化疗与麻醉课件.ppt

术前化疗&心脏毒性VS麻醉湖北省肿瘤医院麻醉科余鸣,恶性肿瘤严重危害人类健康,我国恶性肿瘤每年发病例数为160万,在3559岁年龄组中恶性肿瘤居死因第一位,每200个家庭中，就有1个每死亡5个病人中就有1家庭遭受恶性肿瘤发生或人死于恶性肿瘤死亡的打击,捍卫生命绿洲,全身化疗是治疗肿瘤的重要手段之一,抗癌药给麻醉、手术带来一定的危险性,使用化疗药后会对各脏器产生毒性作用。骨髓抑制心、肝、肺、肾功能损害胃肠道反应过敏反应皮肤、毛发、指甲等改变特别是心脏毒性远期影响（月经周期、生育功能、第二癌的发生等）化疗药也会与麻醉药物产生相互作用,术前化疗心脏毒性麻醉,因此，麻醉医师必须熟悉和了解抗癌药的分类及副作用。特别是心脏毒性反应,抗癌药给麻醉、手术带来一定的危险性,1烷化剂2核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药3抗生素类抗肿瘤药4抗肿瘤植物药,化疗药物的分类,化疗药的分类（1）,烷化剂是最早问世的细胞毒性药物，抗瘤谱广，半衰期短，毒性较大，常用于大剂量短程疗法或间歇用药。进一步又可分为5类：氮芥类：即氮芥（HN2）及其衍生物，如环磷酰胺（CTX）乙烯亚胺类:常用的药物为塞替哌（TSPA)亚硝脲类：有卡莫司汀（BCNU）、尼莫司汀（ACNU）、司莫司汀（Me-CCNU）、洛莫司汀（CCNU）等甲基黄酸酯：即白消安（BUS）环氧化合物类：是一类能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结构常与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特异对抗干扰核酸代谢，产生抗肿瘤效应。,核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药主要抑制核苷酸还原酶阻止胞苷酸转变为脱苷酸从而抑制DNA合成；其他药物还有氨基酸拮抗剂、维生素拮抗剂、DNA多聚酶抑制剂等。甲氨喋呤、氟尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷,化疗药物的分类(2),化疗药物的分类(3),抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗肿瘤药，多数由放线菌产生，属细胞周期非特异性药物，基本上可分醌类、亚硝脲类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。近年研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌素D、博莱霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC）等。多柔比星(ADM)、表柔比星(E-ADM),化疗药物的分类(4),抗肿瘤植物药是近年来临床上常用的一类药，主要为生物碱类，包括长春新碱（VCR）、秋水仙碱（COL）、三尖杉酯碱（HH）、紫素（TAX）等。,化疗药物的分类(5),除以上4种抗肿瘤药外，还有一些抗肿瘤药物，其生化结构和作用机理有别于上述药物，这类药物有抗癌锑、门冬酰胺酶（ASP）、乙亚胺、甲基苄肼（PCB）、斑蝥素等。,化疗药物的分类(6),抗肿瘤激素类：三苯氧胺(TAM)、来曲唑(FEMARA)、甲孕酮(MPA)。其它类有：顺铂(DDP)、卡铂(CBP)。,几种常用毒性最大的化疗药物,阿霉素表阿霉素柔红毒素秋水仙碱紫杉醇顺铂卡铂喜素丝裂霉素,近期反应1.骨髓抑制2.消化道反应3.心脏毒性4.肝脏损害5.肾脏损害.静脉炎6.神经系统毒性7.过敏反应,化疗药物毒性反应(1),远期反应化疗肺：心功能不全：可因ADM和其他蒽环类药物积蓄而引起；中枢神经系统的变性改变；性、生殖器官的损害：不育、女性闭经；第二癌出现：尤其在长期、连续应用大量化疗药物后，可引发白血病。近年来已有报道。,化疗药物毒性反应(2),化疗药物毒性,据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。Anderson医院调查报告因毒副作用死亡率：化疗中心10%地区医院20%以上同一医院：初期为10%，10年后为3%但其发生、发展均有一定规律。因此，密切观察、及时处理极为重要。,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现心脏毒性的机理心脏毒性的病理改变特征心脏毒性的预测与监控围手术期心脏毒性的防治麻醉处理的几个问题,化疗药物心脏毒性的临床表现,1973年Lefrak等首次报道了阿霉素的心脏毒性后,近十年来的报道逐渐增多。,化疗药物心脏毒性的临床表现,美国得克萨斯大学癌症中心心脏病学教授在（）上报告，癌症治疗，包括最常用的化疗药和最新的生物学和靶向治疗药物，有可能对病人的心脏造成损害，甚至导致病人死亡。但对于抗癌药的心脏毒性，很多医师并没有充分监测，也没有采取相应的防治措施。该中心年的经验以及抗癌药心脏毒性的大量最新研究进行了总结，详细复习了抗癌治疗的心脏并发症及其防治方法。说，因为医师和病人可能不了解抗癌治疗会产生哪些心脏毒性，也不知道其中很多是可以防治的。他说，实际上心脏毒性对很多癌症生存病人的危害要比癌症复发更大。,化疗药物心脏毒性的临床表现,在该研究中研究人员对种抗癌药进行了复习，结果发现各类抗癌药都有可能产生心脏毒性，无一例外。心脏似乎对抗癌药的毒性特别敏感。还说：对于老年病人、有其他疾病（糖尿病）的病人或原来就有心脏病的病人，心脏毒性最危险。心脏毒性可以发生在治疗期间，化疗后1周就可能有心脏毒性的反应，2-3周为高危期，临床表现因人而异，心肌损伤一定存在。也可以发生在治疗后数月，甚至数年，短期内再次化疗只会加重。即使是只攻击癌细胞的靶向治疗也可能导致心脏毒性。例如单克隆抗体药，可导致明显的高血压或低血压。说：“与很多其他药相比，它们的毒性似乎更常见，但它们引起的心血管毒性反应通常与血压改变有关，如果能及时发现是容易治疗的。”另一种常见的化疗药-烷化剂可产生其他毒性。但如果总剂量较大，顺铂和环磷酰胺亦可产生心脏毒性，范围从慢性心衰到高血压。抗代谢类化疗药包括氟尿嘧啶（）可以产生心肌缺血，如不治疗病人可能出现心肌梗死。,蒽环类抗癌药-阿霉素(adriamycin；ADM)、表阿霉素(epirubicin)及柔红毒素(rubidomycin)等引起的心脏毒性主要表现为心动过速、过早搏动(早搏)、ST段下移、T波低平等，严重者可导致充血性心衰。,化疗药物心脏毒性的临床表现,化疗药物心脏毒性的临床表现,据报道在使用ADM后有20%的病人出现一过性心电图异常，包括室上性心动过速、房性或室性早搏、低电压、STT改变，这些毒性作用可在治疗中或治疗结束后发生。蒽环类抗癌药,化疗药物心脏毒性的临床表现,Hoff综合分析4000多例用ADM治疗的病人，结果表明，充血性心衰发生率为3%，剂量加大至550mgm2时为7%，700mgm2时为18%，提示与剂量明显相关。蒽环类抗癌药,化疗药物心脏毒性的临床表现,蒽环类抗癌药心脏毒性的分类急性毒性发生于用药的近期或即刻，主要表现为非特异性心电图变化，如ST段下移、T波低平、室上性心动过速、室性早搏等。亚急性毒性常发生于第一或第二疗程给药后4周内，主要表现为心包炎和心肌功能损害，老年病人和原有心脏病者可能发生致命的充血性心衰。慢性毒性与药物的累积剂量有关，可在用药后几周或数月发生，这种具有特征性的心肌病发病率和死亡率约40%和60%，伴有心动过速，呼吸急促、颈静脉怒张等充血性心衰及不可逆的心肌病征兆。幸存者可能长期发生心功能代偿失调，心电图主要表现为QRS电压下降30以上，心衰时射血前期(PEP)延长，左室射血期(LVET)缩短，则PEPLVET比值升高。蒽环类抗癌药,Galletal.,Diabetes(44):Nov.1995.,有文献及资料表明：有心脏病史、老年或l5岁以下儿童、纵隔或左胸腔放疗后，或与环磷酰胺、光辉霉素或更生霉素合用者，心脏毒性作用可明显增加。肿瘤患儿更易发生心脏毒性，且以急性心衰多见。ADM造成病人死亡与伍用普萘洛尔有明显关系普萘洛尔(心得安)；是抑制心肌受体.。蒽环类抗癌药,*,化疗药物心脏毒性的临床表现,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现心脏毒性的机理心脏毒性的病理改变特征心脏毒性的预测与监控围手术期心脏毒性的防治麻醉处理的几个问题,目前尚未阐明，但有以下可能:1抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶的活性及K的运输ADM是潜在的Na+-K+-ATP酶和K+转运的抑制药，可能通过抑制生物膜Na+-K+-ATP酶，改变细胞功能而引起心脏毒性。,心脏毒性的机理(1),心脏毒性的机理(2),2抑制心肌细胞的核酸代谢ADM可能与心肌细胞核、线粒体中的DNA结合，改变DNA的双螺旋结构，抑制DNA、RNA与蛋白质的合成，导致心肌毒性。,3自由基学说用电子自旋共振法(ESR)证实，心脏毒性与抗癌药产生的自由基，过氧化脂质有关。ADM能把来自不同生物源的电子传递给作用物，同时NADHP450氧化还原酶和线粒体NADH脱氢酶能将ADM转变成半醌自由基，将电子传递给O2和H2O2，形成O2或-OH，由此激起生物膜脂质过氧化链式反应，导致膜系统的损伤，使心肌受损。,心脏毒性的机理(3),4儿茶酚胺学说Kantrowitz等实验发现：ADM可促使心脏组胺和儿茶酚胺的释放，引起的亚急性心肌损伤与组胺和(或)儿茶酚胺所致者相似。当实验动物出现ADM慢性心肌毒性时，抗组胺和抗肾上腺素药可明显减轻其毒性反应。,心脏毒性的机理(4),5直接细胞膜作用学说ADM直接与细胞膜结合，影响心肌磷脂，改变心肌的Na+、Ca2+”离子分布和收缩蛋白的物理特性，抑制鸟苷酸环化酶，造成心肌损伤，出现心律失常和心衰。,心脏毒性的机理(5),6抑制细胞呼吸学说Ferrans等实验发现，ADM中毒的心肌细胞中辅酶Q10的含量明显减少。补充辅酶Q10增加心肌细胞的ATP，能防止心肌病变。,心脏毒性的机理(6),7螯合剂的作用学说有人认为ADM能螯合二价阳离子，造成铜、锌等多种微量元素的比例失调和镁代谢紊乱，导致L-肌毒性。而补充硒、锌、铜有一定防治作用。,心脏毒性的机理(7),8.心脏传导系统作用的影响,心脏毒性的机理(8),化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现心脏毒性的机理心脏毒性的病理改变特征心脏毒性的预测与监控围手术期心脏毒性的防治麻醉处理的几个问题,2019/12/13,37,可编辑,心脏毒性的病理改变特征,亚急性心脏毒性主要变化为心肌细胞内的嗜红细胞增多和玻璃样物质、收缩带和胞浆颗粒的积聚，心肌细胞周围有多形核细胞的炎症浸润以及少量的淋巴细胞和组织细胞。,心脏毒性的病理改变特征,慢性心脏毒性主要表现为心脏扩大，偶有附壁血栓形成。多数可见心衰引起的全身皮下水肿、体腔积液、肝脾肿大和内脏器官郁血。镜检可见心肌细胞变性、小灶性心肌坏死、细胞萎缩、间质性水肿及纤维化等，且心肌变性坏死的部位多集中在左室游离壁、室间隔冠状动脉分支周围，及左室游离壁与室间隔交界处。,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现心脏毒性的机理心脏毒性的病理改变特征心脏毒性的预测与监控围手术期心脏毒性的防治麻醉处理的几个问题,1无创伤性检查2心肌活体组织检查3核素心血管造影术,心脏毒性的预测与监控,心脏毒性的预测与监控,1无创伤性检查(1)24h平均脉率明显增快可初步预测ADM导致的心肌损害。(2)根据心电图所见，不过心电图预示心脏毒性尚不够敏感，急性心律失常、ST-T改变不一定能预测ADM引起的心肌病变。当肢体导联QRS电压已下降30%时，已发生了显著的心肌损害，部分可发展为充血性心衰。Raabe认为持续Holter监测，可预测心脏急性中毒。无创伤性检查,(3)同时进行心电图、心音图和颈动脉搏动图描记，计算STI、PEP与LVET之比，已出现心肌病变者STI增加，因为PEP延长而LVET缩短；但单测STI仍不足预测心脏毒性。(4)连续记录M型超声心动图可预测心脏毒性，若采用脉冲多普勒超声心动图可反映左室血流动力学变化这对监测心脏毒性准确性更高。无创伤性检查,心脏毒性的预测与监控,2心肌活体组织检查对及时预防心肌毒性的发展及估计预后有重要意义，但该技术尚难普及和推广。,心脏毒性的预测与监控,3.检测B型钠尿肽(BNP)可能预测大剂量化疗引起的左心室功能障碍意大利的研究人员报告说，测定接受大剂量化疗药物患者的B型钠尿肽（BNP）水平可以在传统的诊断技术（如超声心动图）发现前很久就检测出那些随后会有心脏毒性危险的患者。“BNP是一种非常神奇的标记物，对于心力衰竭具有诊断、预后价值，甚至可能有检测和预测性质。”B型钠尿肽（BNP，又称脑钠尿肽、脑钠素）是一种心脏神经激素在血容量增加和压力负荷增加时反应性的从心室分泌。BNP水平的升高可反映左室舒张末压的升高，收缩功能不全或舒张功能减低引起的心力衰竭都有此改变。研究表明，血浆BNP水平对心力衰竭的诊断及病情严重程度的判断均有很大的意义，并且可为急性冠心病患者提供有价值的预后信息。,心脏毒性的预测与监控,3核素心血管造影术Alerander等报道用该法预测左室射血分数(LVEF)，重复性高。Duck认为定量的放射性血管造影可有效地检测亚临床期的心功能异常。,心脏毒性的预测与监控,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现心脏毒性的机理心脏毒性的病理改变特征心脏毒性的预测与监控围手术期心脏毒性的防治麻醉处理的几个问题,围手术期心脏毒性的防治(1),1限制ADM用量，总量以不超过550mgm2为宜。若心电图QRS电压降低30%以上者，应及时停药。,2更改给药方案，缓慢静注ADM。Shapira等Tc(锝)放射性扫描测定LVEF，合并心电图QRS波高度来判断，认为6h内缓慢输注ADM(每次50mgm2，总量为428土48mgm2)可明显减轻心脏毒性。,围手术期心脏毒性的防治(2),围手术期心脏毒性的防治(3),3给实验动物用抗组胺、抗肾上腺素药或ICRF187(一种抗肿瘤活性的弱钙螯合剂)均可明显减轻心脏毒性。实验证明，用脂质体载运ADM可减轻ADM对小鼠和狗的心脏毒性。,围手术期心脏毒性的防治(4),4用维生素C、E和半胱胺酸等抗氧化剂可阻止自由基对生物膜中不饱和脂肪酸的过氧化，有降低心脏毒性作用但对慢性毒性则无保护作用。有人将ADM与维生素B12混合后给动物注用，可减轻并延迟心脏毒性的发生，而不影响抗癌作用。辅酶Q10、甲基泼尼龙可拮抗ADM所致的心脏毒性。,围手术期心脏毒性的防治(5),5应用钙通道阻滞药，实验证实：单用ADM者心肌超微结构有病理改变，30%出现心衰，而加用维拉帕米(verapamil)的小鼠心脏超微结构则接近正常，无心衰和心肌病变出现,Milei报道用普尼拉明prenylamine)、维生素A、E可明显改善ADM造成心肌毒性的心电图异常和超微结构的变化。Lenzhofer报道预先用硝苯地平和维生素E可明显碱轻ADM的急性心脏毒性。心衰者必需内科对症治疗。,围手术期心脏毒性的防治(6),6及时补充微量元素如硒、锌、铜可降低心脏毒性作用。用ATP、心肌极化液等可改善心肌细胞的营养代谢，修复受损的细胞；已有心衰者必需内科对症治疗。,围手术期心脏毒性的防治(7),7.扩张血管改善心肌营养治疗是最为现实、最为有效。如：1-6二磷酸果糖(FDP)、复方丹参注射液、丹参酮注射液、极化液、抗自由基药(V-EV-C)。,化疗药物的心脏毒性,化疗药物心脏毒性的临床表现心脏毒性的机理心脏毒性的病理改变特征心脏毒性的预测与监控围手术期心脏毒性的防治麻醉处理的几个问题,麻醉处理的几个问题,MeQuillan报告1例ADM心肌病变的9岁患儿，在NO-氧-氟烷诱导时出现室颤、心搏骤停，复苏无效死亡。Arieo和Jenney各报道1例ADM导致心肌病患者而进行心脏移植术后获得长期存活。因此，化疗后病人的麻醉处理特别是已有明显心肌病变的患者，应注意手术时机、麻醉方式和药物的选择，做好充分术前准备，加强围手术期心肌保护措施。,麻醉处理的几个问题,1麻醉前充分准备和准确估计心功能已有心脏毒性者术前应控制好再施行麻醉。麻醉前访视病人，全面了解有无化疗史、心电图、心脏功能、水电解质等。,麻醉处理的几个问题,2如术前、术中确需使用ADM者，剂量宜小。Smith等认为术中使用ADM的病人于术后24h内应高度警惕迟发性肺水肿和死亡的可能。麻醉处理围术期维持血流动力状态稳定，及时纠正缺氧补充减少的循环血量和水电解质失衡处理等,应特别注意处理术中可能出现的与抗癌药心脏毒性有关的低血压、心律失常和术后心衰。岩永修等报道1例右房恶性淋巴瘤患者于体外循环心脏直视术后13h给ADM合并血液透析，纠正了术后心衰和肝肾功能衰竭该病人获救。,3.术前宜使用苯二氮卓类药、东莨菪碱、消除病人的焦虑和紧张情绪，降低心肌耗氧量。,麻醉处理的几个问题,4.局麻和区域性阻滞患者往往难以接受,长期使用蒽环类化疗药物的病人对麻醉药常比较敏感可使原有心律失常加重或诱发新的心律失常。布比卡因具有明显的心脏毒性心电图主要表现为窦缓、P-R间期、QRS间期、Q-T时间延长和室性心律失常，心衰可能直接致死而且心肺复苏极困难。因此，术前用ADM化疗的病人应慎用布比卡因已发生心脏毒性者更应禁用。,麻醉处理的几个问题,由于ADM有导致心律失常的潜在可能,已有急性心功能恶化者手术应改期。可选用对心血管影响轻微的药物如芬太尼、阿芬太尼、依托咪酯、异丙酚、咪唑安定非去极化肌松药。全麻也可选用异氟醚，但术前已有心脏毒性表现者则不用氟烷、硫喷妥钠。全麻诱导前就应开始进行心肺功能的监测直至术后完全苏醒。,麻醉处理的几个问题,WHO推荐的化疗药物副反应的分度,0度度度度度,典型病例(1),患者，女，57岁，因卵巢癌术后1年再次来妇科进行第8次化疗。既往有冠心病史，2年前行支架术。要求患者进行心电监护，因经济困难被患者及家属拒绝，并签字。开放左前臂粗浅静脉、以40滴/min的速度静脉输液5%GNS1500ml+维生素C3g、常规入壶地塞米松10mg、欧贝4mg、速尿20mg后，观察输液部位无红肿、渗液。在输入化疗药物顺铂110mg+生理盐水100ml，当化疗药输入50ml时，患者突感胸闷、憋气、心前区不适，继而出现面色苍白、烦躁大汗、头晕乏力、呼吸急促33次/min，脉细速，心率110次/min，血压70/40mmHg，急查心电图示:、aVF、V7-9S-T端弓背向上抬高，查心梗三项定性均为阳性（MYO，CK-MB，TnI），诊断为急性下壁心肌梗死。经积极对症处理好转，转心内科治疗，病情稳定。,典型病例(2),患者男58岁因右下肺肺癌来院就诊，因不愿手术而入住中西医结合科化疗，几周期化疗后肿块明显缩小。同意手术而转入胸外科接受手术治疗。既往心电图提示：预激综合征术前心率正常，手术顺利，二周伤口拆线后，家属执意入住中西医结合科再次行化疗。化疗方案以COL为主辅以DDPVP16第一个周期后第4天中午自觉心慌不适，作ECG提示：预激综合征伴ST-T改变、室上性心动过速、心率180次/分。经用心律平胺碘酮FDP等对症治疗。症状加重，血压下降、神志不清ECG提示室颤。呼吸停。请麻醉科行插管、心肺复苏，反复除颤多次，有室性心电活动，但不能恢复正常正电图，1h后死亡。,典型病例(3),患者女47岁身高162cm体重64kg因乳腺肿瘤(小)作局部切除，后病理证实为腺癌而入院，先以TAX加ADM作一个周期化疗后休15天。进行改良根治术。入院时ECG正常，化疗后ECG提示：窦性心律、大部分ST-T改变。全麻诱导mzd3mgfen0.1mgPPF90mgNor6mg行气管插管顺利手术开始切开皮肤约10分钟，发现BP110/75mmHg下降80/50mm