（应用化学专业论文）环十五酮的合成.pdf

摘要 麝香酮是一种重要的香料。环十五酮是合成麝香酮的重要中间体，具有天然 麝香香气，广泛应用于香水、化妆品、食品及医药等行业中。 本文研究了以十五碳二元酸为原料合成环十五酮的方法。首先用十五碳二元 酸与甲醇( 投料摩尔比为1 ：2 1 ) 酯化反应得到十五碳二元酸二甲酯；再将十五碳 二元酸二甲酯与分散钠在惰性溶剂二甲苯中，剧烈回流条件下反应得到环合产物 q 一羟基环十五酮，产品未经分离直接用于下步反应；最后以二甲苯为溶剂， 锌粉浓盐酸为还原剂，将q 一羟基环十五酮还原为目标产物环十五酮。其 中中间产物q 一羟基环十五酮和产品环十五酮，利用柱层析方法分离得到纯品。 采用红外光谱、核磁共振谱进行结构表征。本实验通过改变物料比、反应时间、 反应温度、反应介质等工艺条件，确定了十五碳二元酸二甲酯与分散钠投料摩尔 比1 ：5 2 ，环合反应温度8 0 9 0 ，还原反应温度7 5 ，溶剂采用二甲苯为最 佳反应条件。本路线具有路线短、工艺简单等优点，具有很大的工业应用潜力。 关键词：十五碳二元酸q 一羟基环十五酮环十五酮酯化环合 a b s t r a c t m u s c o n ei sa ni m p o r t a n tt y p eo ff r a g r a n c e c y c l o p e n t a d e c a n o n e ( e x a l t o n e ) w i t hn a t u r a lm u s kf l a g r a n c ei sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o rm u s c o n e ，w h i c ha r e w i d e l yu s e di np e r f u m e ，c o s m e t i c s ，f o o d s t u f f ，m e d i c i n a lc h e m i c a l sa n ds oo n i n t h i s p a p e r ，s y n t h e s i so fe x a l t o n ew a si n v e s t i g a t e d d i m e t h y l p e n t a d e c a n e d i o a t ew a sp r e p a r e dv i ap e n t a d e c a n a d i o i ca c i d ( a ) a n dm e t h a n o l ( b ) t h em o l a rr a t i o o fat obw a s1 ：21 t h e n d i m e t h y lp e n t a d e c a n e d i o a t ew i t hd i s p e r s es o d i u mw h i c h w a ss o l u t e di ni n e r ts o l v e n tx y l e n e ，w a sc y c l i z e da n da - h y d r o x y c y c l o p e n t a d e c a n o n e w a so b t a i n e da tv i o l e n t l yr e f l u x i n gt e m p e r a t u r e t h er e a c t i o np r o d u c tw h i c hw a sn o t s e p a r a t e dw a su s e di nn e x tr e a c t i o n w i t hx y l e n ea ss o l v e n t ，w i t hz i n c h y d r o c h l o r i c a c i da sr e d u c t i n ga g e n t f i n a l l y0 【一h y d r o x y c y c l o p e n t a d e c a n o n ew a sr e d u c t e dt oo b t a i n t h et a r g e tp r o d u c te x a l t o n e t h ei n t e r m e d i a t ep r o d u c ta h y d r o x y c y c l o p e n t a d e c a n o n e a n d t a r g e tp r o d u c te x a l t o n ew e r ei s o l a t e db yc o l u m nc h r o m a t o g r a p h y t h e i rs t r u c t u r e s a r ec o n f i r m e dt h r o u g hi ra n dn m r s p e c t r u m t h ea p p r o p r i a t er e a c t i o nc o n d i t i o nw a s d e t e r m i n e db ye x p e r i m e n t si nm a t e r i e lr a t i o ，r e a c t i o nt i m e ，t e m p e r a t u r ea n ds o l v e n t t h ep r o p e rc y c l i z a t i o na n dr e d u c t i o nc o n d i t i o n sw e r ed e t e r m i n e dt h a tp r o p e rm o l a r r a t i oo fs o d i u mt od i m e t h y lp e n t a d e c a n e d i o a t e ( 1 ：5 2 ) ，p r o p e rt e m p e r a t u r eo fa c y l o i n c o n d e n s a t i o nw a s8 0 - 9 0 。ca n dt h et e m p e r a t u r eo fr e d u c t i v er e a c t i o nw a s7 5 cw i t h x y l e n e t h i sr o u ti ss h o r ta n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o ni ss i m p l e i th a sg r e a ti n d u s t r i a l a p p l i c a t i o np o t e n t i a l k e yw o r d s ：p e n t a d e c a n a d i o i ca c i d ， 一e n t a d e c a n o n e ( e x a l t o n e ) ，e s t e r i f i c a t i o n a - h y d r o x y c y c l o p e n t a d e c a n o n e ，c y c l o p ， c y c l i z a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他入已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞盗盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。、 躲和p 黼飙蒯“肌日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丕鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞苤堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数掘库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 一虢珈p 签字日期7 仍豸年p 6 月fp 日 导师签名： 严、 、囝l ， 签字同期：埘年 月。同 前言 刖吾 环十五烷酮具有天然麝香香气，香气柔和、扩散力强且持久。作为一种优良 的定香剂，被用作麝香酮( r 一( 一) 一3 一甲基环十五烷酮) 的代用品，广泛应用在高 档香水、香粉、香皂等日用香精中；也被用于饮料、糖果及口腔卫生用品的香精 中。此外，环十五酮还是合成名贵香料和原料药麝香酮、4 位麝香酮和其它大环 内酯类麝香的重要中间体，被用于制药行业。 环十五烷酮是高附加值精细化学品，其市场售价为每公斤6 0 0 0 7 0 0 0 元人民 币左右，市场需求量逐年增加，现国内尚无厂家生产，市场前景广阔。 表1 环十五烷酮性质介绍 t a b l el p r o p e r t yo fc y c l o p e n t a d e c a n o n e ( e x a l t o n e ) 项目 化学结构 分子式 结构式 外观 香气特征 沸点 熔点 用途 c 1 5 h 2 8 0 无色或白色针状晶体 天然麝香香气 3 4 4 6 3 食品及日用香精、制药等行业 环十五烷酮( 有关性质见表1 ) ，不溶于水、溶于9 5 乙醇和油类。目前有 前言 关其合成的文献报道较多。但大部分只是从化学上说明其可合成性，真正适合工 业化的合成方法尚未找到。实验条件苛刻、不易操作、试剂昂贵、收率低等问题 制约着环十五烷酮的工业化进程。因此，研究一种适合工业化合成环十五烷酮的 方法，寻找经济合理的工艺路线，对于促进环十五烷酮合成的工业化有重大的意 义。 本论文采用十五碳二元酸为起始原料，经三步反应制备了环十五烷酮，通过 柱层析获得纯品环十五烷酮。通过红外光谱、核磁共振波谱对目标产物进行了结 构鉴定。并且对合成环十五烷酮路线中各步反应的工艺条件进行了深入探索，研 究了重要的反应条件对产品收率的影响。 本论文合成路线如下： 0 h 。c ( c h 2 ) l 3 c 。h 面r o h r o o c ( c h 2 ) l3 c 0 0 r n a x y e l e n e 0 r = m e e t 第一章文献综述 第一章文献综述帚一旱义陬碌尬 r - ( ) 麝香酮( r ( ) 3 一甲基环十五烷酮) ，是麝香中最重要的具有生理活性的 组分，是麝香香味的主要来源，是大环酮类化合物。它能与各种香料很好地调和， 留香持久，是极为有效的定香剂，常使用在高级香精中；且有强心、兴奋呼吸中 枢、促进多种腺体分泌的作用，还有较弱的抗炎、雄性激素样以及增强子宫平滑 肌收缩的作用。因此，具有很高的实用价值。 天然麝香是从麝鹿、麝香鼠等动物的分泌物中得到，也可以从当归、黄葵等 植物中提取。其天然存在含量很低，仅为2 左右【2 j 。由于天然麝香来源有限， 价格昂贵，远远不能满足人们对天然麝香的需求。以人工合成的麝香酮部分替代 天然麝香，有着紧迫和重要的实际意义。几十年来，国内外人工合成麝香酮的报 道很多，其中重要的一类就是通过合成环十五酮然后甲基化。 自1 9 2 6 年r u z i c k a 3 5 j 确定了r ( ) 3 甲基环十五烷酮为麝香酮的结构以 来，人们对其合成作了大量研究。这些合成方法不仅对大环类化合物的合成有参 考价值，而且使其人工合成产品代替部分天然来源成为可能。 环十五酮作为合成麝香酮的重要中间体具有重要的合成价值。人工合成环十 五酮的研究工作在寻找价廉易得的原料、缩短合成路线、提高反应收率等方面均 有新的进展。但大部分合成路线只是从化学上说明环十五酮合成路线的多样性， 真正适用于工业生产的方法却未形成，为了实现环十五酮的工业合成，仍需努力 寻找切实可行、经济实惠的合成方法。 1 1 香料及其应用 1 1 1 香料简介 香料( p e r f u m e ) 是一种能被嗅觉嗅出香气或被味觉尝出香味的物质，是配 制香精的原料【6 】。香料有天然香料和合成香料两部分组成。天然香料又分为动物 性天然香料和植物性天然香料。 动物性天然香料是动物的分泌物或排泄物。动物性天然香料有十几种，能够 形成商品和经常使用的只有麝香、灵猫香、龙涎香和麝香鼠5 种。 植物性天然香料是以芳香植物的花、枝、叶、草、根、皮、茎、或果等为原 料，用水蒸气蒸馏法、浸提法、压榨法、吸收法等方法，生产出来的精油、浸膏、 第章文献综述 香脂、油树脂和净油等，例如玫瑰油、茉莉浸膏、白兰香脂、大蒜油树脂、水仙 净由等。 单离香料：使用物理的或化学的方法从天然香料中分离出来的单体香料化合 物成为单离香料。单离香料属于天然香料。例如，在薄荷油中含有7 0 8 0 的 薄荷脑，用重结晶的方法从薄荷油中分离出来的薄荷醇就是单离香料，俗称薄荷 脑。 从天然精油中分离出来的单离香料，绝大多数可用有机合成的方法合成出 来。单离香料与合成香料，除了由于来源不同导致的不稳定同位素含量不同外， 其香味特征和应用并无本质区别。 通过化学合成的方法制取的香料称为合成香料。目前世界上合成香料有5 0 0 0 多种，常用的产品有3 0 0 0 多种。 1 1 2 世界香料香精工业的现状 目前世界上有香料香精企业1 0 0 0 多家，产值超过l o o 万美元的企业有3 0 0 多家，主要的跨国公司有1 5 家。 目前合成香料发展速度很快。2 0 世纪5 0 年代世界合成香料不足5 0 0 种，到 7 0 年代增加至3 0 0 0 种，目前己超过6 0 0 0 种。合成香料的世界年产量已达1 0 万 吨以上，而且平均每年增长7 左右。2 0 世纪7 0 年代初期，世界香料香精年销 售额l o 亿美元，而8 0 年代末期达到了8 0 亿美元。 美国现有香料香精公司1 2 3 家，其中较大的有2 3 家。合成香料年产量超过 3 5 万吨。天然香料年产量超过9 0 0 0 吨，主要品种有薄荷油、柏木油、柑橘油等。 香料香精年销售额占全世界的2 5 ，1 9 8 0 年为1 0 8 亿美元，1 9 9 0 年为2 0 亿美 元。 日本的天然香料产量不大，仅年产二十多吨。但合成香料年产量超过l 万吨， 品种超过4 0 0 种。日本进口的香料主要是天然香料，约占进口总量的7 0 。主 要从美国、巴西、中国进口柠檬油、柑橘类精油、依兰油及桂皮油等。日本最大 的香料企业是高砂香料公司，主要产品是洋茉莉醛、薄荷脑、人造麝香等，另外 还生产香精。日本近年来重点发展香精生产。 法国是欧洲生产天然香料和日用香精最早的国家j 主要企业是罗纳普朗克 公司( r h o n e - - - p o u l e n cs a ) ，生产1 0 0 多种合成香料主要品种有香豆素、香兰 素、苯乙醇、水杨酸酯类。 德同是欧洲最大的香料原料进口国，以生产合成香料为主。较大的企业有哈 尔曼赖梅公司( h e a r m a n & r e i m e r ) ，主要生产香料、香精、食用色素及医药中间 第一章文献综述 体等。 英国是以松节油为原料合成萜类香料最发达的国家。能年处理b 蒎烯4 0 0 0 吨，年产15 0 0 吨合成香料。以松节油为原料生产的单离香料和合成香料达2 0 0 多个品种，主要产品有合成薄荷脑、葵子麝香、紫罗兰酮等。 1 1 3 香料香精行业的发展前景 尽管香料被人类利用了几干年，发展较快的还是最近的一百多年。可以预见， 随着社会的进步，生产的发展，自动化技术的普遍使用和人们对美好生活品质的 追求，香料香精会有更快的发展。 自然界有多种多样的动植物。有的尚未被利用，有的尚未找到利用的办法， 甚至有的尚未被发现。从天然资源中提取香料是香料发展的一个重要方面。天然 香料给人类以美好的印象，受到普遍欢迎。 在天然香料的开发过程中，人类凭借先进的仪器和技术会不断发展新的香料 品种，甚至是含量微小的香料品种。这为人们用合成方法来制取它们提供了方向。 比如初步为人们了解的含氮含硫类香料就是例证。腈类香料的香域宽，强度高， 持久性强，对外界条件变化不太敏感，稳定性好，适宜于化妆品香精和皂用香精 的制备。又比如，杂环类香料广泛存在于天然植物精油和熟肉类食品中，将来合 成出多种杂环类香料，不仅满足人们对营养、安全的要求，还满足美味可口，不 引起营养过剩的愿望。另外，随着化学工业的发展和物质结构研究的深入，会研 制出更多的合成香料。 随着天然香料和合成香料的发展和香精应用范围的扩大，以及人们需求的提 高，香精的品种、质量、数量也将提高，在闻香、调香的手段上会不断改进，自 动化程度也将越来越高。 虽然目前我国香料香精在数量、质量上与先进国家有较大差距，但随着改革 的不断深化，凭自己的努力，我们必将在不远的将来有较大的发展。我国幅员辽 阔，有多种土壤和气候条件，天然资源丰富，为发展天然香料提供了有利的条件， 对合成香料和香精的发展起着推动作用。 1 1 4 香料工业在国民经济中的作用 香料能够发出芳香，适度的香气能使人们有身心爽快的感觉，有利于消除疲 劳。同时，在饮料食品中加入香料又能增进人们的食欲，改善和美化人们的生活。 所以，香料与人们的日常生活息息相关，其使用范围也很广，归纳起来有如下几 方面： 第一章文献综述 l 在食品工业中的应用 ( 1 ) 烘烤食品 如饼干、面包、蛋糕、烤肉饼、曲奇饼等。 ( 2 ) 糖果食品 如软糖、硬糖、薄荷糖、口香糖、巧克力等。 ( 3 ) 软饮料和冰制品 如汽水、可乐、果汁、冰棋淋、刨冰、固体饮料等。 ( 4 ) 其他食品 如肉制品、腌制品、调味品、奶制品、罐头、蜜饯及动物 食品等。 2 在烟酒工业中的应用 制造香烟、雪茄、鼻烟、口嚼烟、白酒、果酒、葡萄酒、郎姆酒、白兰地、 威士忌。 3 在化妆品工业中的应用 生产香水、花露水、生发水、美容水、冷霜、打底霜、晒霜、胭脂、面奶、 香蜜、雪花膏、发蜡、发乳、眉膏、剃须膏、香粉、爽身粉、痱子粉、指甲油等 等 4 在日用工业中的应用 生产香皂、洗衣皂、洗涤剂、洗衣粉、护发素、洗发香波、牙膏、牙粉、面 膜、漱口水、空气清洁剂、除臭剂、蚊蝇喷射剂、杀虫剂、卫生球、卫生香等。 5 在医药工业中的应用 生产薄荷锭、清凉油、仁丹、咳嗽糖等 6 香疗法的应用 香疗法是通过香料散发出的香气，经嗅觉器官吸入人体内，或与皮肤表面直 接接触而产生明显的生理反应从而达到保健、治病的目的。现将具有香疗作用 的香料列于下： ( 1 ) 具有兴奋作用的香料 有薄荷油、柠檬油、桉树油、香茅油、鼠尾草 油、牛藤草油、马鞭草油、百里香油、丁香罗勒油、甲酸、乙酸、甲酸甲酯、乙 酸酯等。 ( 2 ) 具有催眠作用的香料有茉莉油、橙花油、黄菊油、碳胺甲酯、碳酸 乙酯、壬醇和癸醇等。 ( 3 ) 具有止呕吐、抗昏迷作用的香料有薄荷油、桉树油、苦艾油、山苍 子油、迷迭香油、柠檬醛、樟脑、乙酸、乙酸乙酯等。 ( 4 ) 具有抗偏头痛作用的香料薰衣草油、薄荷油、薄荷脑油、桉树油等。 ( 5 ) 具有抗抑郁作用的香料有薄荷油、薰衣草油、柠檬油、香柠檬油、 荣莉油、玫瑰油、橙叶油、丁香油、肉桂油、香茅油、柠檬醛、龙脑、香叶醇、 芳樟醇、玫瑰醇、橙花醇等。 ( 6 ) 具有忌烟作用的香料 有柠檬油、香柠檬油、柑橘油、丁香油、肉豆 第一章文献综述 蔻油、肉桂油、柠檬醛、丁香酚、姜油等。 ( 7 ) 具有节制食欲作用的香料有没药油、艾篱油、香油、核树油、樟脑、 吲哚、吡啶、苯乙酸酯等。 ( 8 ) 具有增进食欲作用的香料有紫苏油、洋葱油、月桂油、大蒜油、百 里香酚、甘牛至油、刺柏子油、香芹油等。 7 其他应用 如用于香花布、香味油漆、香味纸张以及墨水、浆糊、橡胶制品、塑料制品、 工艺品、润滑袖、饲料等制品的加香，还用做城市煤气、液化石油气的赋香剂。 1 2 合成麝香的发展 随着分离、分析和有机合成技术的进步，化学家从天然麝香中不断的分离出 有效的发香成分，鉴定其化学结构，并将它们合成出来。另一方面，在研究中又 发现了许多天然麝香中不存在，但具有麝香香气的化合物。于是，合成香料中最 重要的成员之一合成麝香类问世了。 1 7 5 9 年m o r g g r a f f 用发烟硝酸处理琥珀时，偶然发现一种具有麝香香气的树 脂状物质。1 8 5 7 年，v o h l 从硝化褐煤树脂( l i g n n er e s i n s ) 的混合物中，又得到了 类似杏仁油和麝香油的产物，该产品立即被用于皂用香精。 1 8 8 8 年德国人a l b e r tb a u r 意外地发现某些简单的苯的硝基衍生物具有天然 麝香香气，他从m 叔丁基甲苯出发，通过硝化首次制得具有强烈麝香香气的晶 体化合物，这就是以研制者命名的b a u r 麝香，亦称为甲苯麝香。当时经稀释后 的售价为每公斤8 5 0 0 元，相当于天然麝香售价的一半。不久以后，一系列硝基 麝香随之相继问世，如二甲苯麝香、葵子麝香、酮麝香和西藏麝香等。这些硝基 麝香不仅香气优雅名贵，价格低廉，而且还具有极佳的定香效果，所以至今仍广 泛地用于调香。 多环麝香的香气比硝基麝香优雅、细腻，有的多环麝香品种很接近大环麝香 的香韵，多环麝香以香质优异、价格低廉、性质稳定、不变色等优点赢得了香料 市场，其产量仅次于硝基麝香。 多环麝香是上世纪5 0 年代开发的。19 4 8 年c a r p e n t e r 和e a s t e r 等人研究了 非硝基化合物2 ，4 二叔丁基5 甲氧基苯甲醛化学结构，揭开了多环麝香的 合成奥秘，从而开拓出合成多环麝香的新领域。 1 9 5 2 年，w e r d e r 等人合成出多环类粉檀麝香，随后，c a r p e n t e r 等人又成功 地合成出万山麝香，6 0 年代，多环麝香的研究工作有了重大的突破【7 】，尤其是瑞 士g i v a u d a n 香料公司开发出一系列的茚满、苯并茚酮等多环麝香，从二环麝香 第一章文献综述 又发展到三环麝香，其中最引入注目的是i f f 公司的h e e r i n g a 和b e e t s 等人研制 的三环异色满麝香。近年来，除了改进已有的多环麝香合成方法外，世界各国仍 在不断研制和开发新的多环麝香品种，如茚满、腈类等。 1 9 0 6 年，h e i n r i c hw a l b a u m 从3 0 1 5 9 天然麝香中通过醚萃取、水蒸气蒸馏等 方法制得6 2 9 ( 2 0 7 ) 麝香油粗品，然后用醇碱液处理、分馏、精制等方法取得 麝香产物，当时被命名为麝香酮( m u s k o n ) 。 1 9 1 5 年，s a c k 8 】又发现了灵猫香的主要香成分灵猫酮。1 9 2 6 年，r u z i k a 对 w a l b a u m 的方法作了一定的改进，从1 0 2 0 9 天然麝香中制得1 4 9 ( 1 4 ) 麝香酮， 通过精制后确认其分子式为c 1 6 h 3 0 0 ，该化合物对酸及碱( 如盐酸、氨基钠) 很稳 定，同时也明确了环上羰基的邻位无叔碳原子。但是麝香酮结构中的甲基究竟是 在3 位还是5 位尚未确定，甲基的数量也不明确。同年，r u z i c k a ( 通过图1 1 所 示的方式充分证明：麝香酮是只具有一个甲基的单环大环酮化合物，由图可见， 采用c l e m m e n s e n 反应还原麝香酮中的羰基制得的化合物，与从环十五酮出发通 过如图所示的反应生成的化合物是完全相同的，同时，通过i i 式又成功地证明了 甲基在3 位。 麝香酮 ，。 麝香酮 1a 6 h 5 【o 】 彳h 3 h o o c c h 2 c h ( c h 2 ) lj c o o h i i 式 图1 1 麝香酮结构证明 f i g 1 - 1t h ea n a l y s i so fm u s c o n es t r u c t u r e 第一章文献综述 大环麝香的香气与其它合成麝香香气相比更高雅、华贵，亦最接近天然麝 香【9 1 。从目前世界各国有关香料安全性的报道来看，大环麝香亦是最安全的。大 环麝香的需求量不大的原因是由于成本过高等因素所致。近年来，世界各国都致 力于大环麝香的开发和研制工作。 合成大环麝香的发展趋势有两个特点。其一在合成原科方面，重点开发以环 十二酮为代表的廉价的石油化工原料，来摆脱某些天然资源的限制，如巴西土酸 等q ，一二羧酸类原料最近可从正构烷烃出发、采用发酵法制得，这一点也充 分地表明大环麝香的合成技术有了长足的进步；其二在合成方法方面，缩短了合 成路线，提高了收率。 1 2 1 合成麝香分类 随着合成麝香的发展，其种类越来越多，从而具有多种分类方法。从麝香化 合物的成环结构可分为单环、多环和大环麝香，单环麝香和多环麝香又可按分子 结构中有无硝基进一步分为硝基麝香和非硝基麝香。不含硝基的单环麝香一般香 料价值不大，所以单环麝香基本上都属于硝基麝香类。相反，多环麝香则以非硝 基麝香为主。因此，人们习惯上将麝香分为硝基麝香、多环麝香和大环庸香三大 类。 1 硝基麝香 按分子中硝基的数量又可分为一硝基、二硝基、三硝基和多硝基麝香等类 别。 2 多环麝香 ( 1 ) 二环麝香。又可分为茚满型和萘满型。 ( 2 ) 三环麝香。又分为异色满型、氢化引达省型、苊型。 3 大环麝香 ( 1 ) 大环酮。又分为饱和酮、不饱和酮、氧杂酮。 ( 2 ) 大环内酯。又分饱和内酯、不饱和内酯、氧杂内酯等。 ( 3 ) 大环双酯。 4 其它大环酯。包括大环碳酸酯、大环酐、醇、醚、含氮化合物、含硫化合 物、二环化合物等。 1 2 2 商品大环麝香种类介绍 商品大环麝香类化合物主要有：麝香酮、环十五酮、灵猫酮、麝香一t mi i 、 环十六酮、氧杂内酯、十五内酯、十六内酯、麝葵内酯、麝香r 1 、1 0 氧杂十六 第一章文献综述 内酯、1 2 氧杂十六内酯、麝香t 、麝香c4 等。近几年来，开发了许多新型大 环麝香酮，如下表所示： 表1 1 新型大环麝香酮 t a b l e1 1n en e ws o r t so f m u s c o n e 1 3 环十五酮介绍 环十五酮( 黄蜀葵酮，c y c l o p e n t a d e c a n o n e ) 为无色或白色针状结晶；具有 天然麝香的香气。分子式为c 1 5 h 2 8 0 ，c a 号为5 0 2 7 2 7 ，相对分子质量2 2 4 3 9 ， 熔点为6 3 ( 2 ，沸点3 4 4 * ( 2 ；相对密度d 2 0 2 00 9 2 4 ；折射率n 6 6 d1 4 6 3 7 ；不溶于水， 溶于9 5 乙醇和油类【1 0 l 。其在美洲麝香鼠分泌腺中微量存在。化学结构如下： 0 图1 - 2 环十五酮化学结构 f i g 1 - 2t h es t r u c t u r eo f c y c l o p e n t a d e c a n o n e 第一章文献综述 1 3 1 环十五酮的用途与发展现状 环十五酮具有天然麝香香气，香气柔和、扩散力强且持久。作为一种优良的 定香剂，被用作麝香酮的代用品，广泛应用在高档香水、香粉、香皂等日用香精 中；也被用于饮料、糖果及口腔卫生用品的香精中】。此外，环十五酮还是合成 名贵香料和原料药麝香酮、4 位麝香酮和其它大环内酯类麝香的重要中间体，被 用于制药行业。 1 9 2 6 年瑞士苏黎世工科大学的卢齐卡教授首次人工合成了环十五酮。此后， 研究人员完成了多种环十五酮合成路线的研究，但由于受到原料来源及合成条件 苛刻的限制，生产成本居高不下。 据悉，全世界香料年消费额为2 0 0 亿美元。平均年增长率为1 0 左右。世界 上天然香料产品已达1 5 0 0 种左右，经常生产的为3 0 0 - 4 0 0 种。合成香料约5 0 0 0 种，常用的有3 0 0 0 种【12 1 。随着科学技术的发展，合成麝香品种也日益增多。开 发了葵子麝香、酮麝香、西藏麝香、灵猫酮、环十五酮、环十五内酯、麝香1 0 5 、 粉檀麝香、萨利麝香等众多麝香品种。合成麝香不仅香气优雅，价格低廉，且具 有极佳的定香效果。世界上香料工业发达的国家主要有美国、英国、瑞士、法国、 荷兰、德国和日本。从以上我们可以看出，世界香料市场拥有巨大的商业潜力， 且还在逐年递增。目前国内香料生产尚处于起步阶段，开发价格低廉的麝香香料， 有很大的实际意义。 据悉，欧美等发达国家早已禁止使用对人皮肤有致癌作用的硝基类麝香作为 定香剂。多环类麝香到目前为止虽未被发现对人皮肤有损害，但由于在自然界不 可降解影响生态而受到质疑。而作为人工合成的生物麝香：环十五酮、环十五内 酯、麝香酮等，由于其香气品质近似天然，对人和环境无毒无害，可自然降解， 早已受到香料界的关注，特别是环十五酮具有的药用功能且价格较低而倍受医药 行业的青睐。 环十五酮目前市场价格为6 0 0 万元吨，基于国内外目前环十五酮的工业化 生产几乎为空白的局面，开发原料低廉，环境友好，操作简便的环十五酮工业生 产工艺有很好的市场前景以及积极的实际意义。 1 3 2 环十五酮的合成背景 迄今为止，尚未找到适合于工业规模生产的环十五酮方法，环十五酮的合成 仍处于小吨位生产阶段，因此价格昂贵。环十五酮的合成方法很多，但普遍认为 酮醇缩合法具有较大实用价值。生产大环麝香类的合成方法一般可分为两类：一 是无环n ，一二官能团化合物的分子内环合；二是将环扩大或收缩。一般说来， 第一章文献综述 前者方法比较简便。但分子内反应，除得到所需要的化合物外，还有分子间的反 应的竞争，导致二聚或多聚物的产生。为了抑制聚合反应的发生，环化反应必须 在均相介质的高度稀释条件下进行。现分两大类来分别介绍环十五酮的合成方 法。 l 无环a ，一二官能团化合物的分子内环合 ( 1 ) 路功卡合成法( 1 9 2 6 年) 最初制造大环酮的方法是将脂肪族的a ，( 1 ) 一二 元羧酸先制成金属盐类。瑞士苏黎世工科大学的r u z i c k a 教授和其同事发现周期 表中的和族元素钍、钇或铈盐在真空下热解，能环化得到比原来的酸少一个 碳原子的大环酮类化合物。但是在一般条件下，大环酮收率不太理想( 2 ) ，因 为在生成大环酮的同时，还生成一系列副产物。 o h 2 c ( c h 2 ) 厂一c o o m i h 2 c ( c h 2 ) 彳一c o o m ( 2 ) 芥酸法通过芥酸或其他类似原料生产【l3 1 ，其路线如下：芥酸经双氧水氧化 得到1 2 ，1 3 一二羟基芥酸，高碘酸钠氧化，丙二酸二乙酯氧化得到十五碳烯酸，氢 气还原得到十五碳二酸，经乙醇酯化，钠环合，还原得到目标产物环十五酮。周 自金等1 1 4 j 对芥酸生产法进行了改进，从菜油( 约含芥酸4 0 5 0 ) 中提取芥酸， 与乙醇反应得到芥酸乙酯，经钠一乙醇或四氢铝锂还原得到芥醇，溴代，再与丙 二酸二乙酯反应得n - - 十四碳烯酸，高锰酸钾氧化得到十五碳二元酸，与乙醇酯 化，金属钠醇酮缩合，还原得到目标产物环十五酮。与之前的芥酸法相比较而言， 由芥酸生成十五碳二元酸的路线不同，后三步路线相同。总收率为7 。 第一章文献综述 o h o h 吣( c h 2 ) 7 c 眦h ( c h 2 ) l 。c 。o h 上旦。吣( 吼) 7 一b 一占h 一( 吼) l l c o o h n a j 0 4 c h 2 ( c o o e t ) 2h ，n i c h o 一( c h 2 ) l 】c o o h 飘c ( c 坳l l h c 0 0 h 上 g 心o h n a x y l e n e h 删c h 2 ) 1 3 c o o h 三卜e t o o c ( c h 9 1 3 c o o e t 。二- - z n h c l - - - - - - - - - - - 卜 图1 3 芥酸法合成环十五酮 f i g i 3t h es y n t h e s i so fc y c l o p e n t a d e c a n o n es m r t m gf r o me r u c i c a c i d c h 3 ( c h 2 ) 7 c h = c h ( c h 2 ) i1 c o o h 意c ho h ， c h 3 ( c h 2 ) 7 c h = c h ( c h 2 ) i1 c o o e t l i a i h d c h 3 ( c h 2 ) 7 c h = c h ( c h 2 ) ll c h 2 0 h j 卫! ! 二卜c h 3 ( c h 2 ) 7 c h ：h ( c h 2 ) l l c h 2 b r n a e t o h c h e ( c o o e t ) 2 c h 3 ( c h 2 ) 7 c h = c h ( c h 2 ) l l c h 2 c h 2 c o o h 骂h o o c ( c h 2 ) 1 3 c o o h e t o o c ( c h 2 ) 1 3 c o o e r n a j x y 。l 。e n e 。- 图1 - 4 芥酸改进法合成环十五酮 f i g 1 - 4t h en e ws y n t h e s i so fc y c l o p e n t a d e c a n o n es t a r t i n gf r o m e r u c i ca c i d ( 3 ) 由二溴代物制备1 1 5 】从二溴代物出发，经增碳，闭环等反应合成环十五酮， 具体路线如下： b r ( c h 2 ) 渺b 且b r m g ( c h 2 ) 1o m g b r ! ：竺些竺：堕堕1 0 2 c 2 h s o h ，t s o h o c 2 h 5 0 0 c ( c h 2 ) 13 c o o c 2 h 5 型k 上丛l 1 3 第一章文献综述 l ，1 0 二溴癸烷在金属镁的作用下生成g r i g n a r d 试剂，在l i 2 c u c h 作用下与 丙烯酸反应生成十五碳二元酸，再与乙醇反应生成十五碳二元酸二乙酯，用金属 钠做环合试剂，再经锌粉还原得环十五酮。 ( 4 ) d i e c k m a n n 缩合从多碳的羧酸二酯类化合物出发，在碱性介质中合成大环 酮类麝香。 c o o c h l r 上i 。、3 ( c h 2 ) 1 4 = l i c o o c h 3 图1 5 狄克曼缩合合成法 f i g 1 5t h e d i e c k m a n nr e a c t i o n o d i e c k m a n n 缩合成环制取大环酮的副反应主要是开链缩合物的产生。为了提 高大环酮收率，最近德国b a s f 公司将十六碳二酸二甲酯的t h f 溶液在2 7 0 气 化后，随氮气流在3 5 0 下通过由t i 0 2 2 k 2 0 制成的固体催化剂进行反应。最 后环十五酮收率可达7 8 ，催化选择性超过9 0 t 1 6 j 。 ( 5 ) 极度稀释环合法【1 7 】制取麝香酮可利用a ，6 0 一二腈为原料，在极度稀释的醚 溶液中，用二乙胺锂为催化剂进行环化，得到收率为5 0 的麝香酮。此法同样可 以用来生产环十五酮。 a c 三n ，l l h 5 ) 2 ( c h 2 ) 1 2 二： i乙醚 c h 2 c 三n o 图1 6 极度稀释环合法 f i g 1 6t h ec y c l i z a t i o nb ye x t r e m e l yd i l u t i o n 1 4 第一章文献综述 ( 6 ) 偶姻( a c y l o i n ) 缩合法【1 8 】羧酸的甲酯或乙酯在惰性溶剂，如醚、苯、甲苯 中，用金属钠还原，再用酸处理生成q 一羟基酮( 醇酮) 的反应，称之为偶姻缩合反 应( a c y i o i nc o n d e n s a t i o n ) 。其反应的机理如下： 2y 临 o 刁电 + 压_ | 一一 p c 三下。三t 伽一卜尸。 _ | i _ l l h r b o r p c hr g 卜c h 图l - 7 偶姻( a c y l o i n ) 缩合法 f i g 1 7t h es y n t h e s i so f a c y l o i nc o n d e n s a t i o n 二元羧酸酯发生分子内缩合生成环状醇酮。将q ，( i ) 一二元羧酸二酯溶在大量 非极性溶剂二甲苯中，加入分散的金属钠，在氮气流中反应得到环状的醇酮，再 将醇酮溶于乙醇或其他有机溶剂中，以锌粉和浓盐酸脱水，还原得到大环酮。反 应是在金属钠表面起作用的多相反应，在大分子的环化作用中，表面张力的作用 是主要的。为了防止醇酮被氧化成开链的二元酸，环化反应要求在无氧的条件下 进行。 c o o c h ， l 。 i n a x y l e n e ( c h 2 ) 13 _ 一- 1 c o o c h t z n h c l o - 图1 8 锌粉还原反应 f i g 1 - 8t h er e d u c t i o nr e a c t i o nw i t hz i n c o 偶姻缩合中金属钠是作为还原剂来提供单电子的。曾有研究用钠钾合金来代 替钠，醇酮的收率可进一步提高，但曾有过爆炸的报道1 1 9 】。分子内酯缩合即 d i e c k m a n n 缩合是偶姻缩合的主要竞争反应。为此，有人采用于反应液中加入三 一o i ； r 2 o o k 卜 卜 第一章文献综述 甲基氯硅烷1 2 u j 以捕捉反应中生成的烷氧基负离子，形成1 ，2 一二硅氧基烯，这样 可以避免甲醇钠催化的d i e c k m a n n 缩合副反应的竞争；二硅氧基烯水解后得q 一 羟基酮。这种改良的偶姻缩合可得到很高的收率。 偶姻缩合产物醇酮的还原，一般用锌和浓盐酸来还原。在早期，人们通常认 为是锌和盐酸作用产生的活泼氢将酮醇还原；后来随着电化学的发展，人们才认 识到机理是由于酮醇与锌形成原电池，在锌表面被还原。用该法还原容易将环十 五酮过度还原成环十五醇和环十五烷，其收率最高不超过7 0 。最近，日本的 m a k i t a 等人e l j 采用硅铝催化剂( h a ) 在正十四烷中于2 2 0 下反应7h ，脱水可得 8 5 的环十五烯酮；然后在甲苯中，以p d c 为催化剂通入氢气在室温下反应3h ， 可将环十五烯酮完全转化为环十五酮。 ( 7 ) k o l b e 电解合成法1 2 2 jk o l b e 电解反应就是在阳极上将羧酸根离子电解，脱 去羧基形成自由基；生成的自由基又相互偶联，而得到相应的产物。印度r a j a s t h a n 大学的s i n g h a r p i t a 等) q 2 3 j 利用此法得到大环酮类的中间体长链二元酸酯，从而 成功合成出环十五酮及其它环酮。 电解脱羧 一h 一一h a 一 ( 8 ) 烯酮二聚法在温和的反应条件下，烯酮类能顺利进行二聚化反应得到 不饱和的b 一内酯。当q ，( i ) 一二酰氯用三乙胺的乙醚溶液处理时，可形成q ，( ) 一二烯酮，该化合物经分子内缩合得到二环b 一内酯，此内酯进一步水解、脱羧得 到大环酮。 i严c o i h 2 ) n 一二c 一。一 c o c i o 水解，脱羧 卜 1 6 0 旦 一 艄美 一 棚= 第一章文献综述 此法在高度稀释条件下合成，但收率不能令人满意。如上式中的n = 1 4 ，即为 a 。6 0 一十六烷二酰氯，用三乙胺的乙醚溶液高度稀释的方法合成环十五酮，收率 仅为2 0 。 ( 9 ) l i n d l a r 还原法以8 一壬烯酮为原料，经烷基化、氧化、还原合成环十五 酮。 j t o 诊m g h b r p d c ，c h 2 c 1 2 h ， o= - l i n d l a rr e d u c t i o n c h 2 c 1 2 ，r e f l u x ( 1 0 ) m i r i o 2 6 】利用腈的氧化物经分子内l ，3 偶极环加成、水解、消除得到 环十五酮。 一。c 怂h + c h ，n 。2 一一。c h 2 沁n 。2 一 执2 一一卜 o n h 第一章文献综述 2 由扩环法合成大环酮 ( 1 ) 用环十二烷酮扩环法 路线1f i r m e n i c h ( 芬美意) 公司【2 7 1 提出了以环十二烷酮为起始原料合成麝香酮 系列的方法。 oo i b u ：s n h - - 二二- - l - a m n h b r - - - l 卜 h v o o r = h c h 3 路线2 利用光化学反应来制取。在双环化合物中，小的三元环经n o r r i s hi i 型裂 解，很容易达到扩环的目削2 引。合成反应如下： o 0 路线3 通过在羰基的a 位引入活化性基团，进而扩环制取环十五酮【2 9 1 。 第一章文献综述 p d c l 2 一c u c - - - - - - - - - - - - 0 2 。c 2 h 孑! 一 路线4 钠汞齐还原法【3 0 】 ( 2 ) 以l ，5 ，9 一环十二碳三烯合成环十五烯酮再经还原制得大环酮 3 l 】。 第一章文献综述 o ： _ - _ _ _ _ _ - _ _ _ _ 8 5 t - b u o h h 2 0 ，k h c 0 3 - _ _ _ _ - i _ _ _ - _ _ _ - _ - _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ - 。- h o m e r e m m o u s 缩合 o h o + h o 1 0 p d c h 2 0 ( o c h 3 ) 3 ( o c h 3 ) 3 ( 3 )由双环的十五烯酮合成大环酮双环十五烯酮在酮一异丙醇溶液中与l ，3 - - - 二 溴5 5 - - -