（化学工艺专业论文）高活性氮杂环化合物的合成.pdf

高活性氮杂环化合物的合成 摘要 含氮杂环化合物在农药、医药、染料等精细化工领域中有着广泛的应用， 一直是人们研究的热点。 本文综述了三唑、嘧啶以及三唑并嘧啶杂环化合物的研究现状，以肼与硫 氰酸铵为原料合成了最终产物5 ，7 二甲基1 ，2 ，4 三唑并【l ，5 a 嘧啶硫醇，通过对 目标化合物及各中间体工艺参数的系统研究，获得了2 ，5 联二硫脲和5 ，7 一二甲 基1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 a 】嘧啶硫醇的较佳工艺条件。在较佳工艺条件下，中间体 2 ，5 联二硫脲和5 氨基3 巯基1 ，2 ，4 三唑的收率分别为5 8 3 和8 5 5 ，最终产 物5 ，7 二甲基。1 ，2 ，4 三唑并【1 ，5 a 嘧啶硫醇的收率达到7 5 5 。 关键词：含氮杂环化合物， 三唑， 嘧啶，合成 s y n t h e s i so fh e t r o c y c l i cc o m p o u n dc o n t a i n i n g n i t r o g e nw i t hh i g ha c t i v i t i e s a b s t r a c t i nt h ef i e l d so ff i n ec h e m i c a l s ，s u c ha sp e s t i c i d e ，m e d i c i n e ，d y e s t u f f , e t c h e t r o c y c l i cc o m p o u n dc o n t a i n i n gn i t r o g e np l a ya ni m p o r t a n tr o l e ，a n dh a v eb e e n t h ef o c u so ft h er e s e a r c hf o rm a n yy e a r s i nt h i st h e s i s ，w eh a v er e v i e w e dt h er e c e n ta d v a n c e si nt h es t u d i e so nt h e d e v e l o p m e n ta n ds y n t h e s i so ft r i a z o l e ，p y r i m i d e ，t r i a z o l o p y r i m i d ea n dt h e i r d e r i v a t i v e s ，i n t r o d u c e dt h e i rn a t u r e ，f u n c t i o n ，a n a l y z e dt h e i rs y n t h e s i sm e c h a n i s m t h e ns y n t h e s i sm e t h o d so fl ，2 ，4 - t r i z o l o 1 ，5 a p y r i m i d i n ea n di t si n t e r m e d i a t e a r e s t u d i e ds y s t e m a t i c l yt os e e kb e t t e ro n e s t h r o u g ht h eo n l yf a c t o rt e s t ，t h eb e t t e r t e c h n o l o g y c o n d i t i o no ft h eb e s t q u a n t i t y f o r 2 ，5 d i t h i o b i u r e aa n d 5 ，7 一d i m e t h y l - 1 ，2 ，4 - t r i z z o l o 1 ，5 a p y r i m i d i n e - t h i o lh a sb e e nr e a c h e d t h r o u g ht h e o r t h o g o n a le x p e r i m e n t ，t h eb e t t e rc o n d i t i o no ft h eb e s tq u a n t i t yf o r5 a m i n o 3 s u l f y d r y l 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l eh a sb e e nr e a c h e d o nt h eb e t t e rc o n d i t i o n t h ep r o d u c t i v i t y o fk e yi n t e r m e d i a t e s ，2 , 5 - d i t h i o b i u r e aa n d5 a m i n o 3 s u l f y d r y l 1 ，2 ，4 t r i a z o l e ，i s r e s p e c t i v e l ya b o v e5 8 3 a n d8 5 5 ，a n dt h ep r o d u c t i v i t yo f5 , 7 d i m e t h y l 1 2 , 4 t r i z z o l o 1 ，5 a p y r i m i d i n e - t h i o li sa b o v e7 5 5 k e y w o r d s ：h e t r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e n ；p y r i m i d e ；t r i a z o l e ； s y n t h e s i s ； i i 插图清单 图2 1 实验装置图0 000 2 3 图2 2 反应时间对反应收率的影响2 5 图2 3 反应温度对反应收率的影响2 6 图2 - 4 物料配比对反应收率的影响2 7 图2 5a m z 合成的正交试验结果2 8 图2 - 6 双硫脲红外图谱o oo oo ood 00o000g 3 0 图2 7a m z 红外图谱3 1 图2 8a m z 标准红外图谱3 1 图3 1反应时间对反应收率的影响o 0 0 o 0 00d 3 4 图3 2 物料配比对反应收率的影响3 5 图3 3 溶剂量对反应收率的影响3 5 图3 4 反应温度对反应收率的影响3 6 图3 5 三唑并嘧啶红外谱图0 00 100 3 7 v 表格清单 表卜1 已经上市及正在研究开发的伊曲康唑类抗真菌药及其类似物 - - - - - - - - 4 表卜2 已经上市及正在研究开发的氟康唑单三唑类似物6 表1 - 3 三唑类抗肿瘤药物的结构8 表卜4 部分商品化的三氮唑并嘧啶磺酰胺农药品种一2 0 表2 一l 实验用试剂汇总表2 3 表2 - 2 实验用仪器与设备q m oo q 0 0000 1 2 3 表2 3 加料顺序对反应收率的影响2 5 表2 4 反应时间对反应收率的影响o 0 000 2 5 表2 - 5 反应温度对反应收率的影响2 6 表2 - 6 物料配比对反应收率的影响2 7 表2 7 较佳工艺条件下合成双硫脲平行试验结果2 7 表2 8a m z 合成的正交试验结果及分析0 0oo00o goo g0 2 9 表2 - 9 较佳工艺条件平行a m z 合成试验结果3 0 表3 1 实验用试剂表3 2 表3 2 实验用仪器与设备3 2 表3 3 反应时间对反应收率的影响3 3 表3 4 物料配比对反应收率的影响3 4 表3 5 溶剂量对反应收率的影响3 5 表3 6 反应温度对反应收率的影响0 000 3 6 表3 - 7 较佳反应条件重复验证试验3 7 v l 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所 知，除了文中特另, j j n 以标志和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得金巴王业太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我- - n - r 作 的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签字关像咯签字日期夕1 7 r 年牛月加 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解金目巴工业太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向 国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅或借阅。本人授权 金日巴_ 工些太 兰l 可以将学位论文的全部或部分论文内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文者签名：关涵海 签字日期：口7 年斗月“日 学位论文作者毕业后去向： 工作靴：忸1 唧乱程止 通讯地址： 导师签名： 签字日期： 电话： 邮编： z p 多 月 2 7 办r 友 年 q；纩众， 致谢 在本论文完成之际，首先对我的导师陈天云教授表示衷心的感谢! 本文从 选题到最后的完稿，都是在陈老师的精心指导下进行的，陈老师以其深厚的专 业理论知识和丰富的科研经验，使我在实验中遇到的难题都得到了顺利的解决， 同时在生活中也给于了我无微不至的关怀，从而使本文得以如期完成。陈老师 严谨的学风，对待科研工作一丝不苟的精神，将会使我受益终生。 两年半的学习生活中，我得到了化工学院许多老师和同学的帮助。感谢我 的所有任课老师和对本文实验提供帮助的同学和老师，感谢彭新华老师，李有 桂老师提供实验所需的一些仪器。在实验室期间，与管有志、苏新、王华同学 的相处是令人愉快的，他们的真诚和友谊给了我极大鼓励。感谢2 0 0 6 级研18 班的同学，从他们身上我学到了很多知识，开拓了我的眼界。还有许多给我无 私帮助的人们，在此一并表示最真挚的感谢! 感谢我的父母、姐姐，他们的支持，使我在学习中免除了后顾之忧，得以 全身心的投入学习和科研工作中。在此，特向他们表达我最深厚的敬意和永远 的爱。 i i l 吴海涛 2 0 0 9 年4 月 第一章绪论 1 1 前言 杂环化合物在自然界分布很广，功用很多，如动植物体内起重要生理作用 的血红素、叶绿素、d n a 中核酸的碱基都是含氮杂环化合物，一部分维生素、 抗菌素、植物色素和植物染料也都含有杂环。自1 8 5 7 年a n d e r s o n 从骨焦油中 分离出吡咯以来，被研究过的杂环化合物己发展到惊人的数字，其类型也越来 越复杂。目前，杂环化合物在医药、农药、功能材料等多方面的应用已受到了 人们的极大关注。 杂环化合物在医药中占有举足轻重的地位。中草药的主要有效成分生物碱 大都是含氮的杂环化合物、如颠茄碱含四氢吡咯和六氢吡啶环、利血平含吲哚 环，黄莲素、婴粟碱、吗啡含异喹啉环，奎宁含喹啉环等，其他药物如止痛的 吗啡、抗结核的异烟肼、抗癌的喜树碱等都是杂坏化合物。目前，己合成的杂 环药物几乎涉及了各种结构类型的杂环化合物，并应用于各种疾病治疗领域， 随着杂环化学的发展，作为医药主要来源之一的杂环化合物在人类疾病的预防 和治疗中将起巨大作用，更多高效低毒的杂环新药将不断涌现1 1 2 】。 含氮杂环作为一类具有重要应用价值和良好生物活性的化合物，在新的农 药品种上也得到开发和使用，从而在增强人类健康和农作物生产中发挥着重要 的作用，其中在含氮杂环化合物已发现了许多唑类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及 药物等，而三唑并嘧啶类化合物因具有三唑环和嘧啶环两个活性基团而显得更 为重要，引起了人们的广泛关注。 1 2三唑类化合物的应用发展概况 1 2 1 三唑类化合物在农药方面的应用 含氮杂环化合物作为一类具有重要应用价值和良好生物活性的化合物，在 新的农药品种上得到开发和使用，如三唑类杀菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。 1 2 1 1 三唑的杀菌功能 上世纪六十年代中期，荷兰的p h i l i p h d u p h e r 公司开发出第一个l ，2 ，4 一三唑 类杀菌剂威茵灵【3 j ，六十年代末，西德拜耳( b a y e r ) 公司和比利时詹森( j a n s s e n ) 公司先后报道了1 取代唑类衍生物的杀菌活性。随后，b v e h e l 及其合作者报道 了1 三苯甲基唑类化合物对病原真菌具有高度活性，并由此开发了代表性化合 物氟三唑，该化合物对黄瓜、桃、葡萄和大麦等白粉病有优良的防治疗效。 七十年代，唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，各大 公司先后开发研究，并发现了该化合物中的苯基可广泛地被其他基团取代，而 其生物活性保持不变或更加提高。通过对n - 甲基碳上取代基团的修饰，合成并 筛选出一系列具有杀菌活性的三唑类化合物。例如，苯基可以被五元或六元杂 环、各种类型的饱和或不饱和的烷基、酯、酮或桥苄基等官能团所取代，这种 结构甚至可进一步改变，以至于中心碳原子不再带有芳香性，包括活性很高的 三唑基o 、n 乙缩醛类化合物，继而又开发了内吸性杀菌剂i h 1 ，2 ，4 三唑酮1 4 j ， 三唑醇1 5 】和1 ，2 ，3 三唑、4 h 1 ，2 ，4 三唑、1 h 1 ，3 ，4 三唑类化合物等，迄今为止已 开发的内吸性杀菌剂主要有三唑类，苯并咪唑类、嘧啶类、眯唑类、吗琳类等， 其中最重要的内吸性杀菌剂是三唑类化合物1 6 】。已经商品化的三唑类化合物有 西德拜耳公司的氟三唑( p e r s u l o r ) 、三唑酮( b a y l e t o n ) 、三唑醇( t r i a d i m e n 0 1 ) ，比 利时j e n s s e n 公司的乙环唑( e t a c o n a z o l e ) 、丙环唑( p r o p i c o n a x o l e ) ，英国c i c 公司的多效唑( p p 3 3 3 ) 、节氯三唑醇( d i c l o b u t r a z o l e ) ，日本住友化学公司的 s - 3 3 0 7 ( p e t e f e z 0 1 ) 、s - 3 3 0 8 ( p e n t e c o n a x 0 1 ) 等2 0 余种。 近几年来新研制的三唑类杀菌剂的结构出现以下几个特点：以多取代的三 唑为母体结构，并对其结构进行修饰，如以多个卤原子取代甲基上的氢原子1 7 j 、 分子中含两个或两个以上手性碳原子【8 l 、形成稠杂环【9 j 等方法来达到提高活性 或专一性的目的。 1 2 1 2 植物生长调节功能 1 9 7 5 年，b v c h e l 等人首先报道了具有调节植物生长活性的三唑化合物，该 类化合物有的在0 0 5 的浓度时可使豆类增产4 0 t l o 】。三唑衍调节生物植物生 长活性的发现使该类化合物的研究更加活跃，世界各大公司先后开发出高效植 物生长延缓剂p p 3 3 3 ，植物生长抑制剂“抑芽唑( t r i a p e n t h e n 0 1 ) 1 1 1j 等三唑类化 合物。这些化合物在调节植物生长方面所表现出特异性能，为植物生长调节剂 的研究开辟了新的领域。新近研究开发的一类植物生长调节剂的一个主要特点 是分子中带有氨基的三氮唑酯希夫碱类化合物【l2 。 1 2 1 3 杀虫杀螨功能 t i s d e l l l l 3 1 4 】等人开发出具有杀虫杀螨活性的多取代1 ，2 ，4 三唑化合物，其 中代表性的化合物在5 0 p p m 时就可以很好地防止棉田蚜虫、1 0 0 p p m 时则可很 好防治两星蜘蛛( t w o s p o ts p i d e r ) 的目的；日本专利也报道了合成以1 h 1 ，2 ，3 三 唑为母核的杀虫剂5 。 1 2 1 4 除草活性 三唑类除草剂具有高效、选择性好、生物降解率高等特点。早期开发并已 商品化的有1 9 8 7 年日本中外制药公司开发用于稻田的选择性除草剂苯酮唑【1 6 1 ， 用于麦田的高效选择性除草剂解草唑( f e n c h l o r a z o l e e t h y l ) t 1 7 】，后者对动物几乎 无危害，此类化合物的结构特征是唑环上有三个或三个以上的取代基；近年来 开发的三唑类除草剂的结构特征是二取代的三唑环衍生物【l 引。 文献报道的n 取代1 ，2 , 4 三唑类化合物中有三十多个己经商业化，目前研 究工作集中在三个方面：其一，以现有三唑类化合物为模块，研究它们的构效 关系，并对其进行结构改造和优化，已得到更高活性的新品种；其二，立体选 择合成活性化合物，由于不同立体结构三唑化合物的活性有很大的差别，立体 选择性是合成高活性化合物的捷径；其三，计算机辅助分子设计合成三唑类化 合物，通过对化合物的构效分析，利用计算机设计出具有高生物活性的化合物。 2 1 2 1 5 化学治疗功能 三氮唑杀菌剂属于内吸性杀菌剂，是继化学保护剂后发展起来的新型杀菌 剂。化学治疗剂与内吸性杀菌剂有联系又有区别，化学治疗剂的特征是在植物 内部感病区施药，药剂从植物表皮渗入植物组织内部，通过在植物体内的输导、 扩散杀死萌发的病原抱子或抑制病原抱子的萌发，以消除病源或中和病源物所 产生的有毒代谢物。内吸性杀菌剂主要特征是内吸传导药剂，通过植物的叶、 茎、根部吸收，进入植物体内，并在植物体内输导扩散、存留或产生代谢物， 以保护作物免受病原物的侵染或治疗植物的病害。实际上，作为真菌病害杀菌 剂，三唑类杀菌剂具有内吸性杀菌剂、化学治疗剂和保护剂的综合功能。 1 2 2 三唑类化合物在医药方面的应用 三唑的衍生物具有广泛的生理活性，在医药方面可作为抗细菌剂、杀真菌 剂、抗炎药物、止痛药、抗抑郁药等【1 9 2 2 1 ，对癌细胞以及某些病毒也有一定的 抑制性。 1 2 2 1 三唑的抗真菌作用 真菌感染是一类常见病和多发症。近年来，由于肿瘤、糖尿病、艾滋病等 疾病发病率的上升，再加上广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药等在临床上的 大量使用，患者的免疫力下降，致使真菌感染尤其是深部真菌感染发病率大幅 度上升，死亡率也增加。目前，在各类抗真菌药中，含咪唑、三唑等唑类的药 物应用最为广泛、研究最多，并已成为抗真菌药研究开发的热点和重点之一， 特别是含三唑类化合物，由于药效和毒性明显优于咪唑而备受青睐。 一般认为，含三唑的抗真菌药是真菌羊毛甾醇1 4q 去甲基化酶( p 4 5 0 1 4 d m ) 抑制剂，通过三唑环上的4 - 位氮原子与p 4 5 0 1 4 d m 血红素辅基亚铁离子相络合， 阻断了底物羟化反应，结果使真菌麦角甾醇缺乏，羊毛甾醇积聚，膜通透性增 加，胞内重要物质外漏，达到抑菌或杀菌作用。 1 9 8 3 年，含三唑的抗真菌药特康唑( t e r c o n a z o l e ，1 ) 的问市引起了对含三唑化 合物研发的极大兴趣，随后不久，伊曲康唑( i t r a c o n a z o l e ，2 a ) 和氟康唑 ( f l u c o n a - z o l e ，3 ) 在1 9 8 8 年相继应用于临床。尤其是氟康唑用于临床以来，因其 具有广谱高效、不良反应相对较小、可口服用药等特点引起了抗真菌药物革命 性的变化。 目前正在研究开发的含三唑的化合物除少数新型结构外，可分为伊曲康唑 类似物和氟康唑类似物。 ( 1 ) 伊曲康唑类似物 1 9 8 8 年上市的伊曲康唑2 a 可看作是特康唑1 的类似物，即在其结构上引 入芳基三唑酮。伊曲康唑对真菌麦角甾醇的代谢具有高度特异性，使用剂量高 也不干扰哺乳动物的药物代谢酶，不抑制依赖细胞色素p 4 5 0 的内源性物质如 类固醇激素的生物合成途径。由于伊曲康唑的优越性，许多工作者对其进行了 结构改造和优化，研究开发了一系列伊曲康唑类似物，其中一些衍生物已经上 市或处于临床研究中( 如表1 所示) 。 n 它n - c 删也蕊絮零 浓x 裂f 还f 表1 1 已经上市及正在研究开发的伊曲康唑类抗真菌药及其类似物 性能摘要 2 | 伊曲壤唑 2 h 泊沙壤疃 fp o s 鲫 o n a z o k ) 2 cs c l l - 5 9 蹈4 2 d s c h - 5 1 0 4 8 2 e s c h - 5 0 0 0 h r 构翱 2 ts c h 5 0 0 0 2 s 构犁 2 f 沙縻雌 c l0h fc h 2c h 3 c 2 m c h f c h 3 l o h fc h ：c h 3c h ( c h3 1o c o ( c h 2 d o p 0 3 h 2 fc h 2c h 3c 2 h s c 2 h s c ：h 5 c 2 h s 1 9 8 8 年上l f j 体内外抗真荫活性造谢唆哇豹5 1 ( 1 0 倍iq 2 0 0 5 年上i f ，对念球菌，新塑隐球菌致曲霉摔簇活性强 于伊曲壤哇鞫眄性葛裘b 1 j 泊沙壤唑的磷酸甬西药 广谱抗菌活性，对急性脯炎芽生荫抻糍活性比伊酋凄哇强 3 0 倍能抑籀栩球孢f 蒴 i 类似泊沙康畦口服效果蝌町 类似泊沙康唑口驻效果好l 抗荫活性优子氟康睦对曲霉的疗效优于伊曲麋畦正在进 行临睬试骏 垒b ! 羔璺!q丛：! ：垫堑丝鱼：墼篓堕至丝重主望些鐾些 ( 2 ) 氟康唑类似物 1 9 8 8 年氟康唑的上市使真菌病的治疗发生了根本性的变化，由于其高效低 毒、浅部与深部兼效，成为抗真菌药物的一个重大突破。氟康唑现已广泛用于 真菌感染的治疗，并被w h o 推荐为深部真菌感染首选用药。但是，随着十几 年的广泛使用，耐药性越来越严重，因此各国都在不断寻找新的抗真菌药。在 众多的研究中，大多数工作都是基于氟康唑的结构进行改造和优化，开发了一 系列氟康唑类似物。 氟康唑类似物按结构分为双三唑醇和单三唑醇类似物。 a 、双三唑醇类似物 该类化合物保留了氟康唑的整体骨架结构，一是利用氟康唑的醇羟基形成 酯类前药，目前报道的有羧酸酯类和磷酸酯类。2 0 0 3 年上市的磷氟康唑 ( f o s f l u e o n a z o l e ) 4 a ，是氟康唑的磷酸酯前药，与氟康唑相比水溶性增加，抗真 菌活性强，安全性好。进一步在4 a 的磷酸上引入糖得到化合物4 b ，可增加其 对作用部位的选择性，增强抗真菌作用【2 3 1 。二是利用三唑环上氮原子成季铵盐， 可增加其水溶性，如化合物5 a 1 2 引。由于葡萄糖含多个羟基、水溶性大，利用天 然葡萄糖的这一特点合成了一系列季铵盐的新型水溶性糖氟康唑5 b ，其抗真菌 活性与氟康唑无显著性差异【25 1 ，以上这些工作主要集中在氟康唑的前药研究。 在三唑环3 位碳上引入苯乙烯衍生物所得到的氟康唑双三唑醇类似物 6 ( d 0 8 7 0 ) ，体内外试验研究表明，对氟康唑耐受的白念珠菌有效，且对睾酮合 4 h h h ， ， 叫叫0 r f r f 成无影响，正在进行临床试验。 - 涮r l - 一r ：乙i _ l 恻小袅o 姒a c c br 。；c h 墨h 2 c n a c 涮肛h 氰，阶 ( h 棚r 磷：5 6 宁h 2 ) n f 1 乜：456 c 。g ：o 9 嗡 f l o f tr = h 1 1 - s c h 3 bi k h 3 n n i r a n - - 静一 b 、单三唑醇类似物 此类研究保留了氟康唑的一个三唑环和醇羟基，其中，大多数研究是通过 替换氟康唑中的一个三唑甲基得到的，如伏立康唑( 7 a ) ，目前已经用于临床。 与此同时，对2 ，4 二氟苯基和三唑甲基进行修饰得一系列衍生物如化合物8 和 维布纳唑( v i b u n a z o l e ) 9 ，后者可用于念珠菌病的治疗，活性强于酮康唑，口服 血浆半衰期t l ，2 为4 8 h ，相关情况见表1 2 所示。 ( 3 ) 其它 除了三唑环1 位氮取代衍生物外，研究表明，三唑环上多取代也具有抗真 菌活性。含l ，3 ，5 位三取代的硫醚三唑的化合物1 0 对白念珠菌和对唑类药物耐 药的真菌有抑制活性( m i c = 2 5 - 5 0ug m 1 ) ，且活性优于氟康唑和伊曲康唑【26 1 。 构效关系表明，在含3 巯基和4 氨基三唑的化合物1 1 中，保持杂环和芳环之 间的电子密度平衡是必要的，且三唑环上氨基和硫醇未取代抗真菌活性更强， 用苄基取代对氯苯基活性也较好【2 。 对奥昔康唑进行结构修饰，用三唑环替代咪唑环后得化合物1 2 ，体外活性 显示对白念珠菌、酵母、黑色曲霉有强效抑制作用，对酵母的抑制活性强于氟 康唑1 2 引。化合物13 对白念珠菌的作用是氟康唑的4 倍以上，与伊曲康唑相当， 对红色毛癣菌和羊毛样小孢子菌也有较好的抑菌效果【2 9 1 。 表1 2已经上市及正在研究开发的氟康唑单三唑类似物 翥雾佳羹获要 bk 1 1 , i c r l j _ d 格 7 tl 呼- 1 0 3 匍r 誓- i 8 7 殛 f k - , 4 5 6 露a b a e o a m m l e 屯 篙夫康咚 aa ；琊3 焉s | r n 正器6 孽 习t 4 s 8 1 鼬，1 3 t t & 3 毒is 套z 翻越5 埔t i l s 婶k 翘淞谢u 7 o f o n 砖n 一0 c h 3 刊 车嶷期长，有一定的i l 千毒性，( 2 r ，】r ) 型异构体肯效，瓶真 蘩囊蛙蓬 抗真菌谱广，对皮胶念球营痛疗效优讳比簸芬，( 2 r ，朔 嬲彝构悻有效，已完嵌i 期橘库试验 拳襄黼长，聪隐球慧感染弓l 起豹糙膜灸疗效毫霸【蒹睡福 巍，也可作为抗寄生虫药均，对宪氏锥虫痛的疗效优 ，警鹚幽訇 囊效抑制霉翔酵母，t1 1 3 ，2 r ) 爨冀巍访有效，已避, m l l t j 鬟廉 砖蹩瑗缝蓍螽毪蔑瓣受获癣蘩。囊霉。客球蘩璃寄攘驽瓣 醋性，( 2 r ，3 r ) 嬲异构体有效l 斟 抗由念昧曹龙槽象珠曹新型隐球蕾和熏馏色监霉话性强 t 伊曲康睦，对科氟康唑营株所致脯念球麓病疗效好，已 蹙入l l 期兹疼魏夔l 囊 对苏脒蕾的括性躐t _ 鬟糜睦，移性康睦和弼性毒素擐冀， 翼薹囊墅糖壤聋翻麴霹也考良努豹疗效ii i l 对垒j f 佳翔侵袭幢曲譬病有很好的疗效戈戴楚对肺船侵 袭性曲霉病疗效强丁伊曲康嗽( 2 8 ，3 r ) 嬲异构体有效 砖垒冀 生念球营震送 生与薮康憋提当。对垒身性曲毒瘸囊 t 纛康睦，砖髑精霉嚷 囊康穗 对豢缝性毒病与伊曲康毪相与，蓉t 曩康睦 砖奎囊缝雍孑蓉滋穗霞子蓑囊唆 1 2 2 2 三唑的抗结核作用 近几年来，具有多重耐药性的结核杆菌不断出现，追切需要研制薪的抗结 6 核药物，在对传统抗结核药物进行结构改造时，孳| 入三唑环可以增加化合物的 抗菌作用。目前，含三唑的衍生物主要通过选择性地抑制抗结核药物的结核分 枝杆菌1 4c i 甲基化酶( c y p 5 1 ) 而发挥抗结核效果。 近期的研究袭疆，含硫豹董，2 ，4 三瞳化合物能有效抑制结核分枝糈蔼 h 3 7 r v ，具有抗结核活性，如硫醚三唑( m i c = 1 2 5 1 0 0 0pt o o l l ) 。构效关系研 究得出，在其中用萘基取代苯基时可增强掷躺活性，弓 入吡嚏基则降低活性p 例。 含吡嗪和三唑的化合物也具有较强的抑制结核分枝杆菌的活性，且在三唑环的 3 位取代抗结核作用最强1 1 。 此外，对予翕l ，2 ，3 三唑的衍生物研究虽然较少，但也具有捧铡结核分按 杆菌的活性。 王2 2 。3 三唑的抗病毒作用 传统的核苷类衍生物具有较强的抗病簿活性，主要是通过与病毒细胞d n a 或r n a 的57 三磷酸根相互作用，改变d n a 或r n a 聚合酶的活性，发挥抗 病毒作用。病毒唑( r i b a v i r i n ) 是基翦用于抗病毒的含三唑的药物，是1 9 7 0 年合 成的嘌呤核苷类衍生物。病毒唑对靶点酶的选择性较低，且容易被水解，将病 毒唑磷酸化后，霹以使其不易水解，增加了其抗病毒活性。如病毒唑的二磷酸 酯衍生物( i c s o = 1 8 0pm o i l ) 和三磷酸酯衍生物( i c 5 0 = 4 0 m m o l l ) ，其活性强于病 毒唑( i c 5 0 5 0 0 m m o l l ) 1 3 2 】。目前虽然对病毒唑的衍生物也有一定的研究，但均 无显著抗病毒活性。 苯并三唑替代三唑后的类似物可作为一些黄病毒科的病毒核苷磷酸化酶 和解旋酶抑制裁，以抑制丙型肝炎病毒( h c v ) 、蓖尼罗病毒( m n v ) 、登革热病 毒( d e n v ) 和乙型脑炎病毒( j e v ) 。苯并三唑的n 烷基化可以显著增强抑制活性， 选择性的抑制核督磷酸化酶和解旋酶的活性，降低细胞毒性【3 引。 非核蕾类含三唑的他合物m a r a v i r o e ( u k - 4 2 7 8 5 7 ) 是第一个进入期临床的新型免 疫缺陷病毒( h ) 复合受体c c r 5 抑制剂，具有强效挪制艾滋瘸病毒活性 3 4 j 。s - 1 3 6 0 是第一个艾滋病病毒整合酶抑刮剂，目前已进入了i i 期临床试验。整合酶、逆转录酶 和蛋自酶是艾滋病病毒感染细胞并进行复制所必需的3 种酶，现存的所霄抗艾滋瘸药 物都是破坏逆转录酶或蛋囱酶功能的。因此，s 1 3 6 0 与其它药物联合使用可以更好地 控期艾滋病病毒在入体中麴复制，竞善艾滋瘸的治疗滞l 。 1 2 2 4 三唑的抗肿瘸作用 三氮唑衍生物作为新型的具有抗肿瘤潜力的化合物，已成为药物化学研发 的热点与重点，因前已有多个三醚类用予晒床，显示了量大的发展潜力，但迄 今为止，国内外尚无三唑类药物在整个抗肿瘤药物领域研发的详细报道，已上 市及正在进行临床研究的三瞠类抗肿瘪药物的研发进展如表1 3 所示。 ( 1 ) 作为芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂可以作为一种新型的雌激素拮抗药，通过抑制a r 活性降 低雌激素水平以达到抗癌目的，它主要用于治疗绝经后晚期乳腺瘸。三睦类药 物来曲唑( l e t r o z o l e ，1 ) 、阿那曲唑( a n a s t r o z o l e ，2 ) 、伏氯唑( v o r o z o l e ，3 ) 是其代表 7 表1 - 3 兰睦类抗瓣瘤药物昀结构 结构式妃强p 羽潮l 叫开发进晨! n o 络祷孟l p 珊a l l 一释发进爱 毫主枣 褥聊谨h 鞠馘 - o a o 2v ：奴已上露 h 矾$ x i o s 瓤蕊 3 风 毗市 1 5 蜘x r e 驯i = 0 0 9 。7 一，目，f i 瑚 1 鼍”零，知籼蝶i 笋“母 彘 循州 耵 h 1 扩 摹沁 、杖妁 嬲垮 1 7 喊o kii。-ni 飞伊 蠢吨敝 伯帖疆淤 一叱 谨将 2 0口鬟l - 镐 雾吼毛s 毋。小h i - 静弩掣? 一溺馘 射蝌玲 ”嘶 复吲矿：， 答数 2 吨水摊糊 a v d 药物，对酶的选择性强、降低雌激素水平明显、疗效明显、生物利用度高、不 良反应少、耐受性和患者的用药依从性良好，其中，临床上广泛应用的来曲唑 是一种二线抗肿瘤药。研究表明，由于三唑类化合物代谢稳定，立体选择性强， 用三唑环替换咪唑环，可降低体外抑制活性，增强体内活性。对化合物4 的研 究表明，三睦环及整个结构的空闻构型毖须符合酶鲍立体特异性要求，才能使 抗肿瘤活性增强，如在苯环的2 位取代可使活性增强，而且1 h 一三唑类化合物 对芳香化酶的抑制适性是4 h 三唑的2 0 倍p 引。 ( 2 ) 作为c y p 2 6 a l 和c y p l a 抑制剂 目前很多药物是通过抑制c y p 的活性阻滞肿瘤细胞周期发挥抗癌作用的， r l l 5 8 6 6 ( 8 ) 是一种强效的选择 雯c y p 2 6 a 1 抑制荆，主要通过巯水作用及三唑环 上n 原子与f e 原子的相互作用，发挥酶抑制作用抗癌。化合物9 也是通过抑 制c y p 2 6 a 1 的活性恧抗癌p 。 8 ( 3 ) 作为蛋白激酶抑制剂 蛋白激酶( c k ) 是催化蛋白质磷酸化的一种酶，c k 2 抑制剂可有效诱导肿瘤 细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。近年来，c k 2 抑制剂发展迅速，先导物的研究已 由二氯苯并咪唑类发展为四溴苯并三唑类。该类化合物可通过与a t p 相互竞争 结合位点，选择性地抑制c k 2 ，发挥广泛的癌细胞凋亡作用【8 】。三唑类化合物 还可作为激素依赖性蛋白激酶( c d k ) 的抑制剂，如化合物1 1 ，通过选择性地抑 制c d k l 和c d k 2 ，抑制肿瘤细胞增殖【3 引。 另有报道，三氮唑衍生物作用于乳腺癌细胞，具有显著的h e r 2 酪氨酸蛋 白激酶抑制作用【3 9 】，h e r 2 可促进受体二聚化而导致细胞转化【4 0 1 ，从而启动细 胞增殖的信号网络。因此，h e r 2 被证明是抗癌治疗重要的靶点【4 1 1 。一些三氮 唑衍生物还被作用为人乳腺癌细胞，显示出抑制h e r 2 酪氨酸蛋白激酶磷酸化 的作用1 4 引，但l h 3 7 对肝癌细胞的增殖抑制作用是否与h e r 2 酪氨酸蛋白激酶 有关仍需证实。 ( 4 ) 作为血管生成抑制剂 近年来，抑制肿瘤血管生成已成为治疗实体瘤的一种有效方法，三唑类化 合物作为血管生成抑制剂具有广阔的研发前景。氨甲酰三唑类化合物( c a i ) 是一 种钙通道抑制剂，抑制钙离子介导的信号传导途径，降低肿瘤细胞的运动性和 侵袭力，从而抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞的增殖和转移。目前，该类化合物 e 4 8 9 6 ( 1 3 ) 用于治疗转移性。肾细胞癌，c a i 与甲氧雌二醇合用能有效透过巩膜， 渗透常数为2 8 0 5 5 0c m s ，具有抑制上皮细胞的增殖及血管生成作用，可 通过局部转移治疗后段新血管的生成【4 引。若c a i 与塞来考昔联用，可抑制7 种 癌细胞株，且细胞成活率0 0 0 1 。二溴苯基三唑( 1 4 ) 能高选择性地抑制甲硫氨 酸胺基肽酶从而抑制上皮细胞的增殖及血管生成作用【4 4 1 。 ( 5 ) 作为微管蛋白聚合的抑制剂 三唑类化合物( 15 ) 是一种微管蛋白聚合的抑制剂，能抑制微管蛋白聚合及 阻滞细胞周期。其中，化合物15 a 能抑制5 种肿瘤细胞株，具有抗增殖活性， 且能诱导肿瘤细胞株a 4 3 1 的细胞有丝分裂阻滞于g 2 m 期。当浓度极低时， 微管蛋白聚合抑制剂也可干扰肿瘤内皮细胞微管的聚合，导致肿瘤细胞脉管损 坏，从而使大量肿瘤细胞死亡。构效关系研究表明，抑制活性1 5 a 1 5 b ，若将 苯环和吡啶相连的n 原子替换为o 时，则抑制作用增强【4 5 1 。 在药物开发中，三唑环常用来取代氨基，以降低某些抗癌药物的耐药性， 增强抗癌活性。将葸环类抗生素柔红霉素( 17 a ) 中的氨基替换为三唑环( 17 b ) 可减 少糖蛋白对抗癌药物的识别和外排，提高细胞内药物浓度，从而降低耐药性， 增强抗癌活性【4 6 】；同时，三唑环还常与金属螯合，使抗增殖活性增强，如将三 唑环与c u 螯合，可增强抗增殖活性；在化合物1 8 中3 位氨甲基的碱性、亲脂 性及三唑环的电子离域程度对抗增殖活性有重要影响1 47 j ；若将三唑环与r u 螯 合( 如化合物1 9 ) ，则具有显著的抗增殖活性，能抑制肿瘤细胞株s w 4 8 0 、h t 2 9 以及s k b r 3 ，且反式结构比顺式结构的抗增殖活性强。有机锡化合物2 0 能强 9 效抗增麓，可抑制人类肿瘤缨施株h e l a 、c o l 0 2 0 5 和m c f 7 ，且活性 2 0 a 2 0 b 2 0 c 。4 硫代核苷( 如2 1 ) 具有强的抗肿瘤活性，可抑制多种瘤细胞株， 基对正常细胞无盟显毒副作用。 三唑并杂环类化合物c 1 3 0 5 ( 2 2 ) 具有细胞毒和抗肿瘤作用，主要通过与鸟 嘌呤相互作用抗癌【4 引。化合物2 3 具有中等强度的抗增殖活性，能抑制6 0 种肿 瘸细胞株，其中，对a 2 9 8 肾肿瘤缨胞株抑制效果强，且具有强抗氧化能力， 抗氧化作用较二叔丁基对甲酚强【4 9 1 。三唑类抗肿瘤药作为c y p 抑制剂，选择 性地抑制肿瘤细胞两发挥抗癌作用，且抗癌 乍用显著、选择性高、不良反应小。 目前已有多种三唑药物用于临床，发挥着积极的治疗作用。三唑类化合物作为 蛋白激酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、血管生成抑制剂、微管蛋白聚合抑制剂及 f t i s 等新领域的进步发展，在抗癌领域有着更大的潜力。 1 2 3 三唑类化合物在信息材料方面的应用 在分子材料研究中，实现数单个分子或分子集合体作势新的光开关和信息 存储元件已成为一个新的挑战性课题，国际上称之为“分子电子学 。分子材料 的研究是弓| 入注遐的一类翁沿课题。国际上先进的美、英、德、法等重均将此 研究列入各自的高技术发展规划，1 9 9 5 年日本也己将分子材料确定为基础科学 先导研究的七项课题之一而予以重点资助。我国的国家自然科学基金“九五 重点资勘以游效嚣院主持的南京大学和南开大学联合小组在此领域的研究。 分子材料是指由分子单元组装成的三维物质，这结构上的特点使我们有可能 通过选择适当的分子及不同的组装方式来制备具有特定功能性质的宏观物质。 这类配合物兼有无机化合物和有机化合物的特性，由于其组成的复杂性、金属 和配体种类的多样性、配位环境的可调性，已成为分子材料中最具有潜在的应 用前景。 在化学体系中，可作为此类器件的一个重要条件是该分子存在两种不同的 稳定( 或准稳定) 态，这些分子在一个适当和可控的外界微扰下( 如光、热、压 力) 会导致两种状态的互变，从而实现开关和信息存储功能，在分子化学中， 自旋转换配合物( 也称为自旋交叉配合物) 可望是实现此目标的理想体系。当 然不是饪何鲁旋转换配合物都麓作为信息存储器件，髭焉手信息存储的配合物 必须具备如下条件： ( 1 ) 无论以井温方式或降温方式改变温度时，自旋转换必须是突跃式的， 它必须发生在小于5 k 的范围内，否则不会产生清晰的信息。 ( 2 ) 自旋转换必须出现滞眉现象。因为系统记忆效应的范围取决于滞回 宽度( 瓦 嚣 ，其中疋指在自旋转换现象中，高自旋分子的摩尔数与低自旋 分子的麾尔数相等时的温度称为转变温度疋，瓦f 指以升温方式时的转变温度， 疋 各指以降温方式的转变温向) 。从实用角度来看，滞圃宽度在5 0 k 左右为 宜。 ( 3 ) 疋f 和疋l 必须尽可能接近分予器件运转时的温度( 室温) ，否则分 l o 子信息存储器中还必须安装附加的小加热器或冷却器。 ( 4 ) 自旋转换必须伴随明显的颜色变化，即，低自旋配合物和高自旋配合 物有不同的颜色，这样才使信息的读入成为可能。 ( 5 ) 自旋转换配合物在使用时必须是稳定的，且不污染环境。 人们研究了大量有突变自旋转换的配合物，但滞后现象都不明显，最近的 研究发现有滞后现象的配合物主要是含桥基配体的自旋转换配合物。1 ，2 ，4 三唑 可以在1 、2 或2 、4 位置的n 原子与自旋转换离子桥联；取代的三唑可在1 、2 位置的n 原子上桥联，故三唑类是近年集中研究并可望在应用上有突破的一类 研究体系。r e e d i j k 等报道了组成为 f e 3 ( e t t r z ) 6 ( h 2 0 ) 6 6 + 的线性三核配合物 ( e t t r z ：4 乙基1 ，2 ，4 三唑) ，两端f e + 2 离子为高自旋态，而中心f e + 2 离子在瓦= 2 1o k 发生自旋转换并伴随有颜色的变化，由低自旋态的紫色变为高自旋态的白色。 德国学者h a a s n o o t 等设计合成了配合物 f e ( t r z ) ( h t r z ) 2 b f 4 ( t r z ：l ，2 ，4 三唑， h t r z ：lh 1 ，2 ，4 三唑) ，此配合物以加热和冷却方式改变温度时都有突跃式的自旋 转换行为，低自旋配合物是紫色，而高自旋配合物是白色，该配合物己被用于 研制一系列显示材料。我国游效曾院士报道合成了十几个新的芳香醛缩三唑的 s c h i f f 碱，并以其为配体研制出几十个预期有自旋交叉行为的新的配合物。经 调节f e + 2 离子的配位环境和配位场强度，筛选出了多个自旋转换温度高于液氮、 具有热致变色现象的自旋交叉型配合物，其中有些伴有滞后现象。 1 2 4 三唑类化合物在其他方面的应用 南开大学杨光明等人1 5 0 j 系统研究了含有4 氨基1 ，2 ，4 三唑( t r z ) 功能基的 鳌合树脂的合成和吸附性能，发现这类树脂在对贵金属都有良好的吸附选