（材料学专业论文）cpc水化过程液固态演化及其复合材料的研究.pdf

摘要 摘要 磷酸钙骨水泥( c p c ) 以其良好的生物相容性、骨诱导性及可降解性被广泛应 用于牙科、整形外科及骨重建手术中的骨替代领域。但c p c 有其固有的缺陷，如脆 性大、力学强度较低、降解和骨替代速度较慢等，并且c p c 植入体常会引起术后发 炎感染，使其临床应用受到限制，因此制备强度较高并且可以在人体内缓慢释放药 物的c p c 复合材料具有重要的现实意义。此外，c p c 水化过程中液固态演化方面 的研究还不全面，不同程度的影响了c p c 的改进设计。 本文基于上述问题，首先制备了a h - t c p 和t t c p d c p a 两种骨水泥粉体，利 用x r d 分析、s e m 观察、d s c 分析，尤其是首次采用了液态x r d 分析等方法， 对两种c p c 由液态到固态演化过程中的物相、微观结构及热效应等的变化情况进行 了动态的检测观察；然后将t t c p d c p a 骨水泥粉体与可降解高分子聚合物聚乳酸 ( p l a ) ，以及抗生素头孢唑啉钠( c e f a z o l i n ) 复合，制备出c p c p l a c e f a z o l i n 复 合材料，使其同时获得良好的力学性能与抗菌功能，并对复合材料的抗压强度、微 观结构、降解情况和药物缓释情况等进行了研究。 通过对两种c p c 水化过程的比较分析得出，0 【h t c p 和t t c p 骨水泥粉体水化 时的液固态演化过程呈现大致相同的规律，水化过程可分为早期、中期、后期三个 阶段。物相上，反应物逐渐溶解并反应生成主晶相羟基磷灰石( h a ) ；微观结构从 少而分散的点状结构，到薄膜结构，再到突出的点状结构，进而演变为棒状或针状 结构，同时还存在一种密集的不规则皱状结构；水化放热曲线同水泥的相似，水化 反应可分为初始期、诱导期、加速反应期、减速反应期、稳定期五个阶段，每个阶 段反应的控制机理不同；液态x r d 检测出的信号变化与其液固态演化的规律基本 一致，初始时液体中原子团簇排列的混乱度很大，主要以非晶状态存在，水化过程 中，液态结构的变化较为稳定，液体中的团簇结构没有突变现象发生，而是作为晶 胚直接形核，其形核方式为“稳定形核模式 ，随着h a 逐渐晶化，团簇的有序度 也逐渐提高。 在复合材料制各过程中，采用将c p c 粉体与p l a 颗粒球磨混合，将c e f a z o l i n 粉末溶于去离子水中制成调和液，使药物在固液相混合时载入的方法，成功制备出 c p c p l a c e f a z o l i n 复合材料。c e f a z o l i n 的载入使c p c 基体的孔隙增多，强度降低， v 山东大学硕士学位论文 而复合进p l a 后，可使基体结构更加密实，孔隙减少，强度大幅度提高，并且可以 缓和c e f a z o l i n 对材料抗压强度的减弱作用。 通过对材料降解性能的研究，发现h a 的降解不太显著，加入p l a 后，由于 p l a 的降解速度较快，降解后形成较大的孔洞，可加快h a 的降解，而且形成的多 孔结构利于成骨细胞的粘附、迁移和增殖。 复合材料前期的体外缓释研究表明，该载药复合材料具有药物缓释的功能，初 期缓释速度较快，5 d 左右后，基本趋于稳定；载药量对缓释作用有一定的影响，载 药量越大，初期缓释速度越快，总释药量也越大；p l a 的加入对药物的前期释放也 有影响，载药量较高时可促进药物的释放，而载药量较低时会阻滞药物的释放。此 外，p l a 的降解对药物的长期释放有积极的作用，5 0 d 后缓释仍在进行。 关键词：c p c ；水化过程液固态演化；载药增强复合材料；降解；缓释 注：本文得到国家自然科学基金( n o 5 0 6 7 2 0 5 1 ) 项目的资助 v i 摘要 a b s t r a c t c a l c i u mp h o s p h a t ec e m e n t ( c p c ) i sw i d e l yu s e da sb o n es u b s t i t u t e si nd e n t i s t r y ， o r t h o p e d i c sa n dr e c o n s t r u c t i v es u r g e r y ，b e c a u s eo fi t sb i o c o m p a t i b i l i t y ，o s t e o c o n d u c t i v i t y a n d b i o d e g r a d a b i l i t y h o w e v e r ，t h eh i 曲b r i t t l e n e s s ，l o ws t r e n g t h a n ds l o w b i o d e g r a d a t i o n r e s t r i c ti t sc l i n i c a l a p p l i c a t i o n a n di m p l a n t c a u s e di n f e c t i o n s a r e c o n s i d e r e dt ob ev e r ys e r i o u st o o a sar e s u l t , i ti sv e r yi m p o r t a n tt oi m p r o v et h e m e c h a n i c a ls t r e n g t ho fc p ca sw e l la st om a k ei ta n t i b a c t e r i a l i na d d i t i o n ，t h e r ea r ef e w r e p o r t so nt h ec h a n g e so fc p cd u r i n gh y d r a t i o np r o c e s sf r o ml i q u i dt os o l i d ，w h i c h i n f l u e n c et h ei m p r o v e m e n to fc p c s oi nt h i se x p e r i m e n t ，t w ok i n d so fc p c p o w d e r s ，姐- t c pa n dt t c p d c p a ，w e r e p r e p a r e df i r s ta n ds t u d i e dt h ec h a n g e so ft h e md u r i n gh y d r a t i o np r o c e s sf r o ml i q u i dt o s o l i db yx r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) ，s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p y ( s e m ) ，d i f f e r e n t i a l s c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( ds c ) a n de s p e c i a l l yh i g ht e m p e r a t u r ex r a yd i f f r a c t i o n t h e n ，t h e c o m p o s i t e s c p c p l a c e f a z o l i nw e r e p r e p a r e d t om a k ec p ch i g h s t r e n g t h a n d a n t i b a c t e r i a la tt h es a m et i m e t h es t r e n g t h ，m i c r o s t r u c t u r e ，t h ep r o p e r t i e so fd e g r a d a t i o n a n dr e l e a s i n ga n t i b i o t i c sa n ds oo nw e r es t u d i e dw h e r e a f i e r t h er e s u l t so fd i f f e r e n tt e s t ss h o w e dc o n s i s t e n c y t h ec h a n g e so fa h t c pa n d t t c p d c p ab o n ec e m e n t sw e r es i m i l a rd u r i n gh y d r a t i o np r o c e s s ，a n dt h eh y d r a t i o n p r o c e s sc o u l db ed i v i d e di n t ot h r e ep e r i o d s t h er e a c t a n td i s s o l v e dg r a d u a l l ya n dt h el a s t p r o d u c tw a st h es a m eh a ；t h em i c r o s t r u c t u r ew a sg r a n u l a rf i r s t ，t h e nw a sf i l m y ，a n d g r a n u l a rp r o t r u d e n t l y ，a n dc l a v i f o r mo r a c i c l ef u r t h e r ，a c l o s e g r a i n e dc o r r u g a t e d s t r u c t u r ew a se x i s t e n ta tt h es a m et i m e ；t h eh y d r a t eh e a te v o l u t i o nc u r v eo fc p cw a s s i m i l a rw i t hc e m e n t t h er e a c t i o nc o u l db ed i v i d e di n t o f i v e p e r i o d sw i t h d i f f e r e n t m e c h a n i s m s t h er e s u l t st e s t e db yh i g ht e m p e r a t u r ex r a yd i f f r a c t i o nw a sa c c o r d a n tw i t h t h ec h a n g e so fc p c d u r i n gh y d r a t i o np r o c e s sf r o ml i q u i dt os o l i d i ne a r l i e rp e r i o d ，t h e c l u s t e rw a sn o n c r y s t a la n dv e r yd i s o r d e r e d l i q u i ds t r u c t u r ec h a n g e ds t e a d i l yw i t h o u t s h a p ec h a n g eo fc l u s t e r t h ec r y s t a ln u c l e u sf o r m e ds t e a d i l y ，a n dt h ec l u s t e rw a so r d e r e d g r a d u a l l yw i t ht h ec r y s t a l l i z a t i o no fh a 。 v i i 山东大学硕士学何论文 t h es t r e n g t ho fc p ca d d e dc e f a z o l i nc o u l db ed e c r e a s e db e c a u s eo ft h ei n c r e a s eo f p o r e s ；h o w e v e r ，a d d i n gp l ac o u l dc a u s et h ec l o s e g r a i n e ds t r u c t u r e ，s ot h es t r e n g t ho f c p ci n c r e a s e d m o r e o v e r ，m a c r o p o r ec r e a t e db yp l ah y d r o l y s i n gc o u l da c c e l e r a t et h e d e g r a d a t i o no fc p ca n dt h ei n g r o w t ho fn e w b o n et i s s u e t h ec o m p o s i t e sw i t hc e f a z o l i n c o u l dr e l e a s ea n t i b i o t i c ss l o w l y i nt h ee a r l i e rp e r i o d ，t h es p e e do fr e l e a s ew a sf a s t e r a b o u t5d a y sl a t e r ，c e f a z o l i nw a sr e l e a s e ds t e a d i l y t h ee a r l i e rr e l e a s e ds p e e da n dt h e t o t a la m o u n to fc e f a z o l i nr e l e a s e di n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo fc e f a z o l i nc o n t e n t s t h e a d d i t i o no fp l ah a di n f l u e n c eo nt h er e l e a s eo fc e f a z o l i na n dh a dc o n t r i b u t i o nt ot h e l o n g t e r mr e l e a s ea f t e r5 0d a y s k e yw o r d s ：c p c ；h y d r a t i o n ；c o m p o s i t e ；d e g r a d a t i o n ；s l o wr e l e a s eo fa n t i b i o t i c s 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：壶l 妞日 关于学位论文使用授权的声明 本人同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件 和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：壹遥醒导师签名： 第一章绪论 第一章绪论 1 - 1 引言 长期以来，因疾病、衰老或意外伤害等造成的骨组织缺损和破坏，是困扰和影 响人类健康的一项重大医学难题。自体移植的痛苦和异体移植的排异，使传统的骨 移植技术难以满足治疗的需求。 组织工程学是利用工程学和生命科学的原理，以人工合成材料为载体，整合被 分离细胞或募集受体局部环境细胞形成新的功能组织的- i 7 新兴边缘科学，其主 要任务是研制生物替代物，修补或重建组织器官的结构，以维持或改善其功能。相 对于传统的自体、异体、异种骨移植等方法，它有以下优点【l 】：1 来源不受限，避 免了自体组织移植中供区的损伤、感染等术后并发症；2 人工组织材料的形状、 大小可根据不同组织及临床实际需要进行设计和塑形，不受供体形状的限制；3 采 用自体组织细胞体外培养增殖后复合移植，或直接从受体局部环境诱导各种具有分 化潜能的干细胞分化，避免了异体组织移植的免疫排斥反应。 在骨组织工程中，关键的一点是工程支架材料的选择，它不仅影响细胞的生物 学行为和培养效率，而且决定移植后能否与机体很好的适应、结合和修复。这种支 架必须保证为细胞提供生存的三维空间，利于细胞获得足够的营养物质、进行气体 交换和排除废料，使细胞按预制形态的三维支架生长。这样，当把这种细胞材料复 合体植入骨缺损部位后，在生物材料逐步降解的同时，种植的骨细胞可以不断增殖， 达到修复骨缺损的目的。理想的骨组织工程支架材料应满足以下几个要求【2 - 6 ：1 具 有良好的生物相容性；2 具有高度多孔的三维立体结构和很大的内表面积；3 具 有良好的表面活性；4 具有生物可降解性；5 具有可塑性及一定的机械强度。 关于骨组织工程支架材料，国内外学者已经进行了大量的研究与临床实践【7 d o 】。 目前，用作骨组织工程支架的材料种类很多，本实验中研究的磷酸钙骨水泥( c a l c i u m p h o s p h a t ec e m e n t ，c p c ) 即是其中的- n 0 r 1 1 - 2 0 1 。 与传统的骨科修复材料( 如金属材料，高分子生物复合材料及生物陶瓷材料等) 相比，c p c 的使用更为简便：1 将固相粉料与液相调和液混合后，c p c 能够自行 凝固硬化，并具有一定的强度；2 c p c 的可塑性较好，能根据骨缺损的形状临时塑 形，与骨缺损外形适应性强，符合临床操作的要求；3 在c p c 的水化过程中放热 慢、升温小，不会造成局部过热；4 在人体体液的p h 值下，其水化产物为羟基磷 山东大学硕七学何论文 灰石( h y d r o x y a p a t i t e ，h a ) ，生物相容性好；5 可以降解，并能促进骨组织的形 成。因而，作为骨修复移植材料，c p c 具有良好的发展前景。 1 2c p c 材料的研究现状 1 2 1c p c 的主要种类 c p c 最早由b r o w na n dc h o w 于1 9 8 3 年研制成功【2 1 2 4 1 。此后，各国科学家纷纷 尝试采用各种磷酸钙盐来配制c p c 材料，有研究表明，实验配方已多至4 5 0 种【2 5 】。 c p c 按最终水化产物的不同主要可分为磷酸氢钙类和羟基磷灰石类。由于h a 是骨 组织的主要无机成份，而且以h a 为最终产物的c p c 力学性能较高，因此对羟基磷 灰石类c p c 的研究较为广泛，而其中又以a 磷酸三钙( 0 【t r i c a l c i u mp h o s p h a t e ， 0 【t c p ) 和磷酸四钙( t e t r a c a l c i u mp h o s p h a t e ，t t c p ) 为主要粉料组成的两类c p c 的研究与应用最为广泛。 1 ) 0 c t c p 类 c p c 自发现以来虽然经历了多年的研究，但是真正获得快速发展是在h i d e k i m o n m a 发现q t c p 骨水泥具有水化硬化特性以后，它解决了c p c 粉料制备难的问 题【2 6 】。在众多c p c 中，q t c p 骨水泥由于制作过程比较简单，因此研究的较为成熟， 且已投入临床应用。但是q t c p 骨水泥制备时，调和液的加入量较大，水料比高， 因此得到的水化体含有较多的气孔，强度较低【2 7 2 9 1 。另外，在水化过程中，由于单 相a t c p 水化反应的酸性产物磷酸无法得到中和，而且0 【t c p 的钙磷比为1 5 0 ，要 形成钙磷比为1 6 7 的h a ，必须要有其它钙源，因此，q t c p 的水化过程往往不彻 底。 2 ) t t c p 类 t t c p 是人们发现的唯一钙磷比高于h a 的盐，它能联结一种或多种其它钙磷 比低的磷酸钙盐，形成理想配比的h a ，且碱性较强，与其它酸性磷酸盐组成c p c 时，水化硬化反应中有利于抑制p h 值的急剧变化，消除酸性副产物。另外，t t c p 的结构与h a 类似【3 0 】，可促进h a 晶体生长。因此，t t c p 己成为c p c 中重要的固 体粉料组成，可与磷酸三钙( t c p ) 、二水磷酸氢钙( d c p c ) 、无水磷酸氢钙( d c p a ) 、 磷酸二氢钙( m c p ) 等的任一种组成固相组份，液相则可采用蒸馏水、稀酸、血清、 血液等。 2 第一章绪论 1 2 2c p c 的水化研究 c p c 在一定的温度( 3 7 ) 和湿度( 1 0 0 ) 下会发生水化反应，得到与人体骨 组织相近的固化产物h a 。这种水化过程相当复杂，体系众多，不同体系水化机理 也存在着差异。对c p c 而言，其水化是基于几种磷酸盐粉末与固化液调和成糊状， 进而固化得到最终产物h a 的，因此目前对各种c p c 水化机理的研究主要是从磷酸 钙盐的溶解度、反应时物质的溶解和扩散、反应热等角度加以分析。 c p c 水化的热力学原理是基于各种磷酸钙盐溶解度的差异。通过对一些磷酸钙 盐在2 5 和3 7 时的溶度积的比较可知，在p h 4 2 的范围内，h a 的溶解度最小 3 1 3 2 1 。因此，在这个p h 范围内，其它磷酸钙盐悬浮在水溶液中时，会溶解然后沉 淀出h a ，从而转变为热力学上最稳定的相。如果这种反应能以足够快的速度进行 到一定程度，则可产生水泥样的性质，从液相中析出的大量的比表面积较大的水化 产物，而由于其表面能的不饱和，导致颗粒互相搭接，从而产生化学键力，并获得 一定的强度。 沈卫等利用传统水泥水化反应的三种动力学控制机理( 成核和晶体生长控制、 原料粉末表面溶解控制、通过水化产物层的扩散控制) ，结合实验数据指出，c p c 水化前期的反应动力学由原料粉末的表面溶解控制，水化后期的反应动力学由产物 层的扩散控制【3 3 1 。戴红莲等也通过对q t c p t t c p 骨水泥的定量分析计算，得出了 同样的结论【3 4 】。 刘昌胜等对c p c 水化过程中的放热行为及其影响因素进行了研究，发现其水化 放热行为与水泥相似，整个反应经历初始期、诱导期、加速反应期、减速反应期及 终止期五个阶段【3 5 1 。 据此，c p c 的水化过程大致如下：c p c 颗粒在液相介质下首先在微区形成h a 组成的过饱和溶液，然后沉淀析出h a 并逐渐将c p c 颗粒表面覆盖。初期形成的 h a 晶体太小，只在某些点接触处构成比较疏松的网状结构，使浆体失去流动性和 可塑性。随后由于生成物薄膜的破裂，致使c p c 颗粒重新暴露出来，与溶液迅速而 广泛地接触，反应进入较快的阶段，生成许多针状h a ，并相互接触连生。到一定 程度时，浆体完全失去可塑性，针状h a 产物形成充满全部间隙的网状结构，其内 部不断充实固化产物，使c p c 浆体具有抵抗外力的一定强度。随着固化的进行， h a 的数量不断增加，晶体不断长大，而孔隙不断减小，h a 晶体主要生长为短纤维 状、棒状或柱状，填充在孔隙之间，相互交错，形成具有一定强度的微孔构架。 3 l j j 东大学硕+ 学位论文 总体来说，目前对于c p c 的水化过程及水化机理的研究相对较为成熟，但是对 于c p c 在水化过程中由液态到固态演化的动态过程的研究还不充分，缺少足够的实 验数据与研究结果。 1 2 3c p c 的应用现状 c p c 自诞生以来，以其良好的生物相容性、骨传导性及可降解性在骨缺损修复 领域中占据着重要地位，但是脆性大、力学性能较差且降解缓慢等缺点，成为c p c 在应用中存在的主要问题。 近年来，随着对c p c 改性研究的不断进行，一些新型改进的c p c 材料( 如可 快速固化型c p c 、抗水溶型c p c 、可注射c p c 等) 不断出现，使c p c 材料的性能 不断完善，临床使用变得更加便捷和可靠。 但是c p c 材料在某些方面( 如强度等) 的性能，仍然难以满足临床上的需要。 由于c p c 属多孔材料，其力学强度与孔隙率及微孔的尺寸密切相关，高孔隙率有利 于新骨长入，从而与自身骨组织紧密结合，但同时也降低了c p c 的力学强度。 因而，目前c p c 主要用于骨缺损的填充、修复及某些受力较小的非承重骨的替 换，应用范围较小【3 6 。8 】，其性能有待于进一步改进。 1 2 4c p c 的研究热点 根据c p c 材料的应用与研究现状，当前c p c 材料研究的热点主要集中在以下 几个方面： 1 ) c p c 的增强 强度是c p c 的一个重要性能，目前c p c 脆性大、强度低的缺陷限制了其在很 多承受应力部位或骨质薄弱部位的应用，提高c p c 的抗压强度具有较大的实际意义 3 9 - 4 1 1 。多年来，研究人员从不同的角度入手，进行c p c 增强的研究，其中主要包括 以下几个方面：1 在固体粉料方面，采用不同的磷酸钙盐相互搭配作为c p c 固体 粉料，或是向粉料中加入外加剂等：2 在调和液方面，选用柠檬酸( 钠) 、衣康酸、 苹果酸、磷酸钠盐等有机及无机调和液等；3 借鉴传统的增强方法，与晶须、有 机高分子材料、短纤维等形成复合材料等。这些方法对c p c 材料的力学性能都起到 了不同程度的改善。 2 ) 作为药物缓释载体 药物控制释放作为一种有效的治疗疾病的方法己广泛的应用于医学领域，该方 法是将药物负载到一定的载体之中，置于人体内，通过控制药物在体内的释放速度， 4 第一章绪论 使药物按照设计的剂量，在要求的时间范围内，按一定的速度缓慢释放，达到有效 治疗的目的。在药物缓释控释体系中，载体材料的选择是关键，可作为药物缓释载 体的材料很多m 弓0 1 ，其中c p c 材料以其优异的性能被认为是一种较为理想的药物释 放载体。将药物负载到c p c 中置于人体内，可以针对病变部位局部用药，延长药物 疗效的持续性，提高药物作用的专一性和安全性。 1 3c p c 生物复合材料的研究现状 在对c p c 材料的改性设计中，研究较多的是通过在c p c 材料中添加其他成分， 合成c p c 生物复合材料，来改进c p c 材料的性能。 1 3 1 增强性添加成分 在c p c 材料中加入增强成分，可使复合后的材料力学性能得以提高，常用的增 强性添加剂主要有以下几种： 1 ) 无机盐 正常骨组织成分中含有部分的无机盐，因此在c p c 中掺入一种或多种无机盐不 但可以提高其性能，而且可使其与自然骨的组成相近。研究者通过在合成过程中加 入不同的无机离子对c p c 进行了改性研究，c h r i s t o f f e r s e n 等的研究结果表明，添加 锶( s r ) 离子的s 卜h a 比h a 具有更高的溶解性和生物降解性【5 1 1 。x i a o y u n 等将不 同量的s r 离子加入到c p c 中，并分别在不同的时间测量其抗压强度，结果发现， 当s r s r + c a 为5 ，放置5 天后的c p c 的压缩强度最大，达到6 6 5 7 m p a 5 2 1 。说明 在c p c 中添加s r 离子有利于提高c p c 的强度。 2 ) 纤维 由于纤维具有优良的机械性能，因此被广泛应用于c p c 增强领域，以改善材料 的强韧性。x u 等进行了纤维增强c p c 的研究，选择了4 种不同的纤维进行对比， 结果发现，纤维对复合材料的力学性能有明显影响，通过掺杂增强纤维可以使c p c 的机械性能得到提高【5 3 】。戴红莲等在c p c 中适量添加碳纤维，发现复合材料的抗压 强度提高了5 5 ，最大达到6 3 4 6 m p a ，抗折强度提高了1 0 0 ，最大可达到 11 9 5 m p a ( 5 4 1 。赵萍等在复合之前先采用硝酸液态氧化法对碳纤维表面进行了处理， 从而显著提高了碳纤维与c p c 界面的结合，使复合材料的力学强度提高8 6 【5 5 1 。 5 山东大学硕十学位论文 3 ) 壳聚糖 壳聚糖是一种生物活性物质，具有良好的生物相容性和生物降解性，可以用来 改善c p c 的力学性能。t a k a g i 等将壳聚糖加入到c p c 中，结果表明c p c 的稳定性 及强度都得到了很大的提高 5 6 】。w a n g 等在c p c 中加入磷酸化的壳聚糖，固化后其 抗压强度和杨氏模量明显提高，当磷酸壳聚糖加入比例适当时，可以将固化时间控 制在1 5 分钟之内，而c p c 的机械性能却大大提高【5 7 1 。 4 ) 晶须、无机陶瓷 将晶须或无机陶瓷颗粒加入c p c 作为增强物质，可以有效地提高c p c 的力学 性能。x u 等通过对c p c 粉末粒子表面进行硅烷化处理以及向c p c 中添加不同比例 的氮化硅晶须、碳化硅晶须发现，硅化物与c p c 的比例对c p c 复合材料的特性有 显著影响，当这一比例从o ：1 增加到1 ：0 时，c p c 强度提高了3 倍，刚度提高了 5 倍，弹性模量提高了2 倍58 1 。他在后续的研究工作中将纳米级的硅化物晶须添加 到c p c 中，并将复合材料颗粒作为填料加入到二丙烯酸树脂基体中，结果强度获得 很大提高，弯曲强度最高可达到1 6 4 m p a ，比使用未添加晶须的c p c 颗粒作为填料 的树脂强度提高了3 倍，已经接近于大脑皮质骨的强度水平p 9 1 。 5 ) 可降解高分子聚合物 可降解纤维的加入既可以在植入初期使c p c 保持必要的强度，又可以在逐步溶 解之后留下孔隙，形成新生组织生长的通道，引导骨的生长。x u 等在c p c 中加入 2 5 的可吸收性纤维，将复合后的标本置于盐水中，经若干天后发现强度增加了5 倍，断裂韧性增加了1 0 0 倍，随纤维溶解速度的不同，此强度和韧性可以保持2 4 周【6 0 】。i g n j a t o v i c 等将1 5 的聚乳酸掺入到c p c 后，提高了复合材料的柔顺性和可 降解性，最大抗压强度达到2 5 m p a t 6 1 1 。郑治等探讨了c p c 聚乳酸一聚羟基乙酸生物 复合材料的理化性能，发现复合材料的抗压强度比单一的c p c 材料提高了1 倍多， 并且颗粒排列更加紧密【6 2 】。 6 ) 复合增强 多组分协同增强的核心在于多种组分可以相互作用、相互协调、相互促进，以 达到提高c p c 机械性能的目的。x u 等将可降解的网状纤维与壳聚糖组成的体系与 c p c 复合，结果发现单组分加入后，c p c 的强度分别为11 9 m p a 和2 1 3 m p a ，而两 种组分同时加入后，c p c 的强度提高到4 3 2 m p a ，韧性提高了2 5 6 【6 3 】。可见多组 分协同增强的效果要优于单组分的增强效果。 6 第一章绪论 1 3 2 抗生素缓释系统 抗生素缓释系统是近2 0 年来在一系列新的生物相容性较好的无机材料和有机 高分子材料基础上逐渐发展起来的一种新型局部给药方式，以解决目前常规用药方 式效率不高且毒性较大这一缺陷。在治疗骨髓炎、骨结核和感染性骨缺损等方面有 着广阔的应用前景脚】。c p c 材料本身为植骨材料，同时也可作为药物缓释的载体材 料，这样将抗生素药物载入其中植入体内后，就可以根据需要控制药物的释放，达 到局部长期缓慢释药的目的。 1 载药后c p c 的特征变化 c p c 载入药物后，其固化反应受到药物的轻微影响，t a k e c h i 将纤维蛋白( f s ) 载入抗水化型快速固化c p c 中发现，当f s 载入量为1 0 时，最终未反应完全的c p c 组分含量明显多于未加f s 的c p c ；通过扫描电镜还发现，未载入f s 的c p c 晶体 小且孔隙小，而载如f s 后的c p c 晶体大且孔隙大【6 5 】。 x 射线衍射( x r d ) 显示，载药c p c 固化后出现典型的h a 图谱，但其衍射峰 宽于人工合成的h a ，说明相对稳定的c p c 固化后变成了h a ，且这种h a 属于低 晶体化的磷灰石，它与硬组织的亲和性要高于高晶体化的磷灰石；而药物则以无定 形的形式进入c p c 微孔中。这一结果同样从红外光谱( i r ) 分析和特异性扫描测热 ( d s c ) 曲线中得到证实【6 6 击9 1 。 载药c p c 固化后，其机械性能会发生变化，表现为：1 压缩强度下降。o t s u k a 对载入头孢氨苄( c e x ) 前后的c p c 的压缩强度进行了测定，发现载入c e x 前c p c 的压缩强度为1 8 0 m p a ，载入1 、2 、5 ( 叭) 的c e x 后，c p c 的压缩强度分 别降为1 4 2 m p a 、1 3 8 m p a 、1 2 7 m p a 7 0 1 ；2 拉伸强度下降。t a k e c h i 将1 0 ( 叭) 的f s 载入c p c 后，发现其拉伸强度由1 1 5 m p a 下降到4 0 m p a 6 5 】；3 维氏硬度先 降低后升高。o t s u k a 等将胰岛素和蛋白载入c p c 中，测定其表面维氏硬度分别为 1 9 1 k g c m 2 和1 7 8 k g c m 2 ，比不载药的c p c 分别低2 1 和2 7 ，但随着药物的释放， 4 0 天后，载蛋白的c p c 硬度升高到3 4 7 k g c r n 2 ，而载胰岛素的c p c 硬度未发生明 显变化【6 引。这一结果说明，随着载药c p c 中药物的释放，c p c 中微孑l 发生调整， 使晶体发生重结晶而改变其性能，且不同药物对其性能影响不同。 2 载药后对药物活性的影响 理想的药物缓释载体材料除了应该具有药物缓释作用、良好生物相容性以及可 逐步降解之外，还应对药物的活性及抗菌作用无不良影响【6 4 1 。b o l l e r 7 l 】将抗生素硫 7 山东大学硕十学位论文 酸庆大霉素( g s ) 载入含有少量硫酸钙的c p c 中，并对其药物活性进行测定，结果 显示，载入c p c 中的g s ，其抑菌敏感性未发生明显变化。g u i c h e u x 将生长激素( g h ) 载入c p c 中，通过研究也得到相同的结果，载入c p c 中的g h 在释放前后其活性 也无明显改变7 2 1 。上述结果表明，c p c 载入药物后，对药物的活性及抗菌作用没有 明显影响，是较为理想的药物缓释载体。 3 载药c p c 的药物释放影响因素 对载药c p c 中药物释放动力学研究主要在体外模拟体液( s b f ) 或磷酸盐缓冲 溶液( p b s ) 中，通过层析法进行检测。结果显示：最初的药物释放速度都很快， 大约1 0 0 h 后速度明显减慢，并可延续较长一段时间，最长可持续4 月之久【7 引。不 同的药物类型、载药量及不同含量的c p c ，其释放曲线均相似，但其早期释放速度、 持续时间和5 0 药量的释放时间均不同。药物释放到总量的5 0 时一般遵守h i g u c h i 方程，释放量与时间的平方根呈线性关系。 药物释放的影响因素有以下几点：1 载药量。释放速度与载药量有关，载药 量越多，早期释放速度越快，释放持续时间越长，但早期释放量占总量的比例反而 下斛7 4 1 。2 粉液比。研究表明，增加液相体积可以增加c p c 基质中的孔隙量及孔 隙的弯曲性，提高药物在c p c 孔隙中的扩散程度，从而加速药物的释放 7 5 】；3 c a 2 + 浓度。药物释放速度与c p c 所处环境中的c a 2 + 浓度有判7 4 】；4 c p c 晶体颗粒、厚 度及放置部位。c p c 晶体颗粒越大，颗粒表面积越大，颗粒间的孔隙越大，所载药 物的量越多，释放速度越，陕 6 6 , 6 8 , 7 6 】。 1 4 研究内容与意义 1 4 1 问题的提出 c p c 加入液相后会发生水化反应，目前关于c p c 水化时液固态演化过程的研 究还不充分，缺少足够的实验数据；另外，c p c 材料在使用过程中普遍存在着力学 性能差、强度低等问题，限制了其应用范围，而且在c p c 植入手术中，易引起发炎、 感染，术中、术后均要使用抗生素静脉滴入，形成常规用药，给患者带来不便。 本实验针对上述问题，展开关于c p c 水化过程中的液固态演化及c p c 复合材 料两方面的研究。 8 第一章绪论 1 4 2 研究的意义 实验利用不同的测试手段，从静态、动态两方面对c p c 水化时液固态的演化过 程进行研究，分析了物相、微观结构、热效应等在液固态演化过程中的变化情况， 有助于充分认识材料性能与工艺的本质关系，为c p c 的改进设计提供实验依据。 人体骨组织是由无机的骨盐成份和有机的骨基质成份紧密结合而组成的，c p c 材料是一种无机钙质材料，具有一定的成骨诱导性，而聚乳酸( p o l yl a c t i ca c i d s ， p l a ) 是一种优良的生物医用高分子聚酯材料，具有无毒、无刺激、生物相容性好、 可降解等特性7 7 1 。因此，将c p c 无机钙质材料与p l a 有机材料进行复合，可以在 初期起到稳定和增强的作用，提高c p c 的力学性能，而后p l a 逐渐降解并形成多 孔结构，有利于成骨细胞的粘附、迁移和增殖，起到增强和致孔的双重作用，避免 了非降解材料长期置于人体中而产生的负面效应7 8 1 。同时，在c p c 与p l a 复合的 基础上，将抗生素头孢唑啉钠( c e f a z o l i n ) 载入其中，使药物在随c p c 植入人体后， 缓慢释放出来，实现对病变部位的局部长期供药，给患者带来便利。这样制得的载 药c p c 复合材料，兼具了良好的力学性能与抗菌功能，更加适应实际临床的需要。 1 4 3 主要研究内容 1 ) c p c 水化过程中的液固态演化研究； 2 ) 载药c p c 复合增强材料的抗压强度； 3 ) 载药c p c 复合增强材料的降解情况； 4 ) 载药c p c 复合增强材料的体外缓释情况。 9 第二章实验设计 第二章实验设计 2 1 实验内容 本实验首先制备出两种不同固相组成的c p c 粉体斜方相磷酸三钙 ( 仅h t c p ) 和磷酸四钙无水磷酸氢钙( t t c p d c p a ) 粉体，并对两类c p c 粉体水化 时的液固态演化过程进行了对比研究；在复合材料的研究方面，将t t c p d c p a 骨 水泥粉体与增强成份聚乳酸( p l a ) 、广谱抗生素头孢唑啉钠( c e f a z o l i n ) 进行复合， 制成载药c p c 复合增强材料，使材料力学性能提高的同时，兼具抗菌消炎的功能。 实验内容主要有以下几个方面： 1 ) 两类c p c 粉体的制备。q t c p 骨水泥粉体的制备方法已经较为成熟，实验在此 基础上，改变工艺参数，制备出斜方相t c p 骨水泥粉体；t t c p d c p a 骨水 泥粉体按照刘昌胜公开的方法配置。 2 ) 两类c p c 粉体水化过程的液固态演化研究。通过x 射线衍射( x r d ) 分析、扫 描电镜( s e m ) 分析、差热( d s c ) 分析，尤其是首次采用了液态x r d 分析等 检测方法，探讨c p c 在液固态演化过程中的物相、微观结构及热效应等的变化 情况，并比较两类c p c 粉体的异同。 3 ) 载药c p c 复合增强材料的制备。将c p c 粉体与增强相p l a 颗粒以干法球磨的 方式均匀混合，将抗生素c e f a z o l i n 制成调和液，使药物在混合粉体与液相调和 时载入，制各出载药c p c 复合增强材料。 4 ) 复合材料的性能及表征。对是否添加增强成份p l a 及不同c e f a z o l i n 载入量的 复合材料的抗压强度进行比较，分析c e f a z o l i n 及p l a 的加入对复合材料强度 的影响，并通过不同组成的复合材料的物相及微观结构的对比，说明强度存在 差异的原因。 5 ) 复合材料的降解情况。分别对是否添加增强成份p l a 及不同c e f a z o l i n 载入量 的复合材料的降解情况进行研究，从h a 的降解和p l a 的降解两方面加以分析， 探讨p l a 对于加快降解速度所起到的作用。 6 ) 复合材料的体外缓释情况。分别对是否添加增强成份p l a 及不同c e f a z o l i n 载 入量的载药体系的体外药物释放情况进行研究，分析载药量及p l a 的添加对药 物缓释的影响，探讨c p c 复合载药体系的缓释效果。 山东大学硕十学位论文 2 2 主要仪器设备 真空干燥箱，d z f 6 0 5 0 型，上海博迅实业有限公司医疗设备厂； 超声波清洗器，k q 5 0 0 型，昆山市超声仪器有限公司； 电动定时搅拌器，j j 1 型，江苏金坛中大仪器厂； 水浴锅，d k 9 8 1 型，天津市泰斯特仪器有限公司； 箱式电阻炉，s x 2 8 1 3 型，龙口市电炉制造厂； 行星式高能球磨机，q m i s p 型，南京大学仪器厂； 电子天平，f a 2 0 0 4 型，上海精科天平厂； 差式扫描量热仪，4 0 4 c 型，n e t z s c h 公司； 紫外可见分光光度计，u v 2 5 5 0 型，日本岛津国际贸易有限公司； 微机控制电子万能实验机，c m t 5 1 0 5 型，深圳市新三思计量技术公司。 2 3 实验安排 2 3 1c p c 粉体的制备 a t c p 粉体的制备方法已经比较成熟，将二水磷酸氢钙与碳酸钙细粉按2 ：1 的摩尔比混合1 0 h ，然后煅烧至1 2 5 0 ，保温2 h 后，在空气中急冷，即可获得q t c p