肿瘤放射治疗策略——放射生物学基础篇.ppt

肿瘤放射治疗策略放射生物学基础篇,戴宇虹湖南省邵阳市中医医院肿瘤内科,概述,重要性：放射肿瘤学的三大基本支柱：肿瘤学、放射物理学、临床放射生物学。目的：提高肿瘤放射治疗疗效，减少正常组织损伤，延长患者生命和改善生活质量。意义：是放射肿瘤学家了解放射线治疗肿瘤的生物学机制，以及从事有关研究的思想库和试验基地。,放射生物学在放射治疗中的作用,1.提供理论基础：确认放射线对肿瘤和正常组织的作用机制及受照射后生物体内的反应过程。（如DNA损伤修复、肿瘤乏氧细胞、再氧和及肿瘤干细胞的再群体化等生物效应的发生、发展过程和机制）2.治疗策略及验证：临床放射生物学研究的主要着眼点事研究和测定物理吸收量与生物效应的关系，配合临床研究发展新的、特异性的放射治疗方法（如超分割、加速分割等放疗模式，乏氧细胞增敏剂等）3.个体化放射治疗方案的研究和设计：如放射抗拒的肿瘤可以通过加大分次剂量等措施使患者获益。,电离辐射对生物体的作用电离辐射的直接和间接作用,辐射的种类：电离辐射、非电离辐射,电离辐射对生物体的作用生物效应,辐射生物效应的时间尺标（三个过程）1.物理吸收过程：在10-15秒内结束。2.化学过程：时间为10-3到10-5秒。3.生物学影响：细胞死亡的时间需要数天到数月，辐射致癌作用需要数年，可遗传的损伤需要数代才能观察到。,电离辐射对生物体的作用生物效应,辐射生物效应的时间尺标图,电离辐射对生物体的作用生物效应,电离辐射对任何生物体的照射都将启动一系列的变化过程，大致可以分为三个阶段：1.物理阶段（带电粒子和构成组织细胞的原子之间的相互作用）2.化学阶段（受损的原子和分子与其他细胞成分发生快速化学反应的时期）3.生物阶段（所有的继发过程）,电离辐射对生物体的作用生物效应,1.物理阶段概念：带电粒子和构成组织细胞的原子之间的相互作用时期。作用方式：高速电子穿过DNA分子，与DNA分子的轨道电子相互作用，将其原子中的一些电子逐出（电离），并使其原子或分子内其他的电子进入更高的能量水平（激发），当能量足够时导致级联电离事件。能量包：射线是由光子构成，当射线被生物物质所吸收，则能量就会在组织和细胞中沉积下来，这种能量的沉积是以分散、不连续的能量包形式，非均匀性地被沉淀下来。,电离辐射对生物体的作用生物效应,能量包的意义：例如：对一名70Kg的成人而言：4Gy=67卡，这个能量如果以不同的方式作用于人体将会产生什么作用呢？1.转化成热量：代表体温上升0.002C2.以热量的形式吸收：相当于和一口热咖啡3.转化成机械能做功：相当于把人从地面举起40cm所做的功。4.转换成射线：单次4Gy的射线全身照射，在许多情况下将是致死的。,电离辐射对生物体的作用生物效应,射线的潜力是它的作用不在于所吸收的总能量的大小，而是在于单个能量包的大小。热能或机械能能量的吸收是均匀的，需要很大的能量才能使生物体产生损伤。一束射线中的能量可被量子化为多个大的能量包，每个能量包的能量大到足以打断化学键而最终引起一系列的生物学事件。在光子的生物效应中，如果光子能量超过124eV，就会使生物物质发生电离。,电离辐射对生物体的作用生物效应,2.化学阶段概念：受损的原子和分子与其他细胞成分发生快速化学反应的时期作用方式：电离和激发导致化学键的断裂和自由基的形成（即破损的分子）。此阶段的特点：清除反应之间的竞争，如灭活自由基的巯基化合物，以及导致生物学上重要分子稳定化学变化的固定反应。自由基反应在生物体受到照射后月1ms内全部完成。,电离辐射对生物体的作用生物效应,3.生物阶段概念：所有的继发过程。1.初始阶段：开始是于残存化学损伤作用的酶反应，大量的损伤，如DNA损伤都会被成功的修复，极小部分不能修复的损伤最终将会导致细胞死亡。（细胞死亡是需要一定的时间的，实际情况是小剂量的照射后细胞在死亡之前可以进行几次有丝分裂）2.后继阶段：早期反应：由于干细胞被杀灭，使得正常组织在受照射后几周或几个月出现损伤表现（如皮肤黏膜破损、造血系统损伤等）,电离辐射对生物体的作用生物效应,.晚期反应：受照射的毛细血管扩张、各类软组织或脏器纤维化等。.继发肿瘤：更晚的放射损伤表现是出现继发肿瘤。,电离辐射对生物体的作用电离辐射的直接和间接作用,关键靶：DNA电离辐射（射线/射线）对生物体的效应，是通过其本身直接作用于细胞的关键靶DNA，或通过与细胞内的其他原子或分子（特别是水）相互作用产生“自由基”，通过自由基的扩散到达细胞并损伤关键靶DNA（间接作用）。自由基：是一种游离的原子或分子，外层携带不成对轨道电子。这种状态的原子或分子具有高度的化学活性。（在原子或分子中，轨道电子数平衡则自旋配对的，从而可以使其化学性质保持高度稳定）,电离辐射对生物体的作用电离辐射的直接和间接作用,1.直接作用：如果入射的放射线直接引起DNA损伤，称为照射的直接作用。2.间接作用：如果放射线通过对水的电离产生氢氧自由基（OH），引起DNA损伤，称为照射的间接作用。(据估算哺乳动物细胞内X线所致DNA损伤的2/3是由OH基引起的)。,入射线光子,快速电子,离子自由基,自由基,由化学键断裂引起的化学变化,生物效应,电离辐射对生物体的作用电离辐射的直接和间接作用,放射线的细胞效应电离辐射的细胞效应,1.辐射诱导的DNA损伤及修复理论依据：有许多的研究证据显示，DNA是引起一系列放射生物学效应（包括细胞死亡、突变和致癌）的关键靶。DNA是射线杀伤细胞的主要靶。DNA的破坏，中断了细胞分裂所必须的DNA复制过程。DNA损伤主要为单链或双链的断裂，单链断裂在一定条件下还可能修复，双链断裂则难以修复，导致细胞死亡,放射线的细胞效应电离辐射的细胞效应,2.辐射致细胞死亡的概念细胞的死亡是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致。从放射生物学观点，对一个癌细胞来讲，如果失去了无限增殖的能力，就意味着癌细胞的死亡，因为细胞只有在不断分裂的情况下才能生存下去。对于已分化不再增殖的细胞，只要丧失其功能便可认为死亡。放射治疗的效果，主要是根据是否残留具有无限增殖能力的细胞，而不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。,放射线的细胞效应电离辐射的细胞效应,3.辐射致细胞死亡机制DNA是关键靶靶学说生物结构内存在对放射敏感的部分，称之为“靶”，其损伤将引发某种生物效应。电离辐射以离子簇的形式撞击靶区，击中概率遵循泊松(Poisson)分布。单次或多次击中靶区可产生某种放射生物效应，如大分子的失活或断裂等,放射线的细胞效应电离辐射的细胞效应,4.辐射所致的细胞死亡的形式.有丝分裂死亡：由于染色体的损伤，细胞在试图进行有丝分裂时死亡。（意味子代细胞的死亡）.凋亡：大多情况下是正常细胞的生理过程。作为辐射引起的细胞死亡形式之一，其具有高度的细胞类型依赖性。（淋巴细胞）.自嗜：是指细胞消化自己的部分包浆从而形成巨大分子和能量的过程。.坏死：细胞在极端环境下突发的死亡。.衰老：细胞永久丧失了分裂能力。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,细胞存活的定义：按照放射生物学的规定，鉴别细胞存活的唯一标准是，受照射后细胞是否保留无限增殖能力，即是否具有再繁殖完整性。克隆源性细胞：在特定的环境下，存活细胞有能力形成超过50个细胞的集落，这种细胞称为克隆源性细胞。细胞数量达到50个以上表示已繁殖了5-6代死亡细胞：凡是失去无限增殖能力，不能产生大量子代的细胞称为死亡细胞。细胞存活曲线：细胞存活曲线是定量描述辐射吸收剂量与细胞存活之间关系的曲线，在放射生物学研究中具有重要意义，是研究肿瘤细胞内在放射敏感性的基础。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,细胞存活曲线的临床意义：研究各种细胞生物效应与放射剂量的定量关系。细胞存活曲线的三大数学模型：.单靶单击模型指数存活曲线.多靶单击模型.线性二次模型,非指数存活曲线,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,单靶单击模型（S=exp(-D/D0)）此模型假设细胞内只有1个靶，只要一次击中这1个靶，细胞就会死亡。从公式可知,当剂量D=D0时,上式的值为S=exp(-D/D0)=exp(-1)=0.368因此,D0（平均致死剂量）也可理解为使细胞存活率达到36.8%时所需的照射剂量,这个剂量可简明地作为细胞（细菌或病毒等）对射线敏感性的一个指标。一般来说,此模型适用于描述由高LET电离辐射如（粒子）所致细胞存活率曲线。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,多靶单击模型(SF=1-（1-e-kD）N)此模型假设细胞内有N个靶，每个靶都相同，只有所有靶都失活，细胞才死亡，而每个靶的失活只需一次击中。公式SF=1-（1-e-kD）Ne为自然对数的底，k是与射线的质及细胞敏感性有关的常数，D为细胞所受的照射剂量。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,用该模型绘制的存活曲线表现为：在低剂量区，出现一个缓慢下降的肩区（shoulder）（因亚致死损伤累积的关系）在高剂量区，曲线近似直线，细胞呈指数性死亡，有些细胞存活曲线始终没有指数性死亡的直线部分。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,单靶单击模型多靶单击模型,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,多靶单击模型的特点是有多个生物学参数：D1(初始斜率)：细胞存活曲线的初始部分。是将存活细胞数目降至照射前数目的37%所需的射线剂量。表示受照射细胞在低剂量范围的放射敏感性。D0(最终斜率)：是指细胞存活从0.1下降到0.037或从0.01下降到0.0037所需的剂量，亦称为平均致死剂量。表示受照射细胞在高剂量区的放射敏感性。D0值越大，细胞对放射越抗拒。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,Dq(准域剂量)：是指肩区的宽度，将细胞存活曲线直线部分延长，与通过存活率为1的横轴相交点的剂量。表示亚致死损伤的修复能力，Dq值越大，说明造成细胞指数性死亡所需的剂量越大。N(外推数)：是指细胞内所含放射敏感区域数，即靶数。(因随实验条件改变而有较大幅度的变化，与实际情况不符，现已少用),放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,线性二次模型（亦称L-Q模型）数学模式：e-(d+d)S为细胞存活率；d为单次照射剂量；值代表线性效应，即指细胞存活曲线的初始斜率，决定低剂量照射下损伤的程度；值代表平方效应，它的贡献随剂量增加而加大。当线性部分和平方部分对杀灭细胞的贡献相等时，其照射剂量等于和的比值，即/。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,根据细胞存活曲线推导得出：S=e-n(d+d2)公式两边取自然对数得出：-lnS=n(d+d2)-lnS代表放射线的生物效应，用“E”表示，则为：E=n(d+d2)E：生物效应；n：照射次数；d：分次剂量,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,描述了组织生物效应与分次照射及剂量之间的关系预测不同剂量分割方式的生物效应进行不同剂量分割方式的等效转换n1(d1+d12)=n2(d2+d22)不同组织射线照射后反应不同。根据细胞增殖动力学和/比值将正常组织分成早反应组织和晚反应组织。早反应组织：指机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈的组织，如上皮、黏膜、造血组织、精原细胞等；(包括大多数肿瘤组织)晚反应组织：指机体内无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其功能的细胞组织，如脊髓、肾、肺、肝、结缔组织等。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,该模型假定辐射引起的细胞死亡由以下两种方式组成，一种方式为射线一次击中两条链，其生物效应与照射剂量成比例，以d表示；另一种方式为射线分别击中两条链，其生物效应与照射剂量的平方成比例，以d2表示。用该模型合成的曲线特点是呈连续弯曲的曲线，没有一个斜率不变的末尾指数区域。该模型只有2个可以调整的系数，即、。不同组织的/值是不一样的，一个特定组织的/值意味着在这个剂量值，单击所产生的生物效应与双击所产生的生物效应相同。/值一般不受所选择的生物效应水平的影响，并且能反映早期反应组织、晚期反应组织以及肿瘤对剂量反应性的差别。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,意义：L-Q模型对临床放射治疗的主要贡献是，它把实验室有关细胞和组织分次剂量效应研究的成果与临床有机地结合起来。它分别考虑早期反应和晚期反应组织对分次剂量和治疗总时间的不同反应。研究表明，晚期反应组织的曲线较早期反应组织的曲线更陡。癌组织类似于早期反应组织，当分割剂量减少（如每次1.2Gy），而给予相当增殖快的组织所能耐受的剂量时，则晚期反应组织就可以得到保护，这成为超分割放射治疗优于常规放射治疗的原因之一。,放射线的细胞效应细胞放射存活曲线,线性二次模型,放射线的细胞效应细胞周期时相与放射敏感性,细胞周期：两次有效的有丝分裂之间的时间，称为有丝分裂周期时间（mitotic-cycletime），通常叫做细胞周期时间。细胞周期时间分裂期（M期）间期；间期又包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）。普通光学显微镜只能观测到M期，其它时相无法区分。,放射线的细胞效应细胞周期时相与放射敏感性,细胞周期时相示意图,放射线的细胞效应细胞周期时相与放射敏感性,放射线的细胞效应细胞周期时相与放射敏感性,肿瘤内细胞放射敏感性的差异,静止的细胞比增殖周期内的细胞抗拒增殖周期内不同时相的细胞敏感性不同,放射线的细胞效应细胞周期时相与放射敏感性,概括：.有丝分裂的细胞或接近有丝分裂的细胞是放射最敏感的细胞.晚S期的细胞通常具有较大的放射抗拒性.若G1期相对较长，G1早期细胞表现相对放射抗拒，其后逐渐敏感，G1末期相对更敏感.G2期细胞通常较敏感，其敏感性与M期的细胞相似增殖期细胞（P细胞）静止期细胞（Q细胞）M/G2期G1期S期G0期原因：分裂期DNA明显增多,放射线的细胞效应细胞周期时相与放射敏感性,细胞周期时相效应在放射治疗中的意义.对非同步化细胞进行单次放射线照射，不同时相细胞放射敏感性不同。.敏感细胞被杀灭，一次照射后总效应是细胞群体的同步化。.留下来的细胞处于对射线相对耐受的时相，分次照射之间，细胞通过周期进入更敏感的时相（再分布），增加了分次放疗方案中以后照射的放射敏感性。,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,1.肿瘤的细胞动力学层次肿瘤的恶性细胞根据其增殖动力学特点，可分为四个层次:.第一层次：由活跃分裂的细胞组成，是肿瘤体积增长的主要来源。（这个层次的细胞又称为P细胞或是增殖细胞）.第二层次：由静止或G0期细胞组成。（G0层次的细胞可再次进入细胞周期，有些G0细胞可能是克隆源性的，是危险的，须在治疗中消灭）.第三层次：由分化的终末细胞组成，终末分化细胞不再具有分裂能力。（对患者已没有什么危险）.第四层次：由已经死亡及正在死亡的细胞构成。,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,2.肿瘤的生长速度肿瘤患者整个疾病的进程在很大程度上依赖于原发和转移肿瘤的生长速度。在治疗不成功的患者中，复发的速度和患者的存活时间，与肿瘤生长速度有关。几个重要参数：.肿瘤体积倍增时间.潜在倍增时间（理论参数，即在没有细胞丢失的情况下，肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间）.细胞丢失因子,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,倍增时间（doublingtime,TD）定义：人体肿瘤体积增加一倍所需要的时间。长短：4天1年（中位3个月）肿瘤潜在倍增时间（potentialdoublingtime,Tpot）定义：假定没有细胞丢失的情况下，细胞数增加一倍所需要的时间细胞周期时间（TC）定义：两次分裂结束的时间间隔长短：15小时大于100小时（平均2.3天）生长分数（GF）肿瘤内处于增殖周期的细胞数与总细胞数的比例,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,肿瘤体积倍增时间（Td）：是描述肿瘤生长速度的重要参数。（三个重要因素所决定）.细胞周期时间（TC）.生长比例（GF）.细胞丢失率人类肿瘤的典型动力学参数,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,3.肿瘤的指数性和非指数性生长指数生长：是指肿瘤在相等的时间间隔内以一个恒定的比例增加。非指数生长：如果增加细胞丢失率、延长细胞周期时间、降低生长比例，都会导致肿瘤的非指数生长。肿瘤体积的对数随时间呈线性生长，这是最简单的生长模式，理论上必需满足：所有细胞均在增殖，并且没有细胞丢失，也就是说肿瘤倍增时间等于细胞周期时间。实际上肿瘤生长的倍增时间要长于细胞周期时间，因为存在细胞丢失和去周期化，肿瘤生长是非指数性的。,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,细胞丢失的丢失方式：营养不良、血供差、肿瘤坏死细胞分化：不能再分裂，最终衰老死亡分裂死亡：分裂障碍、异常或子细胞不存活转移：脱落排泄：,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,3.人体肿瘤的生长速度原发灶、转移造、不同类肿瘤，不同病例类型肿瘤，不同宿主以及生长在同一宿主的不同部位，人体肿瘤体积倍增时间均不相同，时间范围非常宽肿瘤患者的疾病进程依赖于肿瘤的生长速度和治疗的有效性。,肿瘤的放射生物学肿瘤的增殖动力学,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,概述：相对于肿瘤组织而言，正常组织细胞的增殖是有规律的，细胞的增殖是受控制的。成人组织正常状态下细胞繁殖和细胞丢失是平衡的，更新快的细胞（肠粘膜上皮细胞）被称为转化组织或结构等级制约组织，细胞丢失因子是1；而有丝分裂后组织（神经细胞），细胞丢失因子是0。正常组织细胞之间形成复杂结构，细胞的生死维持着精确的平衡，使机体的组织结构及构成组织的细胞保持在稳定状态。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,1.正常组织细胞的分化层次结构等级制约组织：这种组织中干细胞群、扩增细胞群、功能细胞群之间有清楚的界限灵活组织：特点是细胞层次间没有明显界限，其中至少有一部分功能性细胞具有自我更新能力。结构等级制约组织灵活组织,干细胞（自我更新）,前体细胞（扩增）,成熟细胞（功能）,干细胞,成熟细胞（功能）,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,结构等级制约组织干细胞:指可以分裂很多次并形成有一定分化特征的可辨认的干细胞和即将分化的细胞。干细胞具有自我繁殖能力，它能避开细胞分裂与细胞分化之间的联系。而其他细胞在每次有丝分裂后就会失去部分分化潜能而最终分化成不分裂的功能性细胞。干细胞大部分处于G0期，受到刺激后很快进入细胞周期。分化或功能细胞：是与干细胞完全不同的另一层的细胞（如血液循环中的粒细胞和小肠粘膜绒毛细胞），这些细胞没有分裂能力，最终衰老死亡。正在成熟的细胞：在干细胞和分化的功能细胞之间存在着一个由正在成熟细胞组成的中间层次。分化的干细胞后代在分化进程中倍增，如骨髓中的幼红细胞和成熟粒细胞。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,2.早期组织和晚期反应组织概念：根据正常组织不同的生物学特性及对电离辐射的不同反应，将正常组织分为：早反应组织和晚反应组织，目的是为了进行生物剂量的等效换算。.早反应组织特点：细胞更新快，照射后的损伤很快就表现出来；a/比值高（8-10）；损伤后以活跃的细胞增殖来维持细胞数量进而使损伤得到恢复。.晚反应组织的特点：组织中细胞群体更新很慢（如神经组织）；损伤很晚才表现出来；a/比值低（2-3）。损伤后往往需要临近结构其它组织细胞来修复。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,3.早、晚反应组织与分次放疗：两种组织在分次效应上存在差别，晚反应组织比早反应组织对分次剂量变化更敏感。加大分次剂量晚反应组织损伤加重，当分次剂量大于2Gy时，晚期并发症明显增加。4.早、晚反应组织与治疗时间：由于晚反应组织更新慢，放疗期间不发生代偿性增殖，因此对治疗时间变化不敏感，缩短治疗时间会增加对肿瘤细胞的杀灭，但不会增加晚期并发症。早反应组织对治疗时间反应敏感，缩短治疗时间早反应组织损伤加重。早反应组织对射线的反应类似于肿瘤组织。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,5.早期和晚期放射反应的发生机制早期和晚期放射反应的区别是：早期反应发生在照射期间或治疗以后的最初几天或几周；而晚期放射反应则延迟数月或数年后才表现出来。.早期放射反应的发生机制：反应的发生由等级制约系统产生，反应发生时间取决于分化了的功能细胞的寿命，反应的严重程度反映了死亡与干细胞再生之间的平衡。后果性晚期综合征：是指，如果治疗结束时存活干细胞数低于组织有效恢复所需的水平则早期反应可作为慢性损伤保持下去，此种情况即被称为“后果性晚期综合征”。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,.晚期放射反应的发生机制(经典及分子机制)经典概念：晚期反应是指实质细胞耗竭后无力再生而最终导致的纤维化。分子机制：靶细胞受到照射后，由于它是多细胞的，因此导致细胞因子级联效应的产生，是细胞得以恢复和表达晚期效应信息的扩增载体。目前认为:受照射后由于细胞因子和生长因子所介导的各种细胞群之间的相互作用，最终导致了晚期放射损伤形成。细胞因子和生长因子的识别是一个即刻时间的过程，同时也是双向的，提示某些细胞因子结合物的抑制或扩增最终将决定临床事件的过程。死亡的靶细胞决定临床过程的方向，但存活细胞通过细胞因子的级联效应决定晚期可观察到的临床表现。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,正常组织及器官的放射效应.对于早反应组织而言，靶细胞的特征清楚，相反晚反应组织潜伏期较长。有些组织同时存在早期、晚期反应发生机制。.早、晚反应组织的区分对肿瘤治疗意义重大，早期损伤治疗期间即可观察到，治疗期间对剂量进行调整，以保持有足够的干细胞进行修复。晚反应组织损伤表现较晚，多没有足够的干细胞来修复，取代以纤维化瘢痕，可产生严重的并发症。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,早反应组织和大多数肿瘤的/值大(10Gy左右)；晚反应组织的/值小(约23Gy)。早、晚反应组织对不同分次照射的反应不同。晚反应组织比早反应组织有较大的修复能力，分次剂量对晚反应组织的影响比早反应组织大，因此，大分次剂量对晚反应组织更为有害。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,不同单次剂量与等效常规分割剂量对照*常规分割：2Gy/次，5次/周,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,正常组织的体积效应.组织结构耐受，结构性组织耐受取决于细胞的放射敏感性以及内在限定体积内使成熟细胞群保持临界水平以上的干细胞活力。.功能性耐受，功能性耐受取决于作为一个整体的器官是否能耐受继续行使功能。.受照射体积对临床耐受性可能有重要决定性，存在着一个受照射的阈值体积。,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,放射治疗中的耐受性的概念，统计某一剂量照射产生损伤的概率，一般小于5被认为是小概率时间，但存在个体差异。理论上要求早期放射反应可以耐受，晚期放射损伤应该避免，尤其是限制器官。串型器官(以脊髓为例)受照长度横截面范围不均匀剂量分布可否接受估计生物学效应并型器官(以肺为例)肺照射体积剂量部位肺功能状态,肿瘤的放射生物学正常组织及器官的放射反应,正常组织耐受量(cGy),2019/12/13,63,可编辑,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点：.生物学的合理性.处方剂量设定的科学性分次放射治疗的理论基础：.细胞放射损伤的修复.周期内细胞的再分布.氧效应及乏氧细胞的再氧合.再群体化,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,细胞放射损伤的修复致死性损伤(lethaldamage,LD)：在任何情况下都不能使细胞修复的损伤。亚致死性损伤(sublethaldamage,SLD)：照射后经过一定时间能完全修复的损伤。(DNA单链断裂)潜在致死性损伤(potentiallethaldamage,PLD)：受照射后在一定条件下可以修复的损伤。(DNA双链断裂),肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,分次照射后的组织反应4个“R”亚致死损伤修复(repairofsublethaldamage)再群体化(repopulation)细胞周期时相再分布(redistributionwithinthecellcycle)肿瘤乏氧细胞再氧合(reoxygenation),肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,亚致死性损伤的修复(SLDR)潜在致死性损伤的修复(PLDR)射线的性质：低LET射线有SLDR及PLDR剂量率：剂量率高修复差氧效应：处于乏氧状态的细胞修复能力强细胞所处周期时相：S期存活曲线肩区最大其他：辐射增敏剂和防护剂、加热早反应组织受辐射损伤后，主要通过子代细胞的不断增值来弥补放疗损伤。（肿瘤的放射反应类似早反应组织）晚反应组织受辐射损伤后，因为很少或没有细胞增值能力，主要通过亚致死性损伤修复来抵御放疗损伤。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,分次剂量的大小对正常组织和肿瘤的放射性损伤是有着不同影响的/参数值反应了组织的修复能力/值小的组织修复亚致死损伤的能力较强，反之则修复能力较弱。早反应组织的/值较高，细胞存活曲线的肩区较窄，当分割剂量变小时进入晚反应组织的肩区时，早反应组织仍处于指数杀灭区。结论：对于晚反应组织，使用较小的分割剂量有利于保护组织，或是提高放射耐受性。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,亚致死性损伤修复的临床意义：分次照射的主要目的是保护正常组织，但亦使部分肿瘤组织亚致死损伤得到修复。早反应组织及肿瘤组织修复的主要方式是增殖，亚致死损伤修复作用较小。晚反应组织的修复能力较强，且几乎不存在细胞的再增殖，亚致死损伤修复对其至关重要。分次剂量减低或照射次数增加，对晚反应组织具有“保护”作用。大分割剂量对晚反应组织更为有害。较小的分次剂量会获得较好的治疗增益。为保证晚反应组织亚致死损伤完全修复，两次照射之间要留有充足的时间间隔(6小时)。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,分次照射后的组织反应4个“R”亚致死损伤修复(repairofsublethaldamage)再群体化(repopulation)细胞周期时相再分布(redistributionwithinthecellcycle)肿瘤乏氧细胞再氧合(reoxygenation),肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,再群体化(再增殖)概念：组织损伤后，干细胞及子代细胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程，称为再群体化。为早反应组织和肿瘤组织，对放射性损伤的主要修复方式。临床意义：对早反应的正常组织而言，有利于放射损伤的修复。（急性放疗反应在放疗的后期逐渐减轻）对肿瘤组织而言，则产生了更多的肿瘤细胞，需要更多的剂量来杀灭它们。（不利于肿瘤控制）,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,分次照射后的组织反应4个“R”亚致死损伤修复(repairofsublethaldamage)再群体化(repopulation)细胞周期时相再分布(redistributionwithinthecellcycle)肿瘤乏氧细胞再氧合(reoxygenation),肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,细胞周期时相再分布分次照射后，处于敏感时相的肿瘤细胞群损伤最重乃至死亡，残留细胞部分出现肿瘤细胞周期的再分布。随时间推移处于细胞周期中敏感时相(G2-M期)的细胞比例增大。因此，肿瘤细胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。肿瘤组织辐射损伤后，残存细胞加速再增殖，G0期细胞进入增殖周期。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,肿瘤细胞增殖动力学,增殖期细胞静止期细胞M/G2期G1期S期G0期,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,分次照射后的组织反应4个“R”亚致死损伤修复(repairofsublethaldamage)再群体化(repopulation)细胞周期时相再分布(redistributionwithinthecellcycle)肿瘤乏氧细胞再氧合(reoxygenation),肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,肿瘤乏氧细胞再氧合分次照射中，由于肿瘤体积缩小，乏氧细胞变得接近血管，使供血供氧改善。肿瘤乏氧细胞的再氧合对提高放射治疗增益比有益。肿瘤细胞照射后再氧合时间大多数在6-24小时内完成。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,氧效应：目前常用的射线，包括60CO的线和加速器高能线，都是低LET射线，细胞受到此类射线照射后的损伤与氧的存在密切相关，氧的存在使得放射损伤加重的现象称为“氧效应”。氧增强比（OER）：表示氧增强放射效应的程度，其定义为在无氧状态下达到同等生物效应所需的剂量之比。氧在自由基水平其作用：在有氧的情况下，则氧与有机自由基R作用产生RO2，这种有机过氧基是靶物质损伤不可逆的形式。可以认为氧对放疗损伤起“固定”作用。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,“4R”原理小结1.后期反应组织对分割剂量的变化早期反应组织更敏感，修复亚致死损伤的时间也较长2.早期反应组织和肿瘤都有很强的再增殖能力，但是前者的加速再增殖发生得更早，峰值更高。3.在分次放疗期间，细胞周期时相的再分布对快速增殖的组织有增敏作用，4.分次放疗期间，乏氧细胞再氧和是迅速的，起到肿瘤自身增敏作用。分次放疗的原则：放疗所需总剂量应在尽可能短的总时间内给予，每次使用最小实用剂量。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,时间剂量分次关系晚反应组织受照后多以亚致死损伤修复补充细胞丢失，而早反应组织则以再增殖方式补充细胞丢失；晚反应组织受单次剂量影响大，故多分次每次小剂量有利于保护晚反应正常组织；常规分割治疗中，受照组织再氧合速度快于二次分割的时间间隔；早反应组织有很大的增殖能力，加速放疗能较好地控制早反应肿瘤组织的增殖；常规分割中，如出现停照情况，则会发生肿瘤细胞的加速再增殖；总剂量相同，治疗时间延长，肿瘤控制率降低。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,治疗比(TR)放疗方案的设计原则是：最大限度地控制肿瘤，同时将并发症降至最低。(寻求剂量的平衡点)临床上常用治疗增益系数(TGF)表达某治疗方案的临床可行性（TGF必须1，值愈大愈好。）,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,肿瘤控制概率（TCP）与剂量的关系剂量级别亚临床病灶（临床甚至显微镜都难以发现的病灶）：4550Gy控制90的病灶显微镜下微小病灶，手术边缘残留：6065Gy临床可见/可触及的病灶：65Gy以上109的肿瘤需要62Gy才能杀灭,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,1.放射敏感性VS放射治愈性：放射敏感性是指肿瘤对放射的反应，即照射后肿瘤缩小的程度及速度。肿瘤的放射敏感性取决于它们的组织来源、分化程度、肿瘤的大体类型及病人的一般状况。放射可治愈性是指在肿瘤的原发部位或区域把肿瘤清除掉。放射敏感性与放射可治愈性之间无明显相关性，一个肿瘤可能放射敏感但不能治愈，或反之。,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,大多数肿瘤属于早反应组织根据肿瘤组织受到射线照射后的反应程度，依敏感性将肿瘤分为三类：放射敏感肿瘤：恶性淋巴瘤、白血病、精原细胞瘤、肾母细胞瘤等（3040Gy）放射中度敏感的肿瘤：鳞癌和腺癌（6070Gy）放射抗拒的肿瘤：软组织肉瘤（70Gy）,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,影响肿瘤放射敏感性的临床因素临床期别/肿瘤体积：血运、乏氧既往治疗情况：足量放疗、不正确的手术、多次穿刺等纤维组织增多、营养及氧供应差局部感染：水肿坏死，加重乏氧生长部位：瘤床血运：肌肉脂肪/骨临床分型：外生型内生型，菜花型/表浅型结节型/浸润型溃疡型患者的全身情况：营养和贫血合并症：活动性肺结核、甲亢、糖尿病,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,2.可治愈性局部放疗治愈性：放疗肿瘤消退的速度快慢：取决于肿瘤细胞增殖的速度病理类型相同的肿瘤结束时，肿瘤完全消退的患者局部控制可能性大相当一部分在治疗结束时已经无肿瘤的也出现复发结束时仍有残留的，仍可得到很好的控制。建议23个月才能对消退情况做出满意的评估肿瘤缩小快而降低原定的照射剂量是错误的,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,肿瘤对放射线的反应,肿瘤的放射生物学分次放疗的生物学基础,非常规剂量分割方式超分割：指在同样的总治疗时间内用更多的分次数。一天内多于一个分次，但分次剂量减少。1.2Gy/次，每天2次，间隔6小时以上。总剂量与常规放疗相同，其目的是保护正常组织。加速分割：分次数增加，分次剂量保持不变，总治疗时间缩短。1.82Gy/次，每天2次，间隔6小时以上。加速超分割：总治疗时间缩短，分次数增加，比常规放疗分次剂量小。1.5Gy/次，每天3次，间隔6小时以上。缩短治疗时间，可提高对肿瘤组织的控制率，但正常组织反应大。后程加速超分割：考虑照射后肿瘤细胞加速增生，开始4周常规分割，然后每天2次，1.5Gy/次。疗效较好，晚期反应大但能耐受。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,一、生物剂量的概念：临床意义上的放射剂量学中的物理学含义和生物学含义有所不同，各自的侧重的角度也不同。国际原子能第30号报告定义：生物剂量：是指对生物体辐射反应的测定。物理剂量：即指吸收剂量，物理剂量的本质就是对生物体从射线场得到多少能量的一种描述。因此物理剂量与生物剂量是一种外因和内因的关系。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,放射治疗中的两个主要的剂量参量:物理剂量-吸收剂量(剂量)(ABSORBEDDOSE,DOSE,)生物剂量-生物等效剂量(等效剂量)(IsoEffectDose,EQD2)生物效应剂量(BiologicalEffectiveDose,BED),肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,物理剂量-放射治疗中的外因,是放射治疗的必要条件.生物剂量-放射治疗中的内因,是放射治疗的基本基础.外因必须通过内因才能起作用!不提供”物理剂量”,当然就谈不上放射治疗;但是不考虑人体组织对放射性射线的不同的生物效应,肿瘤控制率和生存质量就无从谈起.因为肿瘤控制率和生存质量就是通过”生物剂量”来衡量的.,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,放射性射线对生物体的基本作用放射性射线对生物体的主要作用是电离作用.通过该作用,一方面把自己的能量交给了生物体,同时就使生物体内产生有害的自由基（H.,OH.,R.）及H2O2和e-ag等.这些自由基可对肿瘤组织产生损伤或不可逆损伤，从而达到治癌的目的;同时对正常组织也能造成放射性损伤和致癌,从而造成对生存质量的影响.,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,物理剂量的本质从物理剂量的定义,单位和与生物体的基本作用中看到:物理剂量的本质就是对生物体从射线场得到多少能量的一种描述.当然,能量越多,生物效应越明显.但多少是合适的呢?”既能最大地杀死肿瘤组织又能最大地保护正常组织?”,它就无能为力了.这就要由肿瘤组织和正常组织的放射生物特性来决定了.肿瘤组织和正常组织的放射生物特性,目前就由生物剂量来描述.由它来决定需要多少能量才最合适.这就是“外因必须通过内因才能起作用!”,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,生物剂量的放射生物基础是”4R”(5R,6R)放射性损伤的“再修复”(Repairofradiationdamage)细胞的“再增殖”(Regenerationofcell)细胞周期内的“再分布”(Redistributionofcellincycle)肿瘤内乏氧细胞的“再氧合”(Reoxygenationofhypoxiccellintumors)休止期的G0细胞“再补充”到生长分数3(Recruitment)放射敏感性4(Radiosensitiviti),肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,生物等效剂量(等效剂量)计算公式等效剂量（EQD2）的计算是在/公式基础上推导而得的:在常规放疗方案中，d2=Dt/N=2Gy，就有：n1d1(/+d1)=n2d2(/+d2)n2d2=n1d1(/+d1)/(/+2)5(2)n2d2我们称它为治疗方案（n1d1）的等效剂量（EQD2）.公式（2）就是等效剂量（EQD2）的计算方程式,1.生物等效剂量(等效剂量)(EquivalentDosein2Gy/f,EQD2),肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,从公式（2）中我们看到,等效剂量（EQD2）除了和物理剂量n1d1有关外,还和:(1)组织的/值有关,而组织的/值的大小就反映了组织的放射性生物特性.一般来说,早反应组织和肿瘤组织的/值比较大,晚反应组织的/值比较小.则在同样的外因(物理剂量)下,由于两种组织的内因(放射性生物效应)不同而造成各自的等效剂量不同.(2)还和分次量(d1)的大小有关.因为两种组织的放射性生物效应对分次量的依存关系不一样,这就是内因不同在起作用的结果.,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,分割放射治疗等效剂量的计算不同治疗计划和方式应用或剂量时间分割因素发生变化时，必须考虑到等效总剂量或正常组织总的耐受量。/值反应一定正常组织修复损伤过程的特点，一般不受所选择的生物效应水平的影响。而且它能区别早期反应组织和晚期反应放射耐受性方面的差别。因而在分割放射治疗中较之NSD模型更加合理。从L-Q模型可知：生物效应E=nd+nd2,方程两边除以,则有E/=nd(/+d)如果两个方案(n1d1)和（n2d2）有相同的生物效应，那么则有：n1d1(/+d1)=n2d2(/+d2)n1d1/n2d2=(/+d2)/(/+d1)当组织的/比值确定后，很容易进行等效剂量分割方案换算。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,等效剂量与物理剂量的比值()从生物等效剂量计算公式我们可以得到:=n2d2/n1d1=(/+d1)/(/+2)(3)-等效剂量（EQD2）与物理剂量的比值,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,等效剂量与物理剂量的比值()表,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,等效剂量与物理剂量的比值()曲线,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,从等效剂量与物理剂量的比值()的表格和曲线中看到:当分次量(d1)2Gy时,等效剂量（EQD2）都大于物理剂量n1d1.虽然早反应组织和肿瘤组织的等效剂量上升了,但晚反应组织的等效剂量上升更多.这就是大分割虽然可以提高肿瘤控制率,但晚反应组织反应偏重的道理.在此情况下,我们为了保护晚反应组织就不得不减少物理剂量.但大分割对生长快的肿瘤的治疗,在临床上还是有一定作用的.,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,公式(2)基本上是用在外照射中,而外照射基本属于“急速照射”，2Gy/min的照射在照射期间基本不发生再修复；而照射和照射之间的间隔又大于6小时（即使是超分割），则亚致死损伤基本上完全修复了6,此时可用等效剂量（EQD2）的基本表达式,可不作修正。但在临床的治疗中，有时候亚致死损伤并没有完全修复（如超分割照射时间间隔不足6小时；低剂量率长时间照射等），则应该在等效剂量（EQD2）的基本表达式基础上作一些必要地修正，引入不完全修复因子（hm)7；又有些治疗方案由于治疗总天数太长，超过了肿瘤快速再增殖的起始天数(T)则在治疗期间就发生了再增殖，等效剂量（EQD2）基本表达式也需要作相应修正7。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,生物效应剂量（BED）的基本表达式生物效应剂量（BED）的基本表达式也是由/方程转换而得,只要便可得到生物效应剂量（BED）基本表达式，即：E/=n(d+d2/)（4）BED=D1+d/（/）此式即为生物效应剂量（BED）的基本表达式。,生物效应剂量(BiologicalEffectiveDose,BED),肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,式中：BED-生物效应剂量，（Gy）D-肿瘤治疗物理总剂量，（Gy）d-分割剂量，（Gy/次）/-该种组织的/值。（Gy）生物效应剂量（BED）的生物学涵义是在一定时间限度内，分割次数n趋向无限大，而分割剂量d趋向无穷小时，达到一定常规照射同样生物效应的等效剂量。此时DNA断裂趋向于由单击事件造成而双击效应消失。故生物效应剂量（BED）又称为外推耐受剂量（ETD）或外推响应剂量（ERD）。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,常规与非常规分割方案的等效换算例题：头颈的癌，原计划治疗方案是70Gy/35次，由于开始的6次给量错误给成了4Gy/次而不是2Gy/次，于是累计剂量是24Gy/6次，接下来的治疗将继续用2Gy/次治疗，问：保持2Gy/次相等晚期损伤应给多少次？设：纤维化的/=3.5Gy计算结果：BED=D1+d/（/）=70（1+2/3.5）=110GyPE1=24（1+4/3.5）=51.4GyPE2=BED-PE1=58.6GyPE2=D2（1+2/3.5）=58.6GyD2=58.6/（1+2/3.5）=37.3Gy在2Gy/次方案的剩余分次数为：37.3/2=18或19次。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,常规放疗模式与超分割方式的比较,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,超分割模式VS标准模式晚期反应组织放疗效应增加了11.4%(111.4100)/100，早期反应组织及肿瘤则提高了25%(89.872)/72，治疗增益为12%(1.251.114)/1.114。超分割模式较强化标准模式的控制效应要强（89.884），而对晚期反应组织保护效果更好（111.4116.7）。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,不同分割剂量的等效变换例题1：患者，75岁，前列腺癌伴胸段脊髓转移，脊髓病灶曾予放射30Gy/10次。问：2Gy分割的生物效应等效剂量为多少？（神经组织/值取1）。已知d=3.0Gy/次，n1=10次，d2=2Gy/次n1d1(/+d1)=n2d2(/+d2)n2d2=30(1+3)/(1+2)=40Gy如果标准放射治疗，脊髓耐受剂量为50Gy，那么还可增加10Gy的放射治疗。,肿瘤的放射生物学生物剂量等效换算数学模型,例题2：头颈癌的加速超分割放疗，每天2次，1.5Gy/次，2次间隔时间大于6小时，允许晚期组织的完全修复，需要达到2Gy，问：加速超分割的总剂量应给多少？（晚期组织的/=3）。已知d1=1.5Gy/次，n2d2=50Gy,d2=2Gyn1d1(