（材料加工工程专业论文）聚乳酸的合成及表征.pdf

西北丁业大学硕士学位论文 摘要 本文主要研究采用间接法合成聚乳酸。包括丙交酯的制备、提纯、聚合及 聚合物的性能表征一系列研究工作。 实验中选用辛酸亚锡( s n ( o c t ) 2 ) 为催化剂，在一定的真空度下考察了催化剂用 量、反应温度、反应时间与聚乳酸分子量的关系；并考察了丙交酯纯度及真空 度对聚乳酸分子量的影响。 运用d s c 、t g a 、s e m 、g p c 等分析手段对合成得到的两种类型聚乳酸 材料进行了性能表征，其中包括：细胞相容性、组织相容性、降解等性能表征以及 分子量的测定。 结果表明：通过调整反应条件，使得合成的聚d ，l 乳酸重均分子量达到 1 5 0 ，0 0 0 ；聚l 一乳酸的重均分子量达到3 8 0 ，0 0 0 。聚乳酸材料具有良好的组织相容 性和细胞相容性，用其薄膜埋植于兔子体内。兔子生长状态良好无全身和局部 并发症；其材料具有表面活性，能够为细胞生长提供良好的细胞界面和微环境。 聚乳酸材料的体内、外降解与聚合物分子量和结晶形态等有关，同时体内比体 外具有更快的降解速度。 关键词：聚乳酸丙交酯组织相容性细胞相容性生物降解性 西北上业大学硕士学位论文 a b s t r a c t i nt h i sp a p e r , p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) w a ss y n t h e s i z e db yi n d i r e c tm e t h o d i ti n c l u d e d t h es y n t h e s i so fl a c t i d e ，t h ep u r i f i c a t i o no fl a c t i d e ，t h ep o l y m e r i s a t i o no fl a c t i d ea n d t h ep o l y m e r sa n a l y s i sa n ds oo n s t a n n o u s c a p r y l a t e w a ss e l e c t e da st h e c a t a l y s t u n d e r c e r t a i n v a c u u m ，w e i n v e s t i g a t et h er e l a t i o no f b o t ht h ed o s eo f c a t a l y s t ，t h et e m p e r a t u r eo fr e a c t i o n ，t h e t i m eo f r e a c t i o na n dt h em o l e c u l a rw e i g h to f t h ep l a f u r t h e r m o r ew ei n v e s t i g a t eh o wt h ep u r i t yo fl a c t i d ea n dt h ec i r c u m s t a n c eo f v a c u u ma f f e c tt h em o l e c u l a r w e i g h to f t h ep l a t h ep r o p e r t i e so ft w ot y p e so ft h ep l a ( p d l l a ，p l l a ) w e r ec h a r a c t e r i z e db y d s c ，t g a ，s e m ，p o ma n dg p c i ti n c l u d e dc e l lc o m p a t i b i l i t y , t i s s u ec o m p a t i b i l i t y , d e g r a d a b i l i t ya n dm o l e c u l a rw e i g h t t h er e s u l ts h o w st h a t t h r o u g ha d j u s t i n g t h er e a c t i v e c o n d i t i o n s ，w eg e tt h e w e i g h t - a v e r a g em o l e c u l a rw e i g h to fp o l y ( d ，l - l a c t i ca c i d ) a t t a i n st o 15 0 ，0 0 0a n dt h e w e i g h t a v e r a g em o l e c u l a rw e i g h to f p o l y ( l - l a c t i ca c i d ) a t t a i n st o3 8 0 ，0 0 0 。p l a h a s g o o dc e l lc o m p a t i b i l i t ya n dt i s s u ec o m p a t i b i l i t y t h et h i nm e m b r a n eo fp l a w a s e m b e d e di nt h er a b b i t sa n dt h er a b b i t sh a dag o o dc o n d i t i o no f g r o w t h t h e r ea r en o c o m p l i c a t i o n i nt h er a b b i t s t h em a t e r i a lo fp l aw i t hg o o ds u r f a c ea c t i v i t yc a n p r o v i d e t h ei n t e r f a c ea n dt h em i c r o e n v i r o n m e n tf o rg r o w t ho ft h ec e l l t h e m o l e c u l a rw e i g h ta n dc r y s t a l l i z a t i o na f f e c tt h ed e g r a d a t i o nr a t eo ft h ep l ae i t h e ri n o ro u tt h eb o d y a n di nt h eb o d yt h ed e g r a d a b l ev e l o c i t yw a sm o r ef a s t k e yw o r d s ：p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) l a c t i d e c e l lc o m p a t i b i l i t y t i s s u ec o m p a t i b i l i t y b i o d e g r a d a t i o n l i 西北1 业大学硕十学位论文 第一章前言 1 1 课题的研究意义及背景 聚乳酸( p l a ) 是一种具有生物降解性、生物相容性的热塑性聚酯。在 自然界并不存在，一般通过人工合成制得，作为原料的乳酸则是由发酵而柬。 1 7 8 0 年瑞典化学家s c h e e l e 首次从酸( 发酵) 牛奶中分离出来，1 8 8 1 年第一 次进行商业化生产。p l a 具有很好的生物降解性能，同时也具有良好的生物 相容性和生物可吸收性，在降解后不会遗留任何环保问题，因此它的应用范 围很广，在农用领域，可用作包装材料和农用地膜：在同用领域可作化妆品 的添加成份：但更多的集中在生物医学工程领域。目前可用的医用高分子材 料有硅橡胶、硅油、聚四氟乙烯等数十种，但从生物医学的角度看这些材料 还不理想，在使用过程中都有不同程度的副作用出现。而p l a 基本满足医用 高分子材料对性能和生物相容性的要求。经f d a 批准可用作医用手术缝合 线，注射用微胶囊，微球及埋植剂等制剂材料，骨内固定物，组织修复及细 胞培养等。p l a 在体内降解最终产物是c 0 2 和h 2 0 ，中间产物乳酸也是体内正 常代谢的产物，所以不会在人体内重要器官聚集。在医用领域已被认为是最 有前途的可降解高分子材料，因而对它的研究开发极为活跃。 早在5 0 年代就开始了p l a 合成研究。在7 0 年代开始合成高分子量具有 旋光性的d 型和l 型p l a 。并用于药物制剂和外科等方面的研究。用p l a 作 支撑材料，移植上器官、组织的生长细胞，使其形成自然组织，目前己在肝 细胞，皮肤细胞，血管修复神经修复，视网膜色素上皮细胞和骨等方面作 过尝试。b e u m a r 等用聚l 一乳酸制成底层多孔，顶层致密的双层膜作细胞培 养，可用于三级烧伤及大规模皮肤缺陷的治疗，在移植部位及整个动物，无 过敏反应。p l a 作为外科缝合线，由于其生物降解性，在伤口愈合后自动降 解并吸收，无需二次手术。这也要求聚合物具有较强的初始抗张强度且稳定 地维持一段时间，同时能有效地控制聚合物的降解速率，随着伤口的愈合， 缝合线缓慢降解。 由于制备工艺、成本等原因，在降解塑料领域研究起步较晚。但越来越受 到重视。目前，世界上有不少的化工研究丌发机构正努力使p l a 成为大量生 阳北 ：业人j 硕十学位论文 产和应用的塑料，以此作为解决废塑料公害问题的出路之。9 0 年代至今， 已有多家公司和研究单位申请过p l a 类可生物降解塑料的相关专利。目前国 际市场上出售的p l a 树脂具有5 种牌号，分别是：( 1 ) c p l a 一大日本油墨 与化学公司( d a i n i p p o ni n k & c h e m i c a l ) 产品。该公司称要在以后几年产品达 到年产几千吨的水平。预计价格在5 0 0 1 0 0 0 日元千克。( 2 ) l a c e a 一三井 化学公司( m i t s u it o a t s u ) 从1 9 9 6 年5 0 0 吨年工业化试验装置投入运转。( 3 ) l a c t y 一同本岛津制作所产品。1 9 9 4 年丌启1 0 0 吨年的试验装置，1 9 9 5 年 公司开始与钟纺( 株) 合作研制p l a 纤维薄膜。( 4 ) e e o p l a c a r g r i l ld o w 公司 产品。e c o p l a 售价约3 3 美元千克。( 5 ) h e p i o n - - 美国c h r o n o p l 公司产品， 1 9 9 8 年开始计划在未来几年中建设一个世界级的装置。p l a 塑料的一个突出 优点是能用通用设备进行加工，如挤出、注射、拉伸、纺丝、吹塑，具有制 袋、良好的印刷性等二次加工性能。材料使用后可进行自然降解、堆肥、燃 烧处理，p l a 树脂燃烧时所释放的热量约为p e 、p s 等通用塑料的一半，燃 烧时不产生有毒气体。对p l a 树脂的市场前景生产商c a r g r i l ld o w 公司总 裁认为p l a 树脂替代现有的降解塑料已成为必然，并具有与烯烃类聚合物竞 争的能力。 1 , 2 本文研究内容 目前p l a 材料中较有研究及应用价值的是聚d ，l 一乳酸和聚l 一乳酸。 本文主要研究这两种p l a 材料的合成工艺以及对p l a 材料的性能表征。 p l a 的合成方法主要有直接法和间接法两种。 直接法即由乳酸直接脱水聚合而成。优点是：( 1 ) 产率高。能得到理论产 率的p l a ；( 2 ) 以成品乳酸为起点工艺流程简短。缺点是：( 1 ) 原料乳酸中 不挥发的杂质最终留在乳酸成品中，因此只能使用纯净的乳酸为原料乳酸 发酵过程中涉及到的糖类、蛋白质等都必须除去，纯净的乳酸至少外观必须 水白，否则在较长时间的加热聚合过程中，颜色将进一步的加深。如作为医 学材料或食品包装的p l a ，还要求原誊斗乳酸中的有害金属离子不超标，因此 提纯乳酸的流程比较长。( 2 ) 所得到的p l a 分子量仍处于可用范围的中下限， 还不能制得高分子量的p l a 很难达到医学材料的要求。 曲北r 业大学硕十学何论文 间接聚合法是将乳酸转化为丙交酯，然后丙交酯丌环聚合得到p l a 。间 接法的优点是：( 1 ) 可以得到高分子量的p l a ；( 2 ) 可使用纯度不高的乳酸 为原料，甚至可用下脚料、废料。这是因为挥发性的丙交酯可与非挥发性的 杂质( 蛋白质，多糖) 分离。再用重结晶法提纯丙交酯时，还可进一。步除去 杂质。间接法的缺点是丙交酯必须经过提纯刊能合成高分子量的p l a 。 本文采用问接法合成p l a ，完成从丙交酯的制备一一丙交酯的纯化一 丙交酯的聚合一一聚合物的表征及性能检测等一系列的研究工作。具体如下： 1 丙交酯单体的制备和提纯，对其进行结构鉴定和纯度表征。 2 p l a 合成工艺的研究，包括催化剂、反应温度、反应时间、单体纯度、 真空度条件等因素对聚合物分子量的影响。 3 p l a 的结构鉴定、热性能分析和结晶度的测定。 4 p l a 生物相容性的评价包括细胞相容性和组织相容性研究。 5 p l a 体外降解性能和动物体内降解性能研究。 消北h 人学硕+ 学位沦文 第二章文献综述 2 1 聚乳酸( p l a ) 的性质 2 1 1 结构 乳酸( 2 一羟基丙酸) 是具有光学活性的化合物，分子式如图2 一l ，2 2 c o o h i h o 一占一h i c h 3 c o o h i 【- 一6 一o h i c h ， 吟h)o-c乏oh喝够co-cx h 吣h 苓二菇3 图2 - 3l 一丙交酯圈2 - 4d - 丙交酯图2 - 5 内消旋( m e s o ) 丙交酯 综合考虑生成d ，d 一丙交酯内消旋d ，l 一丙交酯及l 上一丙交酯3 种可 能性之比为l ：2 ：1 但等量的d d 一丙交酯加上等量的l 。l 一丙交酯构成外 消旋d ，l 一丙交酯所以由d ，l 一乳酸制得的丙交酯粗产物中，内消旋d ，l 一丙 交酯的数量与外消旋d ，l 一丙交酯的数量大致相等( 除非催化剂具有旋光选择 性) ，从应用角度考虑，应将丙交酯粗产物中外消旋丙交酯和内消旋丙交酯分 毒 两北i ：业人学硕十学位论文 离，内消旋丙交酯是丙交酯旋光异构体中最易水解，最难结晶的一种。由d ，l 一乳酸制得的丙交酯粗产物冷却温度若在2 0 - - 3 0 。c 左右，外消旋丙交酯结晶 出来而内消旋丙交酯留在母液中不易结晶，这有利于外消旋丙交酯与内消旋 丙交酯的分离。 乳酸的聚合物结构变化也比较丰富，存在聚d 一乳酸( p d l a ) 、聚l 一 乳酸( p l l a ) 和聚( d ，l ) 一乳酸等几种，p l a 的分子式可以写成： c h 3 o c u 3 o l 。 l fl h o c h c + o c h c 音o h 其中，聚l 一乳酸及聚d 一乳酸具有结晶性，聚d ，l 一乳酸是非晶性的。 2 1 2p l a 的理化性质 p l a 为浅黄色或透明的物质，玻璃化温度为5 0 6 0 c ，熔点1 7 0 1 8 06 c 密度约1 2 5 9 e r a 3 ，不溶于水、乙醇、甲醇等，易水解成乳酸。乳酸有两种旋 光异构体即左旋( l ) 和右旋( d ) 乳酸，聚合物有三种立体构型：聚右旋乳酸 ( p d l a ) 、聚左旋乳酸( p l l a ) 、聚消旋乳酸( p d l l a ) 。p d l a 和p l l a 是两 种具有光学活性的有规立构聚合物，2 5 比旋光度分别为+ 1 5 7 。c 、一1 5 7 。 t g 、t m 分别为5 8 和1 7 5 ，熔融或溶液中均可结晶、结晶度可达6 0 左右。 p d l l a 是无定形非晶态材料，t g 为5 8 x 2 ，无熔融温度 2 1 。结晶性对p l a 材料 力学性能和降解性能( 包括降解速率、力学强度衰减) 的影响很大。p l a 脆性 高、冲击强度差。无定形的p d l l a 的力学强度明显低于p l l a ，用增强工艺 制备的中3 2 m m p l l a ，p d l l a 棒材的最大弯曲强度分别是2 7 0 m p a 和 1 4 0 m p a ，p l l a 几乎是后者的2 倍结晶使降解速度变慢，p d l l a 材料在生理盐 水中降解，分子量半衰期一般为3 1 0 周，p l l a 至少为2 0 周，分子量增 大，p l a 的力学强度提高，作为成型制品使用的均聚物分子量至少要达到l o 万。p l a 材料的个突出优点是能用多种方式进行加工，如挤出、纺丝、双轴 拉伸、加工过程中分子定向不仅会大大增加力学强度，同时使降解时间变慢。 j 阳北l ：业人学硕十学伉论文 2 1 3p l a 的生物相容性 p l a 优良的生物相容性已为人们所广泛接受。根据k r o n e n t h a 研究，p l a 在体内降解的最初阶段只有水解发生作用。但是p l a 降解的最终产物必须通 过细胞排除。这一排除过程的前提是出现适于吸收p l a 残渣的组织。这种组 织以在p l a 植入物周围观察到的组织细胞的轻度至中度可吸收性炎症组织为 代表。在最初阶段，p l a 的降解主要是在非晶态区域发生无规和自加速水解： 随后，剩下的高结晶p l a 降解速度明显减慢：在最后的阶段，降解进行得更为 完全，有小的碎片从植入物上脱落并被巨噬细胞的吞噬作用和可能出现的异 物巨噬细胞的溶解作用所除去。在组织学过程中，合成生物高聚物膜被周围组 织吸收并在植入位置的皮下组织内留下一个空位。周围的连接组织含有丰富 的成纤维细胞并大多呈纤维状。所有植入膜都逐渐地被降解吸收。对于各种 被测膜，吸收的机制都很相似。生物膜的吸收和降解用形态学变化来进行评 价。其最初表现是周围连接组织长入高聚物膜，进一步导致膜最终被正常的连 接组织替代。h a n sp i s t n e r 等【3 】对p l a 在老鼠体内的长期植入作了较为详尽的 研究，发现在材料的降解过程中，只有轻微的炎症反应发生。p l a 具有良好的 生物相容性，在体内p l a 分解成乳酸，再经酶的代谢生成c 0 2 和h 2 0 ，由人体 排出，没有发现严重的急性组织反应和毒理反应，但p l l a 仍会导致一些温和 的无菌性炎症反应如颧骨固定术后3 年产生了无痛的局域肿块，皮下组织出 现了缓慢降解的结晶p l l a 颗粒引发的噬菌作用产生组织反应的真正原因没 有定论。s u g o n u m a 认为p l a 降解所产生的碎片是导致迟发性无菌性炎症反应 的根本原因。植入部位也决定组织反应类型和强度，皮下植入时炎症发生率较 高。在吞噬细胞较少的髓内固定组织反应发生率较低。 2 1 4p l a 的生物降解性 2 1 4 1p l a 体内降解机理 降解机理根据文献报道，酶或其它化学因素导致的化学键断裂都会引起 聚合物材料在生物体内降解。这两种机理可以分别或同时起作用。尽管体内 环境和体外环境截然不同，但是动物细胞对聚合物的生物降解与微生物引起 西北r 。业大学硕士学何论文 的生物降解在本质上并没有什么不同，两者都涉及到水、离子、酶和与材料相 作用的新陈代谢 “。事实上，人们对酶解是否在p l a 的体内降解过程中起作用 一直存有争议。各种各样的酶被用于研究以了解它们对p l a 体内降解的影响， 其中发现细菌蛋白酶k 会强烈地加速p l a 立构规整共聚物的降解，l l a 比 d l a 单元更容易降解。有些酶如酯酶、链丝菌蛋白酶和菠萝蛋白酶电会影响 p l a 的降解。相比之下，其他许多酶并没有显示活性。人们现在普遍认为p l a 在体内降解的初期阶段，酶解不可能起作用。但是酶解会参与p l a 的后期降 解，尤其是当可溶性副产物释放时。 大多数学者认为在最初阶段p l a 发生的是不均匀水解降解，并且由于材 料内部存在较强的自加速效应，内部的降解速度要比表面快。p l a 的水解是个 复杂的过程，主要包括4 个现象：吸水、酯键的断裂、可溶性齐聚物的扩散和 碎片的溶解，这些现象依赖于材料形态、化学组成、结构、分子量、材料尺寸、 材料中反应性化台物的分布、降解环境的性质等诸多因素。当把p l a 材料浸 入水性介质中或植入体内后，首先发生的是材料吸水。单从扩散的观点看，渗 入材料的水很快在材料表面和内部之问形成个梯度。但是这种梯度会在几 天内消失，因为像水这样的小分子的扩散速度比酯键的断裂速度要快得多。因 而，可以认为酯键的水解开始时是均匀的，这与采用s e c 色谱仪在分子量刚开 始下降时观察到的现象一致。一般来说，这两种现象都很重要。首先，降解会 使能加速酯键水解的羧基端基的数目增加。其次，只有能溶于周围水性介质的 低聚物才能从材料上脱离下来。随着时间延长，那些位于材料表面的可溶性齐 聚物可以在完全降解之前被分离出来，而那些在材料内部的齐聚物仍然受到 束缚，导致内部的酸性大于表层，从而产生羧基浓度的内外差异，随着降解进 行，材料内部会有越来越多的羧基加速内部材料的降解，并进一步增大内外差 异。当内部材料完全转变成可溶性齐聚物并溶解在水性介质中时，就会形成表 面由没有完全降解的高聚物组成的中空结构，它的表面厚度由很多因素决定， 如扩散速度和酯键的断裂速度1 5j 。可溶性p l a 低聚物的扩散系数主要取决于 分子量、材料的溶胀率、大分子构造和刚性等因素。同时，降解速度依赖于膨 胀率，且有可能与聚合物分子主链上手性与非手性单元的顺列分布有关。带羧 基端基的可溶性低聚物的释放依赖于它在周围水性介质中的溶解性，并与温 嘣北1 业人学硕十学协论文 度、缓冲能力等因素有关6 1 。 2 1 4 2p l a 的体内降解 一般认为p l a 在人体内的降解初期具有与酶无关的特征，在人体内可逐 渐降解为二氧化碳和水，对人体无害、无积累。主要降解方式是从酯基的水解 丌始的，降解中产生的酸可能会对降解有催化作用，形成自催化效应。p l a 及其共聚物降解速率在很大程度上取决于它的分子结构、相对分子质量、形 态、相结构以及聚合物的纯度等因素。一般认为p d l l a 由于甲基处于间同 立构或无规立构状态，水解非常快，主要是无定形区域增加了水的吸收。而 p l l a 由于甲基处于全同立构状态，可以结晶，结晶度取决于许多因素，如分子 质量、热历史和加工历史，温度以及热处理时间。在自然条件下p l l a 显示 出相当慢的降解速率，因为p l l a p l a 的降解首先是化学水解，因此可以用加入 一些亲水化合物或降低p l l a 结晶度的方法控制其降解速度。 2 1 4 3p l a 体内降解的影响因素与控制降解方法 p l a 的降解依赖于很多因素，从研究这些因素着手可找出控制p l a 在体 内降解的方法，其主要的因素有以下几方面： ( 1 ) 材料组成对降解的影响：对于生物降解高分子，最重要的指标应是 生物降解速度。由于p l a 只靠分子量及其分子量分布来调节其降解速度具有 很大的局限性，人们丌始加强对p l a 的各种共聚物及共混物的研究，以期得到 在一定时间范围内速度可控的生物降解性材料。p r o b e r t 对高分子量p l a 和 低分子量p l a 共混物膜的体内降解性能作了研究，发现纯高分子量p l a 膜的 吸收过程最慢，随着低分子量齐聚物含量的增加，降解速度加快。降解速度的 增加是因为增加了可以加速主链酯键断裂的羧基含量，体外实验表明低分子 量p l a 含量越高，降解越快。目前的体内实验结果也证实了这一点 7 。 m a g n u s s o n 等在动物模型上使用p l a 膜进行诱导组织再生( g t r ) 研究，认为 6 0 d 降解时问已经足够。用于g t r 的可吸收性生物膜的理想降解时阳j 估计在 5 0 6 0 d 。这样的降解速度可以通过调整高分子量p l a 与低分子量p l a 的比 例而轻易达到。c u t r i g h t 、s u m i n g l i 等l 引分别对p l a 和p g a ( 聚羟基乙酸) 、 r 两北r 业人学硕十学位论文 p c l ( 聚e 一己内酯) 的共聚物及均聚物的体内降解性质作了系统的研究，发现 可以通过调节l a 、g a 和c l 的比例来调节降解速度。如乳酸和羟基乙酸的 共聚物p l g a 的降解时间为4 8 周，介于p l a 和p g a 之间，所以p l g a 可作 为外科手术材料，如治疗牙周缺损的膜材料，并能在骨再生等组织工程中起重 要的支架作用 q l ，还能用作药物释放体系。f u k u z a k i 等、宋存先等、张连来等【1 分别对乳酸和e 一己内酯共聚物及p l a p c l 共混物的降解行为作了研究，其降 解时问介于p l a 和p c l 之间，且随着p l a 含量的增大降解速度加快。 ( 2 ) 材料结晶形态对降解速率的影响：聚合物材料的形态( 非晶态和部 分结晶) 对p l a 的降解起着重要影响。采用退火制各的部分结晶p l a 在水性 介质中的降解过程分为两个阶段。在第一个阶段，水渗透入非晶态区域并伴随 有酯键的无规水解断裂。当大部分非晶态区域降解完时便进入第二个阶段，水 解开始从结晶部分的周围向中心逐渐进行。这一现象首先是由f i s c h e r 等人在 采用化学反应方式研究p l a 立构规整共聚物的结晶结构时观察到的。s “等 8 1 、m v e r t 等发现通过淬火制得的非晶念p l a 在降解过程中会出现结晶现象， 这主要是由玻璃化转变温度t 2 低于长链的低分子p l a 链产生的。因为吸收 的水分起增塑作用使t g 降低，这些低分子链在降解条件下就会变得易于活动 而结晶。s u m i n g l i 对p l a 形态对降解的影响作了研究，发现p l a 可生物吸收 体系的降解对温度变化有很强的依赖性。p l a 的形态对于药物控释体系的研 究显得尤为重要。有文献报道结晶p l a 微球表面粗糙、表面积大、药物释放 快，而非晶念p l a 微球则恰与之相反，因而更适用于长效药物释放。 ( 3 ) 合成方式对降解速率的影响：合成p l a 主要有两条途径：羟基和羧 基间的缩聚反应和环状单体的开环聚合。缩聚反应制得的通常是低分子量 p l a ，而高分子量p l a 主要是通过l a 杂环单体的开环聚合制得的。不同的合 成方式会改变高聚物的分子特征，如分子量、分子量分布、端基性质、l a 的 构型及主链结构，这些特征会极大地影响到聚合物的物理化学性能，尤其是降 解性能。 ( 4 ) 材料几何形状对降解速率的影响：植入物的几何形状及尺寸会影响 其生物降解性。一般而言，材料越大越厚，需要的降解时阳j 也越长。但是，g r i z z i 等人对材料尺寸对p l a 降解的影响进行了研究，发现薄膜、粉末和微球与大 型试样相比降解速度要慢得多。这一出乎意料的现象也可以用前面提到的自 加速降解效应得以很好的解释。因为，材料越小，产生内外差异的可能性越低。 但也有人认为与材料表面积相比较，几何形状对降解的影响较为次要。 2 2p l a 的制备 p l a 的合成研究始于5 0 年代，多是由乳酸直接脱水聚合得到低相对分子 质量的p l a ，6 0 年代末至8 0 年代，集中在研究通过丙交酯间接合成高相对分 子质量p l a ，8 0 年代末到9 0 年代初，经过改进聚合工艺和大量研究共聚改性 技术，使p l a 的性能得到进一步提高和完善，并且其应用领域也迅速扩大。 p l a 的合成到目前为止主要有( 1 ) 直接法：( 2 ) 间接法：( 3 ) 共聚法。 2 2 1 直接法 直接缩聚法是目前聚酯工业中最常用的聚合方法，如果将这一成熟的生 产工艺和装置应用于乳酸的聚合，将能有效地降低产品成本和扩大生产规模。 p l a 直接缩聚原理如图2 - 6 ： o i h c h 3o n c h 3 - 2 h 一。h 等堑竺象卧。一c i h c i 1802 4 0 却h 2 0 l一 图2 - 6 直接缩聚反麻式 直接法的主要特点是合成的p l a 不含催化剂，但反应条件相对苛刻。早 期的直接法合成的p l a 相对分子量都不大于4 0 0 0 ，强度极低、易分解，无实 用价值。日本昭和高分子公司采用将乳酸在惰性气体中慢慢加热升温并缓慢 减压可使乳酸直接脱水缩合，并使反应物在2 2 0 2 6 0 c ，1 3 3 p a 下进一步缩聚， 可得到相对分子质量4 0 0 0 以上的p l a 。但该法有反应时间长，产物在后期高 温下会老化分解变色且不均匀的缺点【。这是由于直接聚合反应后期，体系 粘度急剧上升，小分子副产物的除去很困难，使得反应速率急剧降低。通常 采用延长反应时间来提高相对分子量，或着从缩聚预聚体开始反应进行固相 聚合。前者的缺点是粘度大，反应速度慢，降解副反应加剧，产品质量低； 后肴的缺点主要是反应温度低，反应速度也比较慢，工艺流程长，设备复杂。 n 两北l 业大学硕十学位论文 为解决这个问题，人们常常采用扩链反应，如1 9 9 5 年w o o 等首次将扩链的方 法应用于p l a 的制备，具体方法是，先用直接缩聚法合成数均相对分子质量 为7 0 0 0 的低聚l 一乳酸，然后加入六次甲基二异氰酸酯进行扩链，可得到数 均相对分子量为3 3 0 0 0 的产物。在国内，吴之中 1 2 i 通过控制聚乙二醇( p e g ) 用 量，将丙交酯丌环制成p l a p e g 嵌段预聚体，m d i 扩链后再用t m p 交联，合成 的系列聚氨酯型弹性体可以制得符合要求的可降解尿道支架管用弹性材料。 宋谋道等【13 】也利用p e g p l a 预聚体，通过与t d i ，t m p 的反应合成了交联弹 性体，动物实验表明加工后的弹性体管材能满足尿道支撑管的要求。2 0 0 0 年， 张艳红等报道了乙二醇开环的低分子量聚d ，l 丙交酯、聚己内酯齐聚物、 t d i 等三者的扩链反应，合成了具有一定强度和韧性的弹性体，其性能可以满 足临床颌骨固定的要求，避免了在骨科固定材料方面直接使用p l l a 因体内降 解缓慢而引起不良反应的缺陷。 上述二异氰酸酯的扩链产物虽然力学性能、降解性能等符合医用材料的 要求，但是在生理安全方面考虑不足，因为p l a 衍生物中的二异氰酸酯扩链部 分，降解时最终产物是二异氰酸酯对应的二胺，或多或少都具有生物毒性( 如 用m d i 时生成的4 ，4 一亚甲基二苯胺有毒，在人体内它能导致肝炎) ts i 。因此， 从“绿色化学”的观念【哺】出发，使用安全性高的二异氰酸酯等“绿色试剂” 1 7 1 合成完全无毒p l a 类材料很有必要。 2 2 2 间接法 到目前为，p l a 主要是通过间接法即l a 的开环聚合制得。依据引发剂的 不同。l a 的开环聚合可分为f 离子开环聚合、负离子丌环聚合和配位插入开 环聚合。 2 2 2 1 正离子丌环聚合 f 离子丌环聚合催化剖为质子酸、路易斯酸或烷基化试剂，主要有羧酸、 对甲苯磺酸、f s 0 3 h 、c f 3 s 0 3 m e 、c f 3 s 0 3 h 、m g o 、s n c l 2 、s n c l 4 、s n b r 2 、 s n b r 4 、t i c l 。氟磺酸 1 8 , 1 9 1 等。l a e 离子开环聚合是烷氧键断开，每次增长是在 手性碳上，因此外消旋成了不可避免的，而且随聚合温度的升高而增加。另外 堕! ! ! ：些查兰堕：! 堂堡堡茎 的不足之处在于：能引发l a 正离子聚合的引发剂不多，而且难以得到高分子 量的p l a ：不能用来制得现在使用较多的p l g a l 2 。1 。 2 2 2 2 负离子丌环聚合 负离子开环聚合催化剂一般为强碱，主要有醇碱、醇钾、丁基锂、碱金属 烷氧化物等。负离子开环聚合比正离子聚合快，引发过程中存在两种链增长方 式：一种是首先负离子攻击内酯，诱发内酯质子化形成活性中心内酯负离子，该 负离子再进攻内酯单体而进行链增长；另一种是负离子直接进攻内酯单体而产 生链增长【2 ”。负离子丌环聚合的链引发和链增长涉及到烷氧负离子向酰氧键 的进攻，尽管该步不会导致外消旋，但烷氧负离子能使单体脱质子化，从而导 致部分外消旋化，而且使聚合物分子量受到限制。 k r i c h e l d o r i z 2 j 分别以r o k 和r o l l 为催化剂研究发现：由于r o k 碱性强， 所得产物的相对分子质量低，分布窄，而且有相当部分聚合物发生消旋，是典型 的负离子聚合；而r o l i 引发的产物相对分子质量高，分布较宽，且消旋很慢。因 此，他推测该反应中伴随有配位插入反应的发生。高分子量的p l a 能通过丁 基锂和伯醇( 如苯甲醇、p e g 的单甲基醚等) 原位反应生成的引发体系来实现 2 3 】。 2 2 2 3 配位插入开环聚合 在开环聚合中，l a 的配位丌环聚合更显重要，引发剂常为辛酸亚锡或异 丙醇铝或双金属u 一氧桥烷氧化合物引发剂即 ( n c 4 h 9 0 ) ：a 1 0 ：z n 等。辛 酸皿锡引发体系的优点是单体高转化率和产物低消旋化。辛酸亚锡本身已被 美国f d a 通过，允许作为食品添加剂，因此它是目前应用最多的体系之一，多 用于本体聚合中1 2 4 1 。至于引发机理 2 5 , 2 6 1 ，大多数认为辛酸亚锡只是催化剂， 真正的引发剂是体系内的极少量杂质( 如水或含羟基化合物r o h 等) ，用反 应式可表述如图2 7 ： 州北：业人学硕十学位论文 ，。蛹1 _ l 量如嗍一r 。c h m c o 。t ：s n 一8 2 ，h c o o l c o o r li 一 m 。锄o 在研究中使用较多的另一引发剂是异丙醇铝。依据异丙醇铝引发丙交酯 聚合得到的低聚物的核磁表征结果，两端基分别为羟基和异丙醇的酯基，而不 存在羧端基。把引发反应描述如下：即l a 插入引发剂的铝氧键，然后l a 的酰 氧键断开，如图2 - 8 ： 另一值得提及的是双会属引发剂。t e y s s i e 等设计合成了它并应用于e c l 的活性聚合，冯新德等首先将该引发剂应用于d ，l l a 及g a 的丌环聚合 并证明了其活性聚合的特征【2 7 _ 29 1 ，该活性引发体系最大的优点是能控制合成 具不同长度的嵌段菸聚物【3 。3 ”。 法国的v e r t 小组使用自己发现的金属锌引发体系，认为该引发体系除了 锌外不引入其它金属离子，而锌对人体是友好的【3 2 】。另外，稀土类引发体系也 越来越受到重视 3 3 】。为获得相对分子质量可控制的p l a ，浙江大学沈之荃等 3 4 】 丌发出以稀土化合物为主的多种配位催化剂可使丙交酯聚合，并能有效地控 制p l a 的相对分子质量，得到相对分子质量分散度( m 。m 。) 为1 5 的窄分布 p i ，a 。 | ，t i 北j 业大学硕士学位论文 2 2 3 共聚法 行 一c - - o r 蹦2 - 8 异丙醇铝引发聚合反应 心奄。 0 r 气r 一肿旱 n 由于p l a 的降解速度很快，降解周期难以控制，本体侵蚀后强度下降很快 另外p l a 较脆，抗冲击性也较差。在日益广泛的应用中，p l a 的均聚物已不能 满足要求。通过与其它单体共聚可以改变材料的结晶性、亲疏水性、柔韧性 及其在生物体内的降解速度等。因此，近年来不同组成的p l a 共聚物的合成 已成为研究的热点【35 。” 。 冯新德等 ”_ 3 9 1 为了延长乳酸类聚合物的降解时问，同时也为了调整衔族 类药物在该类基材中的扩散系数，利用双会属引发剂能引发l a 、g a 和e c l 活性聚合的特点，成功地制备了一系列二及三嵌段共聚物：p c l b p d l l a ，p c l - p d l l a p g a ，p c l p g a p d l l a ，还通过异氰酸酯偶联的方法 制备了p c l p d l l a p c l 等。这些嵌段共聚物在结构上具有微相分离，也有 一定的相容性。由于嵌段共聚物的降解周期居于各均聚物之间，能通过调节嵌 段成分之比例来控制降解行为，使降解周期从几周到几年，并提出了双重释放 机理。在甾族类药物的释放上，初期由于药物在p c l 相的渗透性强，而在p l a 。h 弋 醇。 矾北l 业人学硕 学位论文 相的渗透性差，主要是从 p c l 相扩散到环境，而随时间的增加，p l a 或p g a 相丌始侵蚀后渗透性增加 从而使得药物从p l a 相的扩散增加，弥补了由于p c l 相药物浓度的降低而 造成此相药物释放量的减少。在c l 含量为6 0 一6 5 时，这种互补得到平衡， 在1 2 0 天左右微球释药为零级恒速释放。 k i s s e l 小组 4 0 】还制备了一系列含侧羟基聚合物( 如聚乙烯醇、环糊精及其 乙酸酯) 接枝p l g a 的共聚物。这些共聚物的共同点是：结构上是主链亲水而侧 链憎水的体系：降解性能和释放多肽药物行为均类似于含p e g 的a b a 三嵌 段共聚物。最近，k i s s e l 等用聚电解质s n - - 乙基氨乙基上不糊精氯化物和环糊 精的硫酸钠盐在辛酸亚锡作用下引发l a 或l a + g a 本体聚合，制得一系列 短刷状接枝共聚物。认为聚电解质主链除了增加体系的吸水性，进而加速降解 和释放药物外，还可能由于电荷的存在而增加载药量和调节多肽、蛋白药物的 释放行为。 真正的多糖接枝p l l a 是由o h y a 小组前不久完成的 42 1 。其方法是：先用 t m s ( 三甲基氯硅烷) 保护支链淀粉的绝大多数羟基，在四氢呋哺中与叔丁醇 钾反应糖链上残存的羟基转化为醇钾，进而引发l l a 接枝共聚合。脱保护是 在氯仿和甲醇混合溶剂中搅拌4 8 h 完成的。该方法既温和又高效，且无副反应。 同前者的工作相比，该体系中多糖的羟基除了接枝部分外均得以保持，也就是 保持了糖的本性。这是一类很有前途的生物医用材料。 邓先模等f 4 3 _ 4 6 1 分别利用氯化亚锡、烷基铝复合催化剂、大分子引发剂制 备了聚乙二醇与内酯的嵌段聚合物，并研究了其亲疏水性及降解性能，发现 可以通过共聚物单体组成比、单体和催化剂的种类及用量等条件调节聚合物 的相对分子质量、降解周期及亲疏水性。 p l a 的化学结构决定了其性能上的局限性：疏水性和缺少可化学反应性 官能团。因此，为满足亲水性药物对释放基材( 以调节亲水疏水性) 以及组织工 程对模板材料( 以提供能与特定细胞具选择性作用的物质发生反应的官能团) 的要求，制备含功能侧基的共聚物成为必然。由于节果酸是人体内三羧酸循 环的产物，所以l e n z 等首先把它引入脂肪族聚酯。 其后，0 u c h i 等 4 8 1 合成了。一节果酸衍生物的交酯，但该交酯均聚困难。为 雨北r 业大学硕十学位论文 了得到带有可修饰侧基的高分子量生物降解性聚酯，将该交酯与l l a 共聚， 产物经大分子反应后，得到了苹果酸与l 一乳酸的共聚物。出于该交酯与l l a 的聚合活性差别较大，难以通过丌环共聚的方法得到分子量较大的共聚物，而 且，该单体的合成繁琐，产率较低，因此k i m u r a 等h 刚以天冬氨酸为原料，按下 述路线( 如图2 - 9 ) 合成了。一节果酸衍生物和乙醇酸的交酯( b m d ) 。 i i i 。 b 心h 正o b r c 0 0 h i c h x ) f ) i i b r c h z c o o c l i i l i f c o o c n a h c 0 t d m f nh 9 0 n d n 0 2 c h ， i c o o c n 2 p h 2 c o o c t 2 p i ； 图2 - 9 1 1 m d 的合成路线 b m d 容易与l l a 共聚合，共聚物组成与单体配料比接近。cn m r 谱证 明了含a 一苹果酸衍生物链节无规分布在p l l a 的链节中，而且保护的羧基在 催化剂作用下可以定量脱去。由于共聚物的亲水性和侧羧基的催化作用，此共 聚物比p l l a 降解快得多，但是侧羧基可以进行化学修饰【5 0 】。 当一官能团被保护了的吗啡啉一2 ，5 一二酮衍生物与l l a 共聚，可以得到 具可修饰官能团的聚酯酰胺共聚物。f e i j e n 等首先合成了系列带有保护 的羧基、氨基、巯基的吗啡啉一2 ，5 一二酮衍生物。合成路线如图2 1 0 ，这些单 体在辛酸亚锡引发下聚合时转化率很低，生成的聚合物分子量也很低，但却 能与d ，l l a 很好地共聚。共聚产物之t g 较p d l l a 的低。催化氢解或酸解 可以完全脱除保护基，分别得到带有羧基、氨基、巯基的共聚物。其中，氨基 被保护的共聚物在三氟醋酸催化作用下脱保护时分子量明显下降。 h 一 一 r。ci 一 肿 。 帆i 熙 萧 曲北i 业人学硕+ 学何论文 小l!,it nh 2 o r - c h 二t j o o b f t l t 幽n n z , ：h = 一s m b z n a o l j 2 ：h 1 0 + 图2 - 1 0 吗啡啉一2 , 5 一二酮衍生物的台成路线 o u c h i 等【5 2 - 5 4 1 认为上述环单体中6 位甲基能产生位阻效应，直接影响了 其聚合能力。于是按上述路线改用溴乙酰溴与天冬氨酸衍生物合成了结构为 6 位不具取代基3 位取代基r = c h ：c o o b z 的环单体，所采用的合成方法与 f e i j e n 的区别在于最后一步关环前的原料未进一步纯化，关环反应是极稀溶液 的分子内反应。所得环单体通过聚合条件优化后，均聚物的数均分子量最高 2 2 0 0 ，与l l a 共聚( 含2 5 功能单体) 的共聚物的数均分子量最高为9 5 0 0 ，所 用聚合时问长达4 8 h 。 冯新德等【5 5 _ ”j 按照f e i j e n 的关环办法，得到的单体拳日产物用极性较高的 溶剂( 乙酸乙酯) 重结晶，精制后的单体的均聚物及与l l a 的共聚物的数均 分子量都