量5 0 - - - , 1 0 0g h m 2 【4 5 j 。 并且由于它的低水溶性、快速降解和低施用量保证了对环境安全，对地下水无污染。 c s h l l 0 2 c f 氟烯草酸 f f 同样从杀菌剂中发现先导化合物，然后经过结构优化开发的类型还有嗯唑烷二酮类 除草剂，其中代表性的品种有1 9 9 2 年日本科研制药公司开发的噫嗪酮( p e n t o x a z o n e ， k p p 3 1 4 ) 和k p p 3 0 0 。前者药效不算很高，但是对水稻选择性很好，用量1 5 0 - 4 5 0g h m 2 可以有效防除稻田稗草和一年生阔叶杂草，而不伤害水稻：后者适用于大豆和谷物田中 除草，用量2 0 - - 2 0 0g h m 2 1 2 2 。对k p p 3 1 4 的x 一衍射晶体结构研究表明在嗯唑环的5 一 位引入异丙烯基对保持杂环的芳香性具有十分重要的作用l l 7 。 此后，该公司将噫唑环4 位的羰基改为亚胺基【2 3 】，以及我们将其进一步酰化得到的 化合物刎可以看成是对这类结构的拓展。 沁 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活性研究 三唑啉酮类近年来也发展迅速，很多品种已经商业化。它的主要品种包括f m c 公 司开发的三唑酮草酯( c a r f e n t r a z o n e e t h y l ) 【2 5 1 和甲磺草胺( s u l f e n t r a z o n e ) 2 6 1 ，以及 b e n c a r b a z o n e 【2 7 】： c i c h i f c o o c 2 h 5 c a r f e n t r a z o n e e t h y l c h a s o c 2 h 杏n 技c 泔h a 2 0p f 3 h 3 c s “= on 文 h 2 n h n 价n f y 。n 吲3 甲磺草胺主要用于甘蔗和大豆田播前混土处理或芽前土表处理，使用剂量为2 5 0 g h m 2 。三唑酮草酯系苗后除草剂，2 0 3 0g h m 2 剂量下防除玉米、麦类作物及水稻田的 大多数阔叶杂草，除草活性显著高于甲磺草胺。 b e n c a r b a z o n 主要用于禾谷类作物如小麦、大麦、玉米田除草，苗后防除阔叶杂草， 使用剂量为2 0 - 3 0ga i h m z 。 最新研究，将三唑啉酮4 位n 上的二氟甲基用一个比较复杂的基团取代，所得化 合物经过初试在7 5 1 5 0ga i h m 2 剂量下对水稻田的阔叶杂草具有很高的除草活性和 选择性【2 引，其结构式如下： 2 作 。 阱 荆一 o 入悟0n，z 大连理工大学硕士学位论文 吡咯类是一类新的高活性化合物，低剂量对禾本科与阔叶杂草有效。下面的化合物 苗后使用5 0 6 0g h m 2 ，防除包括猪殃殃在内的冬小麦田阔叶杂草防效8 0 以_ 1 z ，大豆 苗后应用5 0 酣l i i l 2 可防除大多数重要阔叶杂草【2 9 1 。 h 3 c o ( h 2 c ) 2 0 c f 3 、c h 3 吡唑类的除草剂品种如吡氟苯草酯( p y r a f l u f e n e t h y l ，e t 7 5 1 ) 【3 0 1 和异丙吡草酯 ( i s o p r o p a z o l ，j v 一4 8 5 ) 【3 1 】： c 2 h 5 1 。 h 3 c c h h 。c e t 7 5 1 为日本农药公司开发的除草剂，芽后使用，在6 1 2g h m 2 剂量下可以有效 地防除阔叶杂草，而对禾本科杂草效果很差，如对看麦娘和野燕麦无效。而在芽前使用 也基本无效。j v 4 8 5 为孟山都和拜尔公司联合开发的除草剂，在1 2 5 - - - , 1 7 5g h i l l 2 剂量下 芽前土壤处理，能有效防除冬小麦田的多种阔叶杂草。 异嗯啉唑结构的化合物较少，但也有一些高效化合物，如以下结构为德国b a s f 公 司开发的除草剂，用量为1 6 - 3 2g r m l 2 1 3 2 j ： c 2 h 5 0 0 c 吡唑基苯并嗯唑衍生物的合成与除草活陛研究 咪唑啉二酮类和哒嗪酮类除草剂，如氟唑草胺( p r o f l u a z 0 1 ) 是由日本住友化学近年研 发的咪唑啉二酮类除草剂p 3 1 ，氟哒嗪草酯( f l u f e n p y r ) 由日本住友化学近年研发的哒嗪 酮类除草剂【3 4 】： p r o f l u a z o lf l u f e n p y r ( 3 ) 噻二唑烷酮类 此类除草剂的代表是日本组合化学公司开发的氟噻乙草酯( f l u t h i a c c t m e t h y l ) ，代 号k i h 9 2 0 1 i s 5 1 ，其用于玉米和大豆田防除杂草，用量3 1 5g h m 2 。 3 f l u t h i a e e t - m e t h y l ( 4 ) 链烯酰胺与吡啶羧酰胺类 这两类除草剂的模式结构分别如下所示： l 寓一h 其中活性较高的化合物结构如下所示【3 6 3 7 】： 大连理工大学硕士学位论文 a u 知 h 第一个化合物在防治稻田稗草时用量仅1 6g h i n 2 ，可作为进一步开发新的活性化合 物的模式结构。 ( 5 ) 二芳基稠合嘧啶类【3 8 】 二芳基稠合嘧啶中发现了一些高活性化合物，如下面的化合物苗后应用，1 2 5g h