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哈尔滨理丁大学- t 学硕：卜学位论文 光学纯l 丙交酯的合成工艺与纯化研究 摘要 聚乳酸因其良好的生物相容性、可降解性，正受到世人广泛的关注，但它 高昂的成本极大地限制着它的应用。丙交酯是制备聚乳酸的重要原料，其成本 的降低对于扩大聚乳酸的应用范围有着非常重要的作用。 本文的研究目的是制备高纯度的l 丙交酯并提高其产率，摸索合成l 丙交酯的最佳工艺条件。 本文以l 乳酸为原料，改进了合成工艺路线，研究了在l 丙交酯的合 成工艺中加入共沸溶剂来解决缩聚过程的脱水问题，避免了文献报道的减压 过程。在单因素实验中，考察了催化剂种类、不同的复合催化剂比例、催化 剂用量、缩聚反应时间、裂解温度、压力等因素对合成l 丙交酯产率的影响； 研究了共沸溶剂法的合成工艺与减压法的合成工艺的对比实验；改进了提纯 l 丙交酯的方法，采用熔点、红外光谱、紫外光谱、数字自动旋光仪及高效 液相色谱对提纯后的l 丙交酯进行了表征。 研究结果表明：确定了合成l 丙交酯的最佳工艺条件，在以 z n ( o a c ) 2 s n ( o c t ) 2 = 1 ：2 为复合催化剂，催化剂用量为乳酸质量的1 ，缩聚 反应温度在1 4 0 1 6 0 ，缩聚反应时间为4 h ，裂解压力为2 p a ，裂解温度为 2 4 0 2 6 0 条件下，合成l 丙交酯的最高产率为8 8 0 8 ；与减压法相比，采 用共沸溶剂法的合成工艺有它明显的优越性和创新性，为l 丙交酯的工业 化生产开辟了新的道路：改进后的提纯方法可以得到最终的总产率为 7 0 6 6 、光学纯度为9 9 的l 丙交酯。 关键词聚乳酸；l 丙交酯；复合催化剂；共沸溶剂 哈尔滨理工大学t 学硕t 学位论文 曩置鼍詈鼍寡穹皇鼍詈覃鼍皇盲暑詈皇鼍e 昌量皇量昌鼍曙暑葛曹暑昌昌昌昌詈詈暑鼍鲁鲁皇皇詈鲁皇昌毫皇皇鲁皇 i i量 i ii 皇詈詈奠 s t u d yo ns y n t h e s i sa n dp u r i f i c a t i o no f o p t i c a l l yp u r el - l a c t i d e a bs t r a c t p o l y l a c t i d e h a sa t t r a c t e dm u c ha t t e n t i o nd u et oi t s b i o d e g r a d a b i l i t y , c o m p a t i b i l i t y h o w e v e r , i t sa p p l i c a t i o n si sr e s t r i c t e db yi t sh i g hp r i c e s i n c el a c t i d ei s a l li n d i s p e n s a b l em a t e r i a lt op r e p a r ep o l y l a c f i d e ，r e d u c i n gi t sc o s tw i l lg r e a t l ye x t e n d a p p l i c a t i o n i nt h i sp a p e r ，t h ep u r p o s eo ft h es t u d yp l a n n e dt op r e p a r eo p t i c a l l yp u r el l a c t i d ea n dr a i s ei t sy i e l d ，e x p l o r e dt h eo p t i m a lc o n d i t i o n so fs y n t h e s i z i n gl l a c t i d e w i t hl l a c t i ca c i da sr a wm a t e r i a l ，i m p r o v e dt h et e c h n i c a lr o u t eo fs y n t h e s i s ， u s e dt h ed i m e t h y l b e n z e n ea sa z e o t r o p i cs o l v e n ti no r d e rt or e s o l v et h ep r o b l e mo f d e h y d r a t i o nd u r i n gt h ec o u r s eo fp o l y c o n d e n s a t i o n ，a v o i d e df e l lp r e s sp r o c e s sa s e v e rl i t e r a t u r e d u r i n gt h es i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t ，e f f e c t so fc a t a l y s tt y p e ， d i f f e r e n tr a t i oo f c o m p o s i t ec a t a l y s t ，q u a n t i t y o f c a t a l y s t ，t i m e o f p o l y c o n d e n s a t i o nr e a c t i o n ，t e m p e r a t u r eo fp y r o l y s i sa s w e l la s p r e s s u r eo f p y r o l y s i sw e r es t u d i e do ny i e l do fl a c t i d e ；t h ec o n t r a s te x p e r i m e n tb e t w e e nt h e m e t h o do fa z e o t r o p i cs o l v e n ta n dd e c o m p r e s s i o nw a ss t u d i e d ；i m p r o v e dt h e m e t h o do fp u r i f i c a t i o n ，t h es t r u c t u r eo fl a c t i & w a sc h a r a c t e r i z e db yt h em e l t i n g p o i n t ，i r , 巩d i g i t a la u t o m a t i cp o l a r i m e t e ra n dh p l c t h er e s u l t so fr e s e a r c hi n d i c a t e dt h a t ：g e tt h em o s to p t i m i z e dc o n d i t i o n , w i t l l z n ( o a c ) 2 s n ( o c t ) 2 = l ：2a st h ec o m p o s i t ec a t a l y s ta n dt h eq u a l i t yo fc a t a l y s tw a s 1 o ft h el a c t i ca c i d , t h ed e h y d r a t e dt e m p e r a t u r ew a s1 4 0 16 0 ，t h et i m eo f p o l y c o n d e n s a t i o nr e a c t i o nw a s4 1 1 , t h et e m p e r a t u r eo fp y r o l y s i sw a s2 4 0 2 6 0 ， t h ep r e s s u r eo fp y r o l y s i sw a s2 p a ，t h eb e s ty i e l do fl l a c t i d ew a s8 8 0 8 ；i n c o n t r a s tw i t ht h em e t h o do fd e c o m p r e s s i o n ，t h em e t h o do fa z e o t r o p i cs o l v e n th a s i t so b v i o u ss u p e r i o r i t ya n di n n o v a t i o na n dh a so p e n e du pan e wp a t hf o rt h e i n d u s t r i a lp r o d u c t i o no fl l a c t i d e ；t h el - l a c t i d eo ft h eu l t i m a t et o t a ly i e l do f - i i 哈尔滨理t 大学工学硕十学位论文 7 0 6 6 ，o p t i c a lp u r i t yo f 9 9 w a sr e c e i v e dv i a t h ep u r i f i c a t i o n k e y w o r d sp o l y l a c t i d e ，l l a c t i d e ，c o m p o s i t ec a t a l y s t ，a z e o t r o p i cs o l v e n t i i i 哈尔滨理工大学硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明：此处所提交的硕士学位论文光学纯l 一丙交酯的合成 工艺与纯化研究，是本人在导师指导下，在哈尔滨理工大学攻读硕士学位 期间独立进行研究工作所取得的成果。据本人所知，论文中除已注明部分外 不包含他人已发表或撰写过的研究成果。对本文研究工作做出贡献的个人和 集体，均已在文中以明确方式注明。本声明的法律结果将完全由本人承担。 作者签名：列惫l 日期：踟一罗年 孕+ 月7 日 哈尔滨理工大学硕士学位论文使用授权书 光学纯l 一丙交酯的合成工艺与纯化研究系本人在哈尔滨理工大学 攻读硕士学位期间在导师指导下完成的硕士学位论文。本论文的研究成果归 哈尔滨理工大学所有，本论文的研究内容不得以其它单位的名义发表。本人 完全了解哈尔滨理工大学关于保存、使用学位论文的规定，同意学校保留并 向有关部门提交论文和电子版本，允许论文被查阅和借阅。本人授权哈尔滨 理工大学可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文，可以公布论文的全 部或部分内容。 本学位论文属于 保密口 在年解密后适用授权书。 不保密口 ( 请在以上相应方框内打) 作者签名： 导师签名： 赳歙 酬坂 日期：协了年手月7 日 哈尔滨理工大学工学硕1 ：学位论文 if li ii 毫皇毫鲁皇葛毫! 皇詈詈穹鲁_ | | 詈昌詈墨暑暑暑詈鲁詈穹詈鲁詈暑詈皇暑暑暑皇昌鲁鼍 1 i 引言 第1 章绪论 随着科学与社会的发展，环境和资源问题越来越受到人们的重视，成为全 球性问题。以石油为原料的塑料材料应用广泛，但其使用后很难回收利用，造 成了目前比较严重的“白色污染 问题。石油资源不可再生，大量的不合理使 用给人类带来了严重的资源短缺问题，可降解材料的出现，尤其是降解材料原 材料的可再生性为解决这一问题提供了有效的手段n _ 1 。 聚乳酸( p o l y l a c t i ea c i d ，简称p l a ) 是一种重要的可生物降解材料，具有良好 的生物相容性和生物可降解性，被认为是2 l 世纪最有前途的可生物降解的功能 材料。然而针对聚乳酸在生物医学方面的应用要求其具有一定的机械强度、良 好的成型加工性能，因此其合成研究的最终目标就是要制备高质量的聚乳酸材 料，这就对与聚乳酸的基本性质紧密相关的相对分子质量及其分布提出了较高 的要求睁刀。 国内对聚乳酸的研究和开发主要处于起步阶段，在国外，聚乳酸的研究开 发起步较早，处于领先地位。目前世界上大型的生产聚乳酸原料的企业主要集 中在美国和西欧。加大对聚乳酸系列产品的开发和应用，对解决长期以来困扰 国民经济可持续发展的“白色污染”问题有积极的作用。同时，聚乳酸产品的 原料来源于每年再生的天然资源，如农产品玉米等，对人类的可持续发展具有 极其重要的意义。 目前，制备高相对分子质量的聚乳酸主要是采取间接聚合法即先制得中间 体丙交酯，再将丙交酯开环聚合，那么丙交酯在制备聚乳酸的生产中起着关键 性的作用。然而，在丙交酯合成方面的研究，还存在很多问题。主要集中在高 能耗，成本较高，产率和纯度不够等几个方面，造成丙交酯的市场价格仍然居 高不下。因此，如何降低制备丙交酯的生产成本，提高丙交酯产率，从而推动 聚乳酸及其复合物制品的广泛应用具有深远的社会效益和经济效益陋埘。 1 2 生物可降解高分子材料概述 生物可降解高分子材料是指能在生物体内被水解或酶解成为能够被生物体 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 所吸收的无毒小分子物质。生物医用高分子材料，也叫生物可吸收性高分子材 料，从生物降解的角度来说也叫生物可蚀性高分子材料。 1 2 1 可降解材料的分类 可降解材料按来源分为合成材料和天然材料。合成材料按大分子主链的结 构特征又可分为聚酯类、聚酸酐类、聚酰胺类、聚原酸酯类等；天然材料主要 有多糖和蛋白质两大类。按降解方式可将降解材料分为化学降解材料、生物降 解材料和物理降解材料三种n b1 舶。 1 2 2 生物可降解材料的现状和展望 与非降解材料相比，降解材料要受到更严格的限制，特别是毒性问题，理 想的生物可降解材料应具有多种综合性能：具有生物相容性和生物安全性，聚 合物及降解产物均无毒；具有需要的生物功能，如降解速度符合治疗要求；力 学性能、物理化学性能和生物性能可调控，能通过调控分子结构达到指定的性 能，不需要添加剂和辅料：具有可加工性，可通过常规的加工方法制得需要的 装置；原料来源和价格具有商品化的可行性。 8 0 年代以来，虽然已经有几十种聚合物被提出来作为生物可降解材料，但 迄今只有很少几种被医药管理部门批准用于临床，为了进一步满足临床需要， 还需要开发更多有实际应用价值的降解材料，设计和合成新的生物可降解材料 是一项重要的具有挑战性的工作。 1 2 3 生物可降解聚合物概述 生物降解高分子材料是降解材料的一种，降解材料发展至今，生物降解高 分子材料受到了普遍的关注。生物可降解聚合物是指在生物体内能被降解或酶 解，生成的小分子物质被机体吸收并排出体外的一类高分子材料。目前己研究 开发的生物可降解聚合物主要有天然高分子、微生物合成高分子和人工合成高 分子三大类。其中天然可降解聚合物包括淀粉、纤维素、聚糖、甲壳素、壳聚 糖及其衍生物等；微生物合成的可降解聚合物包括聚羟基烷基醇酯、聚苹果酸 酯等；人工合成的可降解聚合物包括聚羟基酸酯类、聚己内酯、聚氰基丙烯酸 酯等。按结构和性质又可分为嵌段共聚物、阳离子聚合物、智能聚合物等。 1 3 聚乳酸概述 1 3 1 聚乳酸的结构与性质 聚乳酸( 简称p l a ) 也称聚丙交酯，是一种具有生物可降解性的高分子聚酯 材料，对人体无毒、无刺激、生物相容性好。聚乳酸是以微生物发酵产物乳酸 为单体进行化学合成的聚合物，其结构见式( 1 1 ) 。 ，1 l k , u i t i t n 3 v 。h + 占h 一壁 。h m 。， 合成聚乳酸的单体乳酸存在d 型和l 型两种旋光性。一般来说，p l a 为 浅黄色或无色透明的物质，玻璃化温度为5 0 6 0 ，熔点1 7 0 1 8 0 ，密度约为 1 2 5 9 e r a 3 ，易溶于二氯甲烷、氯仿、苯等，不溶于水、乙醇、甲醇等，易水解 成乳酸。目前为止，人们己经较深入研究了p l a 的结晶和形态、降解动力学 以及机械和热性能，不同构型的p l a ，其物理性质有所不同n 乳川，其基本性能 见表1 1 与表1 2 。 表1 1 不同相对分子量的聚乳酸的性能 t a b l el - 1p h y s i c a lp r o p e r t i e so f p l aw i t hd i f f e r e n tr e l a t i v em o l e c u l a rw e i g h t 聚合物 p l l a p d l a p d l l a 哈尔滨理工大学t 学硕士学位论文 1 3 2 聚乳酸的合成方法研究 聚乳酸的合成方法到目前为止主要有：直接缩聚法；丙交酯开环聚合法； 共聚法“ 。 1 3 2 1 直接缩聚法制备聚乳酸直接缩聚法的主要特点是化学原料及试剂用量 少，无需加入催化剂，但反应条件相对苛刻，一般不易得到高分子量的聚合 物。虽然早在上个世纪3 0 、4 0 年代就已开始直接缩聚法制备聚乳酸的研究， 但直到七十年代，其工艺虽经改进，仍只能得到分子量小于5 0 0 0 、分子量分布 约2 o 的低聚物，而且产品性能差，易分解，没有什么实用价值。直接缩聚法 的反应方程式见式( 1 2 ) 所示。 o 。o l lh ，o h 3 c 一午h c o h 丽丽h 十。一c h 一岂七o h + ( n 1 ) h 2 0 ( 1 2 ) ll o h c i ih 3 1 3 2 2 丙交酯开环聚合制备聚乳酸乳酸先在一定条件下脱水聚合成低分子量 的聚乳酸低聚体，然后在较高温度下裂解生成中间产物，也就是聚合单体丙交 酯( 即3 , 6 二甲基1 ，4 二氧杂环己烷2 ，5 二酮) ，丙交酯经过精制提纯后在定催 化剂条件下开环聚合制得高分子量聚乳酸。丙交酯开环聚合法合成聚乳酸的化 学方程式见式( 1 3 ) 所示。 一直以来，人们比较关注的还是丙交酯的开环聚合( 即间接法) 。这种聚合 方法较易实现，且可制得相对分子质量高达7 0 万到1 0 0 万的聚乳酸。人们对 哈尔滨理t 大学工学硕士学位论文 丙交酯开环聚合的反应条件作了详尽研究，这些因素主要包括催化剂浓度、单 体纯度、聚合真空度、聚合温度、聚合时间，其中最主要的是丙交酯的纯化及 催化剂的选择。丙交酯开环聚合法的优点：可得到高分子量的聚乳酸；可使用 纯度不高的乳酸为原料，甚至可用下脚料、废料，这是因为挥发性的丙交酯可 与非挥发性杂质( 蛋白质、多糖) 分离，在用重结晶或蒸馏法提纯丙交酯时还可 进一步去除杂质。间接聚合法的缺点是丙交酯必须提纯才能聚合得到高分子量 的产品。 h 3 c c h o 凸一o n o 蒜l i g o m e n z a u o nh 。+ c h 一坠一。一下h 一些士1 1 。h i ii 6 h 亡h 3亡h 3 o ( 1 3 ) 2 0 0 2 8 0 。一 _ _ _ _ _ - _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ i l d e p o l y m e r i z a t i o n h 3 c c h 31 4 0 1 6 0 。( 2 p o l y m e r i z a t i o n p l a 【) l a e t i d e 1 3 2 3 共聚法由于单纯的聚乳酸是疏水性物质，对细胞的粘附性较差，且降 解周期也难于控制。随着聚乳酸应用领域不断拓展，聚乳酸均聚物己不能满足 人们的需求，特别是在高分子药物控制释放体系中，要求对于不同的药物有不 同的降解速度，同时对于抗冲强度、亲水性有更高的要求，这使得人们开始将 乳酸与其他单体共聚改性，以改变材料的结晶性、降解周期、亲疏水性等，已 成为合成的热点。其主要通过调节乳酸和其它单体的比例来改变聚合物的性 能，或由加入的各种单体提供聚乳酸特殊性能。聚合物的降解速度可根据共聚 物的分子量及共聚单体或低聚物种类及配比等加以控制。由于在乳酸分子中含 有羟基和羧基，生成的聚乳酸含有端羟基和端羧基，所以在聚乳酸共聚物中比 较多的是聚酯一聚酯共聚物、聚酯一聚醚共聚物以及和有机酸、酸酐等反应生 成的共聚物。 1 3 3 聚乳酸的性能 1 3 3 1 降解性能聚乳酸及其共聚物是一种性能优异的生物降解材料，能被 酸、碱、生物酶等降解，无毒、无刺激性、有良好的生物相容性，降解的最终 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 产物是c 0 2 和h 2 0 ，对环境无污染。聚乳酸作为一种绿色高分子材料，可以 说，人们对其的开发和应用可看作是自然界碳循环的一部分。聚乳酸的一个重 要性能是可降解性，其根本原因是聚合物主链上酯键的水解。研究表明，聚乳 酸的端基对其水解起自催化作用，对半结晶性的p l l a ，其降解过程分两步： 第一步水迅速渗透进无定形区引发水解，在这一步大部分机械性能会损失；第 二步结晶区水解：对无定形的p d l l a ，只发生第一步的水解。水解的速度不 仅与聚合物的化学结构、分子量及分子量分布、形态结构和尺寸有关，而且依 赖于水解环境。 1 3 3 2 生物相容性聚乳酸具有良好的生物相容性，在体内聚乳酸分解成乳 酸，再经酶的代谢生成c 0 2 和h 2 0 ，由人体排出，没有发现严重的急性组织反 应和毒理反应，但p l l a 仍会导致一些温和的无菌性炎症反应。在最初阶段， 聚乳酸的降解主要是在非晶态区域发生无规和自加速水解；随后，剩下的高结 晶聚乳酸降解速度明显减慢；在最后的阶段，降解进行得更为完全，有小的碎 片从植入物脱落并被巨噬细胞的吞噬作用和可能出现的异物巨噬细胞的溶解作 用所除去。在组织学过程中，合成生物高聚物膜被周围组织吸收并在植入位置 的皮下组织内留下一个空位，周围的连接组织含有丰富的成纤维细胞并大多呈 纤维状，所有植入膜都逐渐地被降解吸收，对于各种被测膜，吸收的机制都很 相似恤嗡1 0 1 3 4 聚乳酸的应用 聚乳酸( p l a ) 是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，经 f d a 批准可用作医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球及埋植剂等制剂的材 料，应用研究范围很广，在农业领域，在日用领域可作化妆品的添加成分，但 更多研究集中在生物医学工程领域，如药物控制释放体系，骨内固定物，组织 修复及细胞培养和医用手术缝合线等，有的已有正式产品上市，有的正处于临 床试验阶段，还有大量的仍处于实验室研究阶段。 1 3 4 1 工农业生产和生活领域随着生活水平的提高，环保意识的加强，人类 意识到日益严重的“白色污染”问题已对城市、农村、海洋、湖泊等构成不同 程度的威胁。因此，可降解性材料聚乳酸应用在纺织纤维、塑性材料中的开发 越来越受到国内外学者的重视。在美国阿尔贡国立实验室及c a r g i l 公司已将聚 乳酸用于制造一次性食品包装袋，农业地膜等。在包装薄膜方面，由于聚乳酸 具有高透明度、高光泽度、良好的刚性与气味隔绝性以及耐油脂和不会自行恢 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 复的折叠性能等等一系列优势，可制成高档薄膜、热成型食品袋和饮料瓶、覆 面塑料纸和纸板。其它应用包括混合肥料的包装袋，加味谷物、咖啡和宠物食 品包装用的多层薄膜，信封上的小窗薄膜，层压薄膜，低温收缩空心薄膜，高 弹性模量标签薄膜，新鲜农产品包装用的不起雾薄膜等等汹制。 1 3 4 2 生物医学领域聚乳酸在医学方面的应用大致可分为药物控制释放材 料、可吸收缝合线、骨科固定及组织修复材料。生物降解性高分子用作药物释 放材料，可以克服一般高分子作为药物载体释放完毕后载体必须从活体中取出 的缺点。人们大力研究发展可生物降解纳米控释给药系统，聚乳酸纳米微粒作 为药物传递和控释的载体，具有许多优点：体积超微小，能穿过组织间隙；可 控释给药，延长生物半衰期：容易实现靶向和生物给药；减少给药次数，减轻 或避免毒副作用；增强药物的稳定性。因此载药聚乳酸纳米控释系统主要用于 毒副作用大、生物半衰期短、易被生物酶降解的药物给药，得到了人们的广泛 关注。聚乳酸及其共聚物作外科缝合线，由于其生物降解性，在伤口愈合后自 动降解并吸收，无需二次手术，这也要求聚合物具有较强的初始抗张强度并且 能够稳定地维持一段时间，同时能有效地控制聚合物降解速率，随着伤口的愈 合，缝线缓慢降解，低的收缩率，更适合于手术缝合线。传统的骨折内固定材 料一般由不锈钢、钛及其合金制成，由于皮质骨骼的刚性与金属的刚性相差悬 殊，导致高刚性的金属内固定装置阻碍骨折部位周围骨痴的快速形成，破坏骨 骼愈合过程中应该承受的正常应力环境，而且应力的遮挡保护又导致形成骨质 疏松和骨萎缩，所以植入体内后需要进行二次手术取出，并且取出后仍需一定 时间的后愈合阶段，即使使用中阶刚性的金属内固定装置，也存在相同的问 题，给患者带来巨大的痛苦。聚乳酸类生物降解材料有两个优点：一是能降解 吸收，避免了愈合后二次手术取出；二是随着自身骨的愈合，可降解夹板的强 度不断减弱，克服了应力遮蔽，提高了自身骨修复效果。聚乳酸作为组织工程 支架材料，在早期通过在材料上培养组织细胞，并逐渐生长成组织和器官。与 此同时，聚乳酸缓慢降解并最终被肌体吸收，目前包括软骨、皮肤、神经、血 管和肝等的研究已经取得了可喜的进展陋矧。 1 4 聚乳酸单体一丙交酯概述 1 4 1 丙交酯的结构与性质 丙交酯( 1 a c t i d e ) 最p3 , 6 一二甲基- 1 ，4 二氧杂环己烷2 ，5 二酮，丙交酯中含有两 7 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 个不对称碳原子，因此有四个光学异构体。由2 个l 乳酸分子脱水形成的丙交 酯称为l ，l 丙交酯( 或简称为l 丙交酯) ；由2 个d 乳酸分子脱水形成的丙交酯 称为d ，d 丙交酯( 或简称为d 丙交酯) ；由1 个l 乳酸分子和1 个d 乳酸分子 脱水形成的丙交酯称为内消旋丙交酯( 即m e s o 丙交酯，熔点5 3 ) ；等量的l - 丙交酯( 熔点9 6 c ) 和d - 丙交酯( 熔点9 6 。c ) 的混合物，没有旋光性，称为外消旋 d ，l 丙交酯( 熔点1 2 8 c ) ，所以有四种类型的丙交酯潞矧：l 丙交酯、d - 丙交 酯、m e s o 丙交酯( 内消旋) 和d ，l 丙交酯( 外消旋) 。其结构式见式( 1 4 ) 所示。 l l a c t i d ed l a c t i d e m e s o l a c t i d e ( 1 - 4 ) d ，l - l a c t i d e 四种丙交酯都可以单独聚合，也可以共聚。内消旋丙交酯是丙交酯中最易 水解、最难结晶的一种，最难提纯和保存，其聚合物降解最快，机械强度最 低，内消旋丙交酯经常不是目标产物而是不希望得到的副产物。 在制备生物可降解材料方面，实际上只有l 丙交酯和d ，l 丙交酯有应用 价值，因为人体中只具有分解l 哥l 酸的酶。丙交酯微溶于乙醇，易溶于酮类和 乙酸乙酯等1 。 1 4 2 丙交酯的合成方法 1 4 2 1 常压法8 0 年代末美国开发了常压气流法，常压气流法需要加热及催 化剂的存在，但不需要减压操作，通常采用惰性气体流( 氮气、二氧化碳) 来降 低丙交酯蒸气分压，并将生成的丙交酯从反应区带出，以减少丙交酯在高温反 应器中的停留时间，从而避免了由于系统真空度不够而造成的反应失败。同 时，由于反应器中的氧气几乎全被这些气体取代，避免了因氧化引起的变色和 焦化，这在较大程度上提高了丙交酯的产率和纯度。常压气流法的最大优点是 操作成功性高，但是由于气流常常带走一些物料，使得产物丙交酯的产率比减 压法为低。在常压法中，也可采用高沸点的溶剂来降低丙交酯的分压并将其共 沸馏出h h 。】。 哈尔滨理工大学工学硕七学位论文 1 4 2 2 减压法减压法是将乳酸在一定温度和压力下反应1 0 h 左右后，将产物 丙交酯蒸出。减压法的第一步反应通常在加热0 8 0 c 左右) 、抽真空( 真空度为 0 6 7 k p a - 1 3 3 3 k p a ) 的条件下进行，该步反应可不使用催化剂，所得低聚物的相 对分子质量一般在5 0 0 2 0 0 0 范围内；第二步反应所需的温度比第一步反应更 高，而且真空度也更大，通常使用催化剂，催化剂的作用是降低反应温度，可 加速拉链反应，可将高温裂解反应的程度降到最低h 卜帕1 。反应方程式见式( 1 5 ) 所示： h 3 c 一叫一c 渊燮h 2 0 h + o 一一c 乇。h 必h 3 c i ，侄化刑 h 3 c c h c o o h 二= = h 十。一c h c _ t o h 三二= 乳酸 o 乳酸低聚物丙交酯 1 4 3 合成丙交酯存在的问题 e l l 3 ( 1 - 5 ) 在丙交酯的合成方法研究中，目前大多数都集中在合成工艺的改进和原料 的改变上。但从现有的工艺改进和原料改变效果来看，不管是减压分离丙交 酯、借助气体分离丙交酯还是改变原料制备丙交酯，其丙交酯的合成温度都在 2 0 0 2 8 0 之间，在这样高的温度条件下，氧化、焦化以及丙交酯的聚合等 副反应都再所难免，这就造成了丙交酯低产率、高能耗、高成本的局面。因此 要改变这一现状，本课题从改变丙交酯的缩聚脱水阶段出发，采用加入共沸溶 剂来解决缩聚过程的脱水问题，改变了生产工艺，同时从寻找新的催化剂入 手，试图得到高产率、高纯度的丙交酯，为丙交酯的工业化生产开辟新的道 路。 1 5 本文的研究目的 本文的研究目的是制备高纯度的l 丙交酯并提高其产率，摸索合成l 丙 交酯的最佳工艺条件。此外，在丙交酯开环脱水得到聚乳酸的过程中，丙交酯 的纯度对产物的相对分子质量影响十分显著，一般要求中间体丙交酯的纯度达 到9 9 以上，水分小于0 1 5 ，羧酸含量少于1 0 0 的标准。因此，我们对粗 产品进行了纯化研究期望获得高产率、高纯度的l 丙交酯，为聚l 乳酸的最 终大规模生产和应用开辟思路。 哈尔滨理工大学t 学硕十学位论文 1 6 本文研究的主要内容 本文主要从l 丙交酯的合成、l 丙交酯的纯化两方面出发，进行了一系列 的研究工作，主要的研究内容如下： 1 l 丙交酯的合成研究： 1 ) 在脱游离水阶段，研究了脱游离水的时间与压力、温度之间的关系； 2 ) 在初步探索性实验中，从催化剂种类、用量和缩聚反应时间出发，初 步探索合成l 丙交酯的工艺条件，为后续的单因素实验提供参考数据； 3 ) 在单因素实验中，优化合成l 丙交酯的工艺条件：从催化剂种类、不 同的复合催化剂比例、催化剂用量、缩聚反应时间、裂解温度、压力等出发， 研究合成单体l 丙交酯的最佳工艺条件； 4 ) 研究了采用共沸溶剂法的合成工艺和减压法的合成工艺的对比实验； 2 l 丙交酯的纯化研究： 1 ) l 丙交酯的水解性能实验； 2 ) 采用改进的提纯工艺纯化所合成的粗l 丙交酯，同时与重结晶方法进 行了对比实验。 2 1 前言 第2 章l 丙交酯的合成 随着聚乳酸及其共聚物材料在生物医学领域的研究和应用如火如荼，其中 间体丙交酯的合成研究也越来越受到科研正作者的重视。合成丙交酯的工艺路 线是先将乳酸在加热条件下，脱去原料中的大部分游离水，然后乳酸缩聚生成 乳酸低聚物，并脱去生成低聚物时产生的结合水，最后襞酸低聚物裂解生成丙 交酯。本章以l 一乳酸为原料，在乳酸缩聚阶段采用在常压下加入共沸溶剂的方 法脱水生成乳酸低聚物，乳酸低聚物裂解生成聚乳酸中间体l 丙交酯，主要进 行了初步探索性实验和单因素实验，对各种影响因素进行了探讨，摸索合成。 丙交酯的最佳工艺条件；同时与减压法合成l 丙交酯的生产工艺进行了对比实 验。 2 2 实验部分 2 2 1 实验药品 实验药品名称、规格和产地见表2 1 。 表2 - l 药品规格及产地 t a b l e2 - 1s t a n d a r d sa n dp l a c eo fp r o d u c t i o no fm e d i c i n e s 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 2 2 2 实验仪器 实验仪器见表2 - 2 所示。 表2 - 2 实验仪器 t a b l e2 - 2i n s t r u m e n t so f t h ee x p e r i m e n t 2 2 3 实验方案设计 传统的合成丙交酯的方法是在减压条件下逐渐升温，脱去乳酸中的游离 水，然后加催化剂，进一步减压并缓慢升温至缩聚反应温度，反应一定时间后 得到乳酸低聚物，最后在更高的温度下乳酸低聚物裂解生成丙交酯。 以乳酸为原料制备丙交酯的合成工艺中，脱水量以及缩聚反应时间是关键 因素，如果使用减压法进行缩聚脱水，在反应后阶段的水较难移出，而且乳酸 随着水一起馏出，造成合成丙交酯的产率下降。所以本实验方案尝试采用加入 共沸溶剂的方法，在常压下经过缩聚阶段生成乳酸低聚物，避免了文献1 中的 减压过程，以减少乳酸的损失，从而提高丙交酯的产率。 本文先测定原料l 乳酸中乳酸的含量，并按测定结果对原料l 哥l 酸脱游离 水进行提纯。然后加入催化剂、共沸溶剂，在常压下进行缩聚阶段脱结合水， 最后在减压条件下裂解得到l 丙交酯。 本文分别进行了初步探索性实验和单因素实验。在初步探索性实验中，初 步探索了催化剂种类、用量和缩聚反应时间等因素对合成l 一丙交酯产率的影 响；在单因素实验中，分别以催化剂种类、不同的复合催化剂比例、催化剂用 量、缩聚反应时间、裂解温度和压力等为研究对象，讨论了这些因素对合成l 丙交酯产率的影响，摸索了合成l 。丙交酯的最佳工艺条件；同时也研究了共沸 溶剂法合成工艺与减压法合成工艺的对比实验。 2 2 4 缩聚过程中共沸溶剂的选择 对缩聚过程进行分析，我们知道此过程就是乳酸之间的脱水反应，此反应 为可逆过程，因此为了使平衡向右移动，可将反应产物之一水从反应系统中移 出，针对此过程中的主要因素水的脱除进行了研究，在这个反应过程中不但有 乳酸缩聚生成的水，而且还有前面的过程里未完全脱掉的原料里的游离水，由 于乳酸分子上的羧基和羟基都是亲水基团，能和水通过范德华力和氢键缔和， 使系统内的水难以脱出，而如果采取高温快速的脱水方式虽然能够加速水的离 开，但同时也使乳酸和水一起共同馏出，从而降低了产率。因此，我们采取了 加入共沸溶剂的方式来脱水。 对于共沸溶剂，可以选择苯、甲苯和二甲苯，其中苯的沸点是8 0 1 ，甲 苯的沸点为1 1 0 ，二甲苯的沸点为1 4 6 ，缩聚反应温度是在1 4 0 1 6 0 之 间，因此我们选用了二甲苯来做共沸溶剂，因为混合二甲苯的沸点是在1 4 0 左右。在裂解阶段，减压条件下可以在蒸出l 丙交酯之前将二甲苯全部蒸馏出 来，二甲苯可以回收再利用，可降低生产成本，使l 丙交酯的工业化生产成为 可能。 2 2 5 原料l 乳酸中乳酸含量的测定 根据g b 2 0 2 3 2 0 0 3 方法来测定原料l 乳酸中乳酸的含量。 2 2 5 1 试剂的配制酚酞指示液；氢氧化钠标准溶液l m o f l ：硫酸标准溶液 l m o f l ；均按g b t 6 0 1 配制与标定。 2 2 5 2 样品测定称取样品1 9 ( 称准至o 0 0 0 2 9 ) ，加5 0 m l 水，准确加入 l m o l l 氢氧化钠标准溶液4 0 m l ，煮沸5 r a i n ，加酚酞指示剂2 滴，趁热用 l m o 儿硫酸标准溶液滴定，同时作一空白试验。 2 2 5 3 分析结果的表述乳酸含量x 计算公式见式( 2 1 ) 。 r = ( v z - f 1 ) xcx0 0 9 0 0 8 1 0 0 m 式中：励乳酸含量；乃为滴定空白耗用硫酸标准溶液体积，m l ： 品耗用硫酸标准溶液体积，m l ：c 为硫酸标准溶液的浓度，t o o l l ： 量，g ；0 0 9 0 0 8 为乳酸毫克当量。 测定结果：原料l 乳酸中乳酸的质量百分数为8 0 4 9 。 ( 2 - 1 ) 乃为滴定样 m 为样品质 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 2 2 6 实验过程 脱游离水：在接有磁力搅拌、恒温加热系统和减压蒸馏装置的2 5 0 m l 三 颈烧瓶中加入乳酸1 0 0 9 ，减压下油浴加热一定时间后，反应体系中的游离水被 蒸馏出反应体系； 缩聚阶段：改变反应装置，在体系脱完游离水之后，按一定比例向其中加 入催化剂，加入4 0 m l 的二甲苯做共沸溶剂，然后安装分水器、冷凝管，在常 压下继续缓慢升温，保温一段时间，此时反应体系内的乳酸缩聚生成乳酸低聚 物和小分子的水，常压下使二甲苯和水一起共沸由分水器馏出，从而使水脱离 反应体系而得到乳酸低聚物； 裂解阶段：将油浴换为电加热套，同样，反应装置改为减压蒸馏装置，此 时，乳酸低聚物在更高的温度、减压条件下，裂解生成l - 丙交酯，收集生成的 l 。丙交酯粗产物。 2 3 结果与讨论 2 3 1 脱游离水时间与压力和温度之间的关系 由于所用的乳酸中含有大约2 0 的游离水，在进行缩聚反应前必须脱出。 我们对脱游离水工艺条件进行了研究，具体考察了脱游离水的时间、脱水量与 压力、温度之间的关系，实验结果见表2 3 。 表2 - 3 脱游离水时间与压力和温度之间的关系 t a b l e2 - 3c o n n e c t i o nb e t w e e nd e w a t e rt i m ea n dp r e s s u r eo rt e m p e r a t u r e 所有这些实验中，搅拌器的搅拌速度控制为不使乳酸溅出为宜，脱游离水 的时间与压力，温度有关，通过脱水量来观察反应进行的程度。由表2 3 可 知，在压力为2 0 k p a 时，8 0 ( 2 时，有大量水被蒸馏出来，所需时间为2 5 h ：控 制压力为1 5 k p a ，脱游离水温度8 0 9 0 c 时，需2 h 时：在体系压力为1 0 k p a 哈尔滨理_ t 大学工学硕士学位论文 时，控制脱游离水温度在7 0 8 0 c 之间，此时用1 5 h 游离水被蒸出；压力为 2 k p a 时，控制脱游离水温度在7 0 8 0 。c 之间，仅1 h 游离水被蒸出，脱水量基 本都在9 0 左右。 从实验结果可以得到在控制脱游离水温度相同时，反应瓶中空气压力越 低，所用的脱游离水的时间越少。 2 3 2 初步探索性实验 初步探索性实验的主要目的是初步探索合成l 丙交酯的工艺条件，观察探 索实验中存在的问题，结合本课题组条件，对实验操作方案进行改进，进一步 探索合成l 丙交酯的最佳工艺条件，为后续的单因素实验提供参考数据。 依据2 2 6 实验过程，本文以s n c l 2 、z n ( o a c ) 2 为催化剂，缩聚反应时间为 3 0 h 、4 o h ，催化剂用量为乳酸质量的l 、1 5 等分别进行了初步探索性实 验，实验结果见表2 - 4 。 表2 - 4 初步探索性实验结果 t a b l e2 - 4r e s u l t so fe l e m e n t a r ye x p l o r a t o r ye x p e r i m e n t 由表2 - 4 可知，合成l 丙交酯的产率较低，最高仅为7 0 3 2 ，从初步探 索性实验结果可以看出： 1 催化剂：从实验l 、2 可以看出，不同的催化剂对合成l 丙交酯的产率 有所不同，以s n c l 2 为催化剂，合成l 丙交酯的产率为6 1 8 4 ，而以 z n ( o a e ) 2 为催化剂合成l 丙交酯的产率为6 5 2 6 ，这说明催化剂对合成l 一丙 交酯的产率有一定的影响。因此，选择催化剂种类作为合成l 丙交酯单因素实 验的考察因素； 2 缩聚反应时间：实验2 、3 是以z n ( o a c h 为催化剂进行的实验，缩聚 反应时间分别为3 o h 和4 0 h ，对缩聚反应时间进行了初步的探索，发现缩聚反 应时间越长，反应越完全，产率也随之升高。因此，选择缩聚反应时间作为合 成l 丙交酯单因素实验的考察因素； 哈尔滨理工大学工学硕士学位论文 3 催化剂用量：实验3 、4 是以z n ( o a c ) 2 为催化剂进行的实验，缩聚反 应时间为4 h ，催化剂用量分别为乳酸质量的1 0 和1 5 ，对催化剂用量进行 了初步的探索性实验，实验结果表明，催化剂用量为乳酸质量的1 0 时合成 l 丙交酯的产率较好。因此，选择催化剂用量作为合成l 丙交酯单因素实验的 考察因素。 以上所做的4 组初步探索性实验，只是对实验工艺条件进行了初步的探索 性研究，为在后续的单因素实验中系统研究多种因素对反应的影响做好准备工 作。 2 3 3 单因素实验 影响合成l 丙交酯产率的因素较多，如催化剂的种类及用量、脱游离水温 度、压力、时间、缩聚反应温度、时间、裂解温度、压力等，但主要的是催化 剂的种类及用量、缩聚反应时间、裂解温度和压力等。 l 乳酸低聚物的分子量对于裂解生成的粗l 丙交酯的产率和状态有着很重 要的影响，而缩聚反应时间及温度又决定着l 哥l 酸低聚物的分子量。因此，通 过对缩聚脱水过程采用在常压下加入共沸溶剂的合成工艺，再辅以催化剂种类 和用量的选择，同时对合成l 丙交酯的工艺条件进行优化，期望可以得到高产 率、高纯度的粗l 丙交酯。 在本次研究中，通过单因素实验来优化合成工艺条件，提高l 丙交酯的产 率。本文采用改变其中一个因素同时固定其它因素的方法，分别进行讨论。分 别考察了催化剂种类、不同的复合催化剂比例、催化剂用量、缩聚反应时间、 裂解温度及压力等因素对合成l 丙交酯产率的影响。 2 3 4 催化剂种类对合成l 一丙交酯产率的影响 在l 丙交酯的合成过程中，催化剂的种类影响合成l 丙交酯的产率。目 前常用的催化剂主要是锡的氧化物，如硫酸亚锡、辛酸亚锡、辛酸锡、乳酸锡 等，氯化物、羧酸盐等锡类化合物；氧化锌、氧化钛等氧化物；使用这类化合 物作催化剂是因为锡、锌等元素有较强的络合能力，在催化l 丙交酯的过程中 能以配键的形式结合形成络合物，达到配位催化的目的。 在本次实验中，我们以氧化锌( z n o ) 、醋酸锌( z n ( o a e ) 2 ) 、氯化亚锡 ( s n c l 2 ) 、辛酸亚锡( s n ( o c t h ) 等四种单一催化剂以及z