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坎地沙坦西酯的合成研究 摘要 坎地沙坦西酯( c a s ：1 4 5 0 4 0 3 7 5 ) 是2 0 世纪末由日本武田公司研发成功的新 产品，是一种非肽类a n 9 1 i 受体抑制剂药物，也是抗高血压一线治疗用药，具有 选择性的a ti i 受体抑制剂，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。 该药以无活性的前体药酯形式口服后，在胃肠道吸收过程中完全水解，转化为活 性代谢物，发挥其降血压作用。2 0 0 1 年日本武田公司的坎地沙坦销售额即达到 4 1 6 亿美元，比前一年增长9 9 2 ；阿斯利康公司的坎地沙坦销售额也达4 1 4 亿美元，相应的也增长了4 1 3 。坎地沙坦西酯是市场反应普遍较好的抗高血压 药物之一，因此很多药物研发机构及企业对其非专利路线的竞相研发。 本文发明并完成了一条以2 叔丁氧甲酰氨基3 硝基苯甲酸酯为原料，经过 j 烷基化、水解、缩合，脱保护，还原，环合共六步反应得到目标化合物坎地沙 坦西酯，总收率2 1 8 。此外，本文在以邻硝基苯胺化合物为原料合成苯并咪唑 化合物中，发现在钯碳，氢气气氛和以甲醇作溶剂的条件下使得硝基还原以及和 原碳酸四乙酯环合“一锅”完成，不仅反应条件温和，而且该反应体系也适合制备 对酸敏感的苯并咪唑类化合物，有效解决了以对酸性反应体系敏感的一些化合物 为原料制备苯并咪唑化合物存在的问题，为拓展这种方法在有机合成中的应用， 在本论文第四章中以此为条件合成了一系列苯并咪唑化合物，对这种合成方法进 行了较为深入的研究和初步的探讨。 以上中间体及目标产物结构均经过氢核磁共振( 1 h n m r ) 和质谱( m s ) 确证，部分苯并咪唑类化合物的还经过高分辨质谱( h r m s ) 的确证，同时本文 初步研究了合成苯并咪唑类系列衍生物的反应机理，并对苯并咪唑化合物的合成 条件进行了初步的优化，对这类化合物裂解规律的氢核磁共振谱特点进行了较为 深入的研究，为快速有效鉴定这类化合物提供了较为有价值的参考。 全部论文共合成了2 4 个化合物，其中5 个为新化合物，所有目标化合物及关 键中间体均经过光谱鉴定。 关键词t坎地沙坦坎地沙坦西酯 一锅法 苯并咪唑 s t u d yo n t h es ”t l l e s i so fc a l l d e s 叭a i lc i i e x i t i l a b s t r a c t c 锄d e s a n 孤c i l e x e t i l ( c a s ：1 4 5 0 4 0 - 3 7 - 5 ) w 弱e x c o g i t a t e db y 做e d a a tt h ee n d o f2 0 sc e n t u c 锄d e s a r t 锄c i l e x e t i li sap r o d m gt l l a t i sh y d f o l y z e dt oc a n d e s a n a n 已l u r i i l ga d s o r p t i o n 疗o mt h eg a s 仃。缸e s t i n a l 仃a c t t h ea g e n ti sas e l e c t i v ea t ls u b t y p e a n g i o t e n s i i li ir e c e p t o ra n t a 9 0 n i s tt i l a ts e r v e st ol o w e re l e v a t e db l o o dp r e s s u r el e v e l s c a n d e s a r t a nw o r k sb yp r e v e n t i n gt h eb m d i n go f 锄g i o t e n s i i li it ot l l ea t1r e c e p t o r r e s u l t i l l gi nb l o c k a g e0 ft l l ev a s o c o n s 仃i c t o r 锄da l d o s t e r o n e - s e c r e t i n ge 虢c t so f a n g i o t e n s i n i i t h es a l e sv o l 啪eo f 瑚( e d ah 嬲i 1 1 c r e a s e dt o0 4l6 b i l l i o n si 1 1 2 0 0 1 ，w h i c h9 9 2 m u c hm o r et l l 锄l 觞ty e 缸t h es a l e sv o l u m eo fa s 订a z e n e c ai sa l s o g e to 414b i l l i o n s ，w h i c hi n c r e 嬲e d4 1 3 t h 锄l a s ty e 筑d u et 0t h ep e r f e c tm a r k e ts a l e s ， t h eu n - i l l 疳i i l g i i l gw 鹊d e v e l o p e db ym o r ea i l dm o r eo 唱趾i z a t i o n s t l l l es ”t l l e s i z er o u t e sw e r ed e v e l o p e d t h a tc 锄d e s a r t 锄c i l e x e t i lw 弱g a i n e db y p r e p a r e d 右的me t h y l2 ( t e n - b u t o x y c a r b o n y l 锄i n o ) 3 - n i 仃o b e n z o a t e ，c a r r i e d o u t 啪u 曲n - a u ( y l a t e d ，h y d r o l y z e d ，e s t e r i f i e d ，觚d t h e n h y d r o g e n a t i o no f e s t e r i f i e d c o m p o l l i l d ，a l lf o u rs t e p si i l2 1 8 y i e l d s a tm es 锄et 油e ，n l en e wm e t l l o do f s y n t l l e s i so fb e n z h i d a z o l ew 觞i n v e n t e d ，w h i c ht 1 1 e 血go fb e n z i i l l i d a z o l ec 锄b e f o m e db y “o n e - p o t r e a c tw i t ht e t r m o x y i i l 劬锄ei i lm i l d 锄b i 锄c e t l l em e m o dw 弱 s t u d y a tc h a p t e r4 a uc o m p o u i l d sb yc h a r a c t e r i z a t i o nw i mm 舔ss p e c 仇皿觚d h - n m 凡t l l e s t l l l c t u r a if o r m u l ao ft a 唱e t p r o d u c t s w e 陀 d i s t m c t i v e l y d e m o n s n 哦e d s o m eo f b e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e sw 弱b e e nc o n f m e db yh rm s t h es y n t l l e t i cm e c h 细i s m o fb e i l z i n l i d a z o l e 觚dt i l e 他a c t i o fi t sc o n d i t i h 硒b e e ns t u d i e d ，t l l eo p t 妇i z e d c o n d i t i o nw 鹤b e e nf o u n d a tt l l es 锄et i i i l e ，t l l es p e c 仃ao ft i l e s ec o m p o u n d sw 弱s t u d y 血t 1 1 e rm o 陀，a l lt h e s ew o r ki sh e l p 血l t oi d e n t i f yt l l eb e n z 沛i d a z o l e s i i lt h i sd i s s e n a t i o n2 4c o m p o u n d sw e r ep r e p a r e d 锄d5o ft h e m 玳n e w t h e t a 唱e tc o m p o 岫d s 觚di l p o r t 锄ti n t e 咖e d i a t e sa mi d e n t i f i e db y 1h 桃，m s k e y w o r d s ：c 锄d e s a n 锄；c 锄d e s a n 锄c i l e x e t i l ；o n e - p o t ；b e i 屹i i i l i d a z o l e s 硕士学位论文 第一章前言 高血压是最常见的心血管疾病。我国1 9 9 1 年对1 5 岁以上9 4 万人群抽样普 查，高血压标化患病率为1 1 2 9 ，与1 9 7 9 1 9 8 0 年相比，1 0 年间患病率增加了 2 5 嘣1 1 。血压升高是心血管发病的主要危险因素，尤其是脑卒中、冠心病、心力 衰竭和肾脏疾病等。临床调查表明【2 】，在所发生的心血管疾病中，有超过5 0 的 病例是由高血压引起的继发性病症，同时它也是成人死亡、病残的主要原因。 1 1高血压 人体血压正常范围是：茎1 8 7 1 2 0 k p a ( 收缩压舒张压) ；高于此值即为高血 压，高血压主要赖床表现会使动脉发生一系列变化【3 1 ，主要是全身小动脉的长期 痉挛，这使得血管壁发生营养不良性变化，如内膜下蛋白性物质沉积、纤维组织 增多等，最后导致管腔变窄，其中尤以肾细小动脉最明显。 根据发病原因【4 】，高血压可分为原发型高血压和继发型高血压。原发型高血 压主要临床症状是血压升高，此类患者约占高血压患者的8 0 9 0 。早期无明显 症状，少数人有头痛、心悸、四肢麻木等症状，晚期将引起心、脑、肾等器官的 病变。继发型高血压是指由于某些疾病引发的血压升高，这些疾病包括肾脏疾病、 心血管疾病、内分泌疾病及颅脑疾病。高血压患者中约9 0 为原发性高血压，l o 为继发性高血压。 按照对脑、心和肾等重要器官损害程度，高血压在临床上可分为三期【5 】：一 期高血压：高血压患者临床上无脑、心、肾等重要器官损害的表现。二期高血压： 高血压患者出现下列一项者：左心室肥厚或劳损，视网膜动脉出现狭窄，蛋白尿 或血。肌配水平升高。三期高血压：高血压患者出现下列一项者：左心衰竭，肾 功能衰竭，脑血管意外，视网膜出血、渗出、合并或不合并视乳头水肿。 根据不同的发病原因和器官损伤程度，应分别采取适当的方法和药物进行治 疗。 1 2 抗高血压药物 高血压是心血管病的独立危险因素，将血压控制在理想水平，逆转高血压心 脏( 特别是心肌肥厚) 和血管不良重构是高血压治疗的主要目标。因高血压病因复 杂，抗高血压药物可通过影响血压调节系统的任一环节而使血压下降，即药物可 经不同途径加以治疗。目前抗高血压药物主要有六大类【1 ：即利尿剂、b 受体 第一章前言 阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂( a c e i ) ，血管紧张素i i 受体拮抗剂 m g i i ) 及肾上腺素能阻滞剂。其中血管紧张素i i 受体拮抗剂( a i 强) 类型类药物研 究的较多 1 2 1 血管紧张素i i 受体拮抗剂( a n g i i ) 目前已知的a n gi i 受体有四种亚型8 _ 1 0 】：a t l 、a 他、a t 3 、a t 4 ，研究表明： a n g i i 的主要生理药理作用是通过g 蛋白偶联的a t l 受体起作用的。a t l 受体拮抗 剂通过与组织的a t l 受体结合，完全阻断a n gi i 直接收缩血管( 包括非a c e 途径生 成的a n g i i ) 的作用，降低外周血管阻力；通过抑制醛固酮的分泌，减少肾小管的 水、钠重吸收，使血压下降；通过抑制a n gi i 的促血管平滑肌细胞、心肌细胞的 增殖作用，防止血管壁增厚和心肌肥厚；此外，还可改善原发性高血压病患者的 胰岛素敏感性，降低血浆去甲肾上腺素水平，降低交感神经兴奋性，降低血压。 由于a t l 受体拮抗剂的独特的抗高血压作用，近年来陆续开发了一系列高效的 a t l 受体拮抗剂药物，美国f d a 也相继批准氯沙坦缬沙坦、依贝沙坦、坎地沙坦、 替米沙坦等应用于临床【1 1 1 引。研究显示，血管紧张素i i 受体拮抗剂具有肯定的 抗高血压作用，对降低舒张压和收缩压均有良好的效果。同样可以改善充血性心 力衰竭。对肾脏无副作用，有效肾血流量、肾血管阻力等均无明显改变。长期应 用耐受性好，副作用有偏头痛、头晕、乏力等，但无持续性干咳和体位性低血压 等不良反应。血管紧张素i i 受体拮抗剂的降压作用确切，不良反应轻微，前景广 阔。 1 3 坎地沙坦西酯 坎地沙坦西酯【1 蝴0 1 ( c 肌d e s a n 姐c i l e x i t i i ，简称坎地沙坦酯) 是由日本武田公司 和瑞典阿斯特拉公司共同开发，是武田公司占国际战略商品位置的降压药物，于 1 9 9 7 年1 2 月首次在瑞典上市，1 9 9 8 年、1 9 9 9 年又相继在美国、加拿大以及欧洲上 市。其结构式如图1 1 所示。 q 。员只 n s c h e m e1 1s t n j t l l i 0 fc a n d e s a r l 狮c i l e x i t i l 图i 1 坎地沙坦酯的结构 2 h 硕士学位论文 坎地沙坦酯为坎地沙坦的前体药物，口服后经胃肠道吸收后迅速地转化为活 性代谢产物坎地沙坦而起效。坎地沙坦醋是一种新型血管紧张素i i 受体亚型 a t l 拮抗剂，能特异地作用于a t l 受体，可与a t l 受体选择性结合，其结合能力 比洛沙坦强8 0 倍，且结合牢固、解离缓慢；活性代谢物活性为洛沙坦活性代谢产 物的1 0 倍。在目前上市的a t 拮抗剂中，坎地沙坦的降压作用最强，同时具有良 好的靶器官保护作用。动物研究和临床研究结果显示：坎地沙坦醋可防止和缩减 左心室肥大的功能，临床上用于治疗循环系统疾病，如高血压、心脏病( 心肌梗 塞、心力衰竭) 、中风、脑卒中、肾炎等【1 9 ，2 1 1 ，而且对高血压病人的肾功能有维 护和改善作用，并能减少i i 型搪尿病患者和轻度蛋白尿病人的尿蛋白排泄，其使 用剂量也最低。 坎地沙坦酯具有以下药理作用特点：( 1 ) 强效：本品降压效果优于氯沙坦，使 用剂量在己上市的a t 拮抗剂中是最低的。( 2 ) 对各种程度的肾功能不全及轻中度 肝功能受损病人的药代动力学参数无明显变化。( 3 ) 长效：本品的消除半衰期为9 小时，8 m g 剂量用药2 4 小时后尚保持5 0 抑制作用，因此本品每天仅需服用一次， 可以有效地防止靶器官损害。( 4 ) 不与食物产生相互作用，亦对代谢无影响。( 5 ) 药后3 4 小时达血药峰值，重复给药无蓄积现象。( 6 ) 不良反应较少，与安慰剂相 似。 口服片剂坎地沙坦醋3 4 h 后，达到血药浓度峰值为，口服生物利用度达到 4 2 ，优于洛沙坦( 2 3 ) 和撷沙坦( 2 5 ) ，绝对生物利用度达到1 5 ，且不受饮食 的影响。坎地沙坦醋的剂量效应曲线呈线形，其消除半衰期约为9 小时，在 单次和重复口服该药后，坎地沙坦以及非活性代谢物在血清中不产生蓄积。坎地 沙坦主要以原形经胆汁在尿和粪便中排泄，较少经由肝脏代谢【2 1 2 2 1 。 坎地沙坦醋具有降压作用强、起效时间长、生物利用度良好和副作用少等诸 多优点。因其独特的疗效和良好的市场前景，国内外竞相开发其合成路线。 第一章前言 1 4 坎地沙坦西酯的合成综述 文献报道的合成路线有以下几个： 路线一洲 b 二q 占d ：h o 0 j l r p 口 p ，咖 鲫d ( 1 d 刀积f d ，翁： a ) k 2 c 0 3 ，d m 【f ；b )h c i ；c ) s n c l 2 ，t h f ； d ) e t o h ， h 2 s 0 4 ；s o c l 2 ；n a n 3 ，t - b u o h ；e ) k 2 c 0 3 ，d m f ；f ) a c o h ，c ( o e t ) 4 ；g ) r 3 s n n 3 ；h ) n a o h ，h 2 0 ；i ) n a o h ，p h 3 c c l ，；j ) k 2 c 0 3 ，l c h l o r o e l y lc y c l o h e x y lc a r b o n a t e ；k ) h c l s c h e m e1 2t h em u t eo f s y n t i l e s i sc a n d e r s a r t 锄c e i e x i c i t i l ( 1 ) 图l - 2 坎地沙坦西酯合成路线( 1 ) 在坎地沙坦西酯制备的方法中，欧洲专利【2 3 】和美国专利【2 4 】的方法应用较为 广泛( 图1 - 2 ) 。欧洲专利以2 叔丁氧羰基氨基3 硝基苯甲酸乙酯为原料，经过n 烷 基化、脱叔丁氧羰基保护基、还原、环合形成了2 乙氧基苯并咪唑环，再经四氮 唑化、水解、三苯甲基保护四氮唑氮氢、和环己基氯( 或碘) 乙基碳酸酯反应成 酯、最后在酸性条件下脱去三苯甲基保护基，共九步反应得到坎地沙坦西酯，而 美国专利与欧洲专利不同之处是以3 硝基1 ，2 苯二甲酸为起始原料，经酯化、 氯化、c u n i s 重排得到中间体b ，该中间体在氢化钠存在下与4 ( 2 氰基苯基) 1 溴 甲苯发生取代反应得到中间体a ，后面的合成步骤与欧洲专利相同，共经过十一 步得到坎地沙坦西酯。这两种合成坎地沙坦西酯路线中，其制备中四唑基的合成 是通过四氮唑化反应得到的，该四氮唑化反应需用到三烷基叠氮化锡与叠氮化 钠，在1 0 0 以上与氰基反应形成四氮唑环，需要特别注意健康防护并采取严格 的安全措施。另外，该路线中叔丁氧羰基和三苯甲基保护基分两步分别脱除，增 4 硕士学位论文 加了反应步骤，且脱除三苯甲基时需要用到酸性条件，会影响含有环己基碳酸酯 侧链的稳定性，易产生杂质。 路线二【2 5 1 q 。儿 q 。氐 k 艘m q 皑c n k 2 h 鼬 尺p 口驴刀招册dc d 月讲f f d 脑：a ) k 2 c 0 3 ，4 ( b r o m o m e t l l y i ) b i p h e n y l 2 。c 砷o n i t r i l e ；b ) h c i ；c ) s n c l 2 ， t h f ；d ) a c o h ，c ( o e t ) 4 ；e ) n a o h ，h 2 0 ；f ) k 2 c 0 3 ，l - c h l o r o e m y lc y c i o h e x y lc a r b o n a t e ； g ) r 3 s n n 3 s c h e m el - 3t h em u t eo fs ”t 1 1 e s i sc a n d e r s a r t a nc e l e x i c i t i l ( 2 ) 图l - 3 坎地沙坦西酯合成路线( 2 ) 这条路线( 图1 3 ) 针对路线一作了改进，同样以2 叔丁氧羰基氨基3 硝基苯 甲酸乙酯为原料，不同的是在最后一步进行四氮唑化反应合成四唑基，共用七步 反应合成了坎地沙坦西酯，由于省去了三苯甲基保护与脱保护两步反应，使得副 反应减少，产物易于纯化，同时收率也随之提高，但合成中也需要用到对操作要 求苛刻的化学试剂三烷基叠氮化锡与叠氮化钠。 又及世界专利【3 l 】对路线一所示路线最后一步，三苯甲基脱除作了改进，用低 级脂肪醇和其他溶剂的混合溶剂脱除了三苯甲基，避免了用酸脱除对酯基的影 响。同时低级脂肪醇和其他溶剂的混合溶剂体系可脱除了三苯甲基的条件也避免 了在酸性条件下脱除叔丁氧羰基三苯甲基移位的问题( 图l - 4 ) 。 n o _ r = m e 。e t s c h e m el _ 4 s h i ro f t r j t y lg r o u p 图l _ 4 三举甲基迁移 5 h o h 忖 n t g 娜牛 q 娜 第一章前言 路线三【2 7 】 q ：产 c 0 2 r r = m o 。e t n h 2 n h n = n d h n 卜。氐 nn ：n h r p d g 明括册dc 册砌f d 凇：a ) k 2 c 0 3 ，5 - ( 4 一( b r o m o m e l y l ) b i p h e n y l 一2 - y 1 ) 一l 埘哆l - lh - t e 仃配o l e ；b ) h c l ；c ) s n c l 2 ，t h f ；d ) a c o h ，c ( o e t ) 4 ；e ) n a o h ，h 2 0 s c h e m el - 5t 1 l er o u t eo fs ”t h e s i sc 觚d e r s a r t a n ( 3 ) 图1 5 坎地沙坦合成路线( 3 ) 为寻找一种简便，反应条件温和的、低污染制备坎地沙坦西酯的方法，路线 三( 图1 5 ) 以2 叔丁氧羰基氨基3 硝基苯甲酸酯为原料，在碱性条件下经过n 烷基化、脱叔丁氧羰基解保护基、还原、环合和水解，共五步反应得到坎地沙坦。 该路线一个独特的特点就是保护基2 叔丁氧羰基氨基和三苯甲基在低级脂肪醇 中加热即可同时脱除，有效的解决了酸性条件下三苯甲基存在的迁移问题，同时 其采用p d c 和氢气作为还原体系，不仅使得还原条件变得温和，同时也避免了 采用s n c l 2 还原存在的污染问题。 路线四【2 6 】 尺e 口g e 鹏册dc 鲫如f d 凇：a ) e t o h ，h 2 s 0 4 ；s o c l 2 n a n 3 t b u o h ； b ) k 2 c 0 3 ，d 咖f ；c ) s n c l 2 ， t h f ；d ) a c o h ；e ) h c i ；f ) s n c l 2 ，t h f ；g ) a c o h ，c ( o e t ) 4 s c h e m el 石t h em u t eo fs y i l 廿l i sc 卸d e 巧a r 切n l e x i c i t i l ( 4 ) 图l 一6 坎地沙坦酯合成路线( 4 ) 。 6 g 刚 o f 硕士学位论文 大部分路线的都是通过邻苯二胺类化合物与原碳酸酯等羰基化试剂缩合来 制得苯并咪唑环，但是用过量原碳酸四乙酯缩合时存在副产物问题【2 7 】( 图1 7 ) 。 为此路线四( 图1 6 ) 通过改进分子内氨基甲酸酯羰基与邻位氨基脱水缩合来制 得苯并咪唑环，与原有专利路线相比，其利用上步c u n i u s 重排生成的氨基甲酸乙 酯( 8 ) 与邻位氨基缩合得到苯并咪唑环，避免了脱去氨基甲酸酯，再使用羰基化 试剂原碳酸四乙酯等原料，充分利用了上步的重排产物，减少了原料的消耗，同 时，也避免了用羰基化试剂原碳酸四乙酯( 过量) 缩合时存在副产物问题。 路线五【2 8 】 n h 2 n h a h s c h e m e1 7 r e s i d u eo fr e t i o n 图i 7 反应副产物 b 霈强i 洲x c 0 2 m l v x 尺p 口j 掣淅臼口刀d ( d 一积幻，翁：a ) k 2 c 0 3 ，d m f ；e t o h ，h 2 s 0 4 ；s o c l 2 ；n a n 3 ，t 。b u o h ；b ) s n c l 2 ，t h f ； c ) a c o h ，c ( o e t ) 4 ：d ) n a o h ；e ) k 3 c 0 3 ，d m fi ；dp d ( p d d f ) c 1 2 ；g ) h c i s c h e m el - 8 7 i t l er o u t eo fs y n t h e s i sc a n d e r s 2 l r t a nc e i e x i c i t i l ( 5 ) 图l - 8 坎地沙坦西酯合成路线( 5 ) 路线五( 图1 8 ) 采用以合成取代的苯并咪唑酯( a ) 和有机锌试剂( b ) 通 过过度金属催化的芳基偶联引入四氮唑，然后弱酸性条件下水解除去三苯甲基即 得坎地沙坦西酯，但该方法也同样存在三苯甲基脱除中酸脱除对酯基的影响，同 时反应体系需要无水无氧操作，条件苛刻。 7 q 5 i 第一章前言 路线六【2 9 】 尺p q p ，出口，耐c d ，z 西肋，掰：a ) c h 2 c 1 2 ，d 匝；b ) s n c l 2 ；c ) c ( o e t ) 4 ；d ) n a o h ，h 2 0 ；e ) k 2 c 0 3 ，d m 限； f ) p d ( p d d f ) c 1 2 ；g ) h c l s c h e 眦l - 91 1 1 er o u t eo f s y n t t l e s i sc 锄d e r s a n 锄c e l e x i c i t i i ( 6 ) 图1 9 坎地沙坦西酯合成路线( 6 ) 与路线五相类似的路线六( 图1 9 ) 也是先合成溴代苯并咪唑西酯( a ) ，然 后与2 ( 1 三甲基1 肌四唑5 基) 苯基硼酸( b ) 发生得到坎地沙坦西酯，不同的 是该路线采用了2 ( 1 三甲基1 肛四唑5 基) 苯基硼酸替代有机锌试剂，避免了使 用有机锌试剂对反应条件的苛刻要求。 路线七【3 0 】 尺p q g 已鹏口，耐c d 疗d f ，f 0 9 留：a ) c h 2 c 1 2 ，t f a ；b ) s n c l 2 ；c ) c ( 0 e t ) 4 ；d ) p d ( p d d f ) c 1 2 ，r h f ，k 3 p 0 4 ；e ) l i o h ，e t o h s c h 锄el - 1 0t l h em u t eo f s y i l t l l e s i sc 锄d e 麒i r 咖( 7 ) 图1 1 0 坎地沙坦合成路线( 7 ) 同样，路线七( 图1 1 0 ) 以2 ( 4 ( 溴甲基) 苯基) 5 ，5 一二甲基- l ，3 2 - 二氧硼烷 和3 硝基2 乙氧甲酰氨基苯甲酸乙酯依次经过烷基取代，还原，环合形成苯 并咪唑5 ，5 一二甲基1 ，3 ，2 二氧硼烷( d d b ) 的取代酯( a ) ，在磷酸钾和二氯( 1 ，l 。 8 硕士学位论文 二( 二苯基羟亚膦基) 二茂铁) 钯( p d ( p d d f ) c 1 2 ) 存在下与5 ( 2 溴苯基) 1 三苯 甲基1 俅四唑( b ) 在四氢呋喃中回流8 0 h ，即得坎地沙坦酯，即后水解得坎沙 坦。这个路线与路线五和路线六的思路是相同的，都是先制备卤代或d d b 取代 的苯并咪唑酯，然后与相应的四唑化合物偶联获得目标产物。 此外，在形成苯并咪唑环时( 图1 7 ) ，由于前一步的二胺( a ) 的纯化通常是 经过柱层析后重结晶，这样不仅成本高、效率低，也不适用于工业化。为此李彦 【3 3 1 、张晓军【3 4 】和曹日晖等【3 5 】人根据胺类化合物易成盐的特性，改进了已有路线 中合成方法，使所得的二胺中间体与有机酸或无机酸直接成盐，所得的盐直接用 于下步的环合，简化了操作，提高了收率，更有利于工业化生产。 1 5 本文研究的内容及方法 在前人工作的基础上，本文研究了以2 叔丁氧甲酰氨基3 硝基苯甲酸酯为 原料，在碱性条件下与- ( 三苯基甲基四氮唑) 5 基( 4 溴甲基联苯2 基) 四氮唑 经过烷基化】、直接引入四氮唑得2 【- ( 叔丁氧羰基) 】m 【2 - ( - 三苯甲基) 四 氮唑- 5 - 基】【l ，l - 联苯】- 4 - 基】甲基】氨基】- 3 - 硝基苯甲酸甲酯，然后碱性条件下水解 得到2 【( 叔丁氧羰基) 】【2 一( 三苯甲基) - 四氮唑- 5 - 基】【l ，1 - 联苯】4 - 基】甲基】 氨基】7 羧酸，其后与环己基氯乙基碳酸酯反应成酯2 【( 叔丁氧羰 基) 】- 【2 - ( - 三苯甲基) - 四氮唑一5 一基】【l ，l 一联苯】4 基】甲基】氨基卜7 - 甲酸一1 - 【( 环 己氧基) 羰基】氧基】乙酯，尔后经过脱保护、还原，与原碳酸四乙酯环合得到坎地 沙坦西酯。此外也对合成坎地沙坦西酯中的苯并咪唑官能团制备的方法进行了深 入的研究，合成了一系列苯并咪唑化合物以考察这个方法的拓展性。同时本文还 采用了现代分析方法薄层色谱分析( t l c ) 对反应过程进行跟踪，及时了解反应的 进度，通过氢谱( 1 h - n m r ) 和质谱( m s ) 等手段，对所合成的化合物进行结构确证， 确保得到的每个化合物正确可靠。 9 第二章合成路线设计 第二章合成路线设计 坎地沙坦西酯通常得到的是其无定型白色或类白色粉末物，通过乙腈和水体 系的结晶可以得到对热较无定型物稳定的白色c 型晶坎地沙坦西酯【3 7 1 ，可以溶 解在乙醇和乙腈等有机溶剂中，微溶于水，其化学名是：( 士) l - 【( 环己氧代) 羰基】 氧代】乙基一2 一乙氧基l - 【2 - ( 1 肼四氮唑基5 ) 【l ，l 联苯基】- 4 - 基】甲基】l 肛苯并咪 唑7 羧酸酯。分子式：c 3 3 h 3 4 n 6 0 6 分子量：6 1 0 6 7 ，结构相对较为复杂。下面 就其合成方法进行剖析： 2 1 坎地沙坦西酯结构剖析和逆合成分析 以下我们主要采取逆合成分析法对其结构进行逆合成分析，分析如下： s t e pl o 凡 s t e p2 x = b r 。c i x = b r ，c i a 夕 h 当 +队凡式 7 八oc 肛o e t h 2 c x 当q 咒氍科+ 叱弧 片断c 片断h 1 0 片断b n = n h + c i o e t ) h 2 c x + n v n h x ： x 片断f h 州萏鼾 伊钞 4 坛拒u 脂 q c 弋 硕士学位论文 s t e p3 s t e p4 x = b r 。c i h 队具。足 片断l a 夕 b 沁 n 0 2 h 2 c x n h 2 + n = n 片断j片断e jq 。h x + ： n v n h x 片断f + x o x = b r ，c i h s c h e m e2 l r e n 0 s ”t l l e t i c 锄a i y s i so fc 锄d e r s a n 觚c e l e x i c i t n 图2 1 坎地沙坦西酯逆合成分析 s t e pl ( 如图2 1 ) 根据坎地沙坦西酯的结构，可从酯键( a 位) 将其分成a ，b 两个片断，片断a 是带有四氮唑的3 ( ( 2 ( 1 胁四唑5 基) 二苯4 基) 甲基) - 2 一乙氧 基3 苯并【加咪唑- 4 羧酸，片断b 为环己基卤乙基碳酸酯。片断a 中四氮唑上 的l h 位与4 位的羧酸位在与片断b 成酯时具有竞争性，为此先用三苯甲基保护 四氮唑上1 日位h 。若从( b ) 位切断，所得的片断c 在与片断d 反应时，反应体 系的碱性条件影响酯的稳定性，同时由于苯并咪唑环存在互变异构，导致反应难 于控制，副产物增加( 如图2 2 ) ，于( c ) 位切断可有效解决这个问题。 一旺皑 r 2 i l t r 1 一双湄 s c h e m e2 21 a u t o m e r i c 仃a n s f o m l a t i o no fb e n z i m i d a z o l e 图2 - 2 苯环上有取代基时苯并咪唑的互变异构体 s t e p2 对于片断a 的切断也有三种方式，其中于( a ) 位切断的可以直接用 2 ( ( 2 一( 1 胁四唑- 5 - 基) 二苯基4 - 基) 甲基氨基) - 3 - 氨基苯甲酸与原碳酸四乙酯宿合 l l q i i 哆 n n 第二章合成路线设计 即得。而( b ) 位的切断同样存在图2 - 1 所示的问题。于( c ) 位切断，因片断i 中存在 活性位点x 和羧基，在片断i 和片断f 偶联前要对羧基进行酯化保护，如此便与 s t e p l 中的切断位点( c ) 相似了。 s t e p3 片断c 的切断有图2 1 中所示的两种方式，无论片断j 或k ，都有氮氢 位和羧酸位的活性位点，为此，我们采取先把羧酸位成酯保护起来，同时氮氢位 的两个氢也都存在可以上两个片断e 或两个片断f ，为此，用叔丁氧羰基保护基 先把一个h 给保护起来。 s t e p4 取代的乙基环己基碳酸酯采用环己醇和取代的甲酸乙酯宿合即可得。 综上，以2 叔丁氧羰基氨基3 硝基苯甲酸乙酯为原料，经过烷基化、还 原、环合形成了2 乙氧基苯并咪唑环，再经四氮唑化等得到环己基氯( 或碘) 乙 基碳酸酯反应成酯、最后在酸性条件下脱去三苯甲基保护基，得到目标化合物。 2 2 坎地沙坦西酯合成路线设计 呸兰：一呸： - - - - - - - - - - - 一c p h 3 e q 。兄。最 8 h 。- p r o d u c t q 父 占o ：卣 卟， e p h 3 c n n 南 5 唧h 。q 。员咒 土q 。炙箴 9 h 尺p q 解胁册dc d 刀砌d 昭：a ) e t o h ，h 2 s 0 4 ；b ) s o c l 2 ；c ) n a n 3 ；e t o h ；d ) k 2 c 0 3 ，d m f ；e ) n a o o h ，t h f ，h 2 0 ；f ) k 2 c 0 3 ，d m f ；g ) n a h ，t h f ；h ) a c o h s c h e m e2 - 3t h e u t eo fs y n t l l e s i sc a n d e r s a r t a nc e i e x i c i t i l ( a ) 图2 3 坎地沙坦西酯合成路线( a ) 这条路线以3 硝基一l 2 - 苯二甲酸( 1 ) 为起始原料，经酯化、氯化、c u n i s 重 排得到3 硝基2 叔丁氧甲酰氨基苯甲酸乙酯( 4 ) 【2 3 】( 如图2 3 ) ，在碱性条件下 与 h 三苯基甲基四氮唑) - 5 一基( 4 溴甲基联苯2 基) 四氮唑( 5 ) 经过烷基化、直 硕士学位论文 接引入四氮唑得2 - 【( 叔丁氧羰基) 】- 【2 - ( - 三苯甲基) - 四氮唑- 5 一基 【1 ，l - 联 苯】4 基】甲基】氨基】3 硝基苯甲酸甲酯( 6 ) 【4 4 1 ，然后碱性条件下水解得到2 - 【- ( 叔 丁氧羰基) 】- - 【 2 - ( - 三苯甲基) - 四氮唑- 5 - 基】【l ，l 一联苯】4 - 基】甲基】氨基】- 7 - 羧酸 ( 7 ) ，然后与环己基氯乙基碳酸酯反应成酯2 - 【- ( 叔丁氧羰基) 】- - 【2 - ( - 三苯甲 基) 一四氮唑- 5 - 基】【1 ，1 - 联苯】- 4 - 基】甲基】氨基】- 7 - 甲酸一l - 【( 环己氧基) 羰基】氧基】乙 酯( 8 ) ，8 在钯碳氢气气氛下脱除三苯甲基得2 - 口讥( 叔丁氧羰基) 】v - 【2 。- 四氮唑- 5 - 基】【1 ，l - 联苯】- 4 - 基】甲基 氨基】- 7 一甲酸一l - 【( 环己氧基) 羰基】氧基】乙酯( 9 ) ，9 通过 分子内氨基甲酸酯羰基与邻位氨基脱水缩合来得到目标化合物【4 5 】。这条路线的 优点是前几步的中间体的合成方法基本是与相参考的文献相同的，最大可能存在 的不确定因素，可能是最后一步，虽然所参考文献苏国强等人采用的通过分子内 氨基甲酸酯羰基与邻位氨基脱水缩合制得苯并咪唑，但是化合物9 还是与苏国强 等人所用的底物有较大的差别，此外该路线也相对较长。 q ： c 0 2 r r = m e 。e t c p h 3 n 0 2 n b o cn = n c 0 2 h p h 3 峙如凡# h p r o d u c t 弧员。魄h 尺p 口g 朋捃口，dc d 门d m d 珊：a ) k 2 c 0 3 ，d m f ；b ) n a o h 。t h f ，h 2 0 ；c ) k 2 c 0 3 ，d m f ；d ) m e o h ，t f a ； e ) h 2 ，p d c ，m e o h ；f ) 1 e t 陀e t h o x y m e t h a n e s c h e m e2 - 4t h er o u t eo fs ”t h e s i sc 锄d e r s a n 锄c e l e x i c i t i l ( b ) 图2 4 坎地沙坦西酯合成路线( b ) 这条路线以2 叔丁氧甲酰氨基3 硝基苯甲酸酯( 1 0 ) 为原料，在碱性条件下与 - ( 三苯基甲基四氮唑) 5 基( 4 溴甲基联苯2 基) 四氮唑( 1 1 ) 经过烷基化m 】、 直接引入四氮唑得2 - 【- ( 叔丁氧羰基) 】- m 【2 - ( - 三苯甲基) 四氮唑- 5 - 基】【l ，l - 联 c一蛤 o = 2 5 7 ；h - n m r ( d m s o - d 6 ，3 0 0 m h z ) 6 7 3 0 化1 h ) ，7 8 3 ( d l h ) ，7 9 3 ( d ，l h ) ，8 2 5 ( s ，l h ) m s ( 砒，e i ) ：1 6 2 ，1 4 4 ，1 1 6 ，1 0 5 ，9 l ，6 5 ，5 1 5 甲基- l 弘苯并【棚咪唑( 1 2 ) ： 产率：8 2 ，m p 1 6 9 5 1 7 0 6 ；1 h 1 、m 瓜( d m s o - d 6 ，3 0 0 m h z ) 6 2 4 0 ( s ，3 h ) ， 6 9 5 7 5 4 ( m ，3 h ) ，8 1 3 ( s ，l h ) m s ( ，胞，e s d ：1 3 3 ( m + ) ，1 0 8 ，1 0 7 5 一甲基一3 肛咪唑【4 ，5 6 】吡啶( 1 4 ) ： 产率：7 7 ，m p 1 7 0 5 1 7 1 3 ；1 h 小r ( c d 3 0 d ，3 0 0 眦) 6 2 6 2 ( s ，3 h ) ，7 2 l ( 也 l h ) ，7 9 3 ( 也l h ) ，8 2 9 ( s ，l 田m s ( ，砘，e d ：1 3 3 ( m ) ，1 2 3 ，1 0 5 ，9 l ，7 7 ，6 5 ，5 1 硕士学位论文 3 胁苯并【明咪唑( 1 5 ) ： 产率：8 3 ，1 h n m r ( d m s o d 6 ，3 0 0 m h z ) 6 7 1 0 7 6 9 ( m ，4 h ) ，8 2 2 ( s ，l h ) m s ( ，沈，e s i ) ：1 1 8 ( m + ) ，1 1 9 5 - 氯- l 辟苯并【明咪唑( 1 6 ) ： 产率：7 5 ，m p 1 2 2 7 1 2 3 ；1 h - n m r ( d m s o - d 6 ，3 0 0 m h z ) 6 6 5 5 ( m ，l h ) ，6 7 6 ( d ，1 h ) ，7 3 6 ( d ，l h ) ，8 2 2 ( s ，l h ) m s ( z ，z ，e i ) ：1 5 3 ( m + ) ，1 4 2 ，1 1 4 ，1 0 7 ，9 l ，7 1 ， 6 5 ，5 1 5 一羟基- l 停苯并【明咪唑( 1 7 ) ： 产率：7 2 ，m p 2 l o 5 ，2 1 1 7 ；1 h n m r ( d m s 0 d 6 ，3 0 0 m h z ) 6 6 6 7 ( m ，l h ) ， 6 8 7 ( m ，1 h ) ，7 3 7 ( d ，1 h ) ，8 o l ( s ，l h ) m s ( 妇，e i ) ：1 3 4 ，1 0 5 ，7 7 ，5 1 - 甲基- l 胁苯并【明咪唑( 1 8 ) ： 产率：8 0 ；。h - n m r ( d m s o d 6 ，3 0 0 m h z ) 6 3 8 3 ( s ，3 h ) ，7 2 3 7 6 4 ( m ，2 h ) ，8 1 7 ( d ，l h ) m s ( 砒，e i ) ：1 3 2 ，1 3 l ，1 1 8 ，1 0 4 ，9 0 ，7 7 ，5 1 2 苯并咪唑类化合物合成条件优化 按照前述方案。在苯并咪唑类化合物的合成中，溶剂、反应物配比、反应温 度等条件对该合成反应有较大的影响。本研究中对上述条件进行了探讨( 表4 - 3 ) ， 得到了合成优化条件。 ( 1 ) 溶剂 在苯并咪唑类化合物的合成中，由于溶剂对还原、环合影响较大，因此选择 合适的溶剂对这类反应很重要。根据前人的