（电路与系统专业论文）心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究.pdf

心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 足够详尽的心肌细胞的电生理机制，可以对各种心脏疾病进行仿真。我们的模 型是t h o m a sh u n dj 于2 0 0 4 年在l r d 3 i , 4 i 基础上提出了一种新的模型 6 1 ，该模 型包含4 0 多个变量，并且加入了更详细的心肌细胞离子电流( l 型钙离子电流， 慢失活延迟钠电流，快速外向钾通道电流，延迟整流钾电流，内向整流钾电流 以及更加详尽的钙循环机制) 的数学模型。利用该模型的详细的分解模型，我 们可以仿真心肌细胞动作电位，离子电流，浓度以及对高钾血症时动作电位的 变化情况。根据对高钾血症的描述，我们通过改变其细胞外的离子浓度来实现 仿真。仿真结果表明我们模型的仿真结果与用生理实验所测得的数据【刁完全符 合。与正常细胞的动作电位相比，我们发现高钾血症的动作电位时程以及静息 电位发生了很大的变化，当钾离子浓度升高到静息电位与阈电位相等的时候， 此时钠通道电流基本失活，动作电位的形成与扩布都发生了障碍，此时心肌细 胞的兴奋性降低，甚至会降低至0 。 关键词：仿真建模：动作电位；离子通道；r 浓度 华南师范大学硕士学位论文 n u m e ric a lc o m p u t a t10 na n dr e s e a r c ho f a c t l 0 np o t e n t l a li nc a r d i a cv e n t r i c l ec e l l a b s t r a c t m a j o r ：e l e c t r o n i cc i r c u i ta n ds y s t e m n a m e ：w a n gy a h s u p e r v i s o r ：x i a oh u a a ss c i e n c ea n dt e c h n o l o g yp r o c e e d ，p e o p l e sl i v i n gs t a n d a r d si m p r o v e dg r e a t l y a n dh u m a nl i r ee x t e n df u r t h e r , b u tf o l l o w e dw a ss o m ed i s e a s e ss u c ha sc a n c e r , h e a r t d i s e a s ea n dc e r e b r a lh e m o r r h a g ew h i c hh a sa l r e a d yc o n s t i t u d e dav e r yg r e a tt h r e a t h e a r td i s e a s ew a se x a c t l yo n eo ft h et h r e ed i s e a s e s c o r o n a r yh e a r td i s e a s ei st h e w o r l d sl a r g e s tc a u s eo fd e a t h o n l yi nt h eu n i t e dk i n d o m , g e r m a n y , a m e r i c aa n d a u s t r a l i a t h en u m b e ro fp e o p l ew h od i e db e t w e e nt h ea g eo f3 5a n d7 4w a sm o r e t h a n15 0 0 0 0 s ot h er e s e a r c ho fa n a t o m ya n de l e c t r i c a lp h y s i o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c s o f h e a r tp l a yav e r yi m p o r t a n tr o l ei nt h eh e a r td i s e a s ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n t v i r t u a lm y o c a r d i a lc e l ld e s c r i e se l e c t r o p h y s i o l o g i c a ld e t a i ls u c ha st h eo p e n a n dc l o s eo ft h e i o n i cc h a n n e la n di o n i cc u r r e n tw i t hm a t h e m a t i c a lm o d e l t h e r e s e a r c ho nt h ev i r t u a lm y o c a r d i a lb e g a ni n1 9 5 0 s h o d g l d n - h u x l e ys h o w sc e l l v o l t a g e g a t e d i o nc h a n n e lc h a r a c t e r i s t i c sb y m e a s u r i n g t h ee l e c t r i c a lc h a r a c t e r i s t i c s ，a n de s t a b l i s h e dt h ef a m o u sh - he q u a t i o n , l a t e ra sm o l e c u l a rb i o l o g y , b i o p h y s i c s ，a n dt h el e v e lo fe l e c t r o p h y s i o l o g i c a le x p e r i m e m sd e v e l o p e d ，m o r ea n d m o r ei o nc h a n n e lt u r r e t s ，i o np u m p s ，e x c h a n g e rc u r r e n tw a sf o u n dw h i c hw e r eb a s e d o nt h eh hm o d e l , t h em o d e la l l o w sp e o p l et oh y p o t h e s i ss o m eo ft h ec o m p l e x , 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 p r e d i c ta n dg u i d ee x p e r i m e n t a lr e s e a r c h 邺i n gc o m p u t e rt e c h n o l o g ya tt h ec e f l u l a r l e v e ld i r e c t l y m a n yt y p e so fm y o c a r d i a lc e l l sf r o md i f f e r e n tp a r t so ft h eh e a r th a v e b e e ns t u d i e dn o w a d a y s m o d e l so ft h e s ec e l l sc a nd e s c r i b ea c t i v i t yo fr e a lc e l l s a c c u r a t e l y i nt h i sa r t i c l e , w ei n t r o d u c eam a t h e m a t i c a lm o d e lo ft h ea c t i o np o t e n t i a lo f v e n t r i c u l a rc e l l si n c l u d i n gah i g hl e v e lo fe l e c t r o p h y s i o l o g i c a ld e t a i l , w h i c hi s c o m p u t a t i o n a l l yc o s t - e f f e c t i v ee n o u g ht o b ea p p l i e di ns i m u l a t i o ns t u d i e s f o r v e n t r i c u l a rm y o c a r d i u mc e l l t h em o d e li sb a s e do nh r dm o d e la n dr e c e n t e x p e r i m e n t a ld a t ao nm o s t o fm a j o ri o n i cc u r r e n t s ( l - t y p ec a l c i u m , t h ef a s ts o d i u m , t r a n s i e n to u t w a r d , r a p i da n ds l o wd e l a y e dr e c t i f i e r , a n di n w a r dr e c t 洫e rc u r r e n t ) i s c o n s i d e r e d u s i n gt h ed e c o m p o s i t i o nm o d e lw eo a rs i m u l a t ec a r d i a c a c t i o n p o t e n t m l i o m cc u r r e n t sa n dc o n c e n t r a t i o n sa sw e l la st h ea c t i o np o t e n t i a lc h a n g e s w h e nh y p e r k a l e m i ah a p p e n e d b a s e do nt h ed e s c r i p t i o no fh y p e r k a l e m i a w ec h a n g e t h ee x t r a c e l l u l a rk - c o n c e n t r a t i o nt oa c h i e v et h es i m u l a t i o n s i m u l a t i o nr e s u l t ss h o wt h a t0 1 1 1 m o d e ls i m u l a t i o nr e s u l t se q u a lt ot h em e a s u r e d d a t ac o m p l e t e l y c o m p a r e dt on o r m a lc e l la c t i o np o t e n t i a l , w ef o u n dt h a tt h ea c t i o n p o t e n t i a lt i m ea n dt h er e s t i n gp o t e n t i a lh a dag r e a tc h a n g ew h e nh y p e r k a l e m i a h a p p e n e d ，w h e nt h ep o t a s s i u mc o n c e n t r a t i o nr i s eu pt o c e r t a i nv a l u ew h e nt h e r e s t i n g p o t e n t i a le q u a lt ot h r e s h o l dp o t e n t i a l a tt h i st i m eb a s i cs o d i u mc h a n n e l c u r r e n ti n a c t i v a t e 1 1 圮e x c i t a b i l i t yo fc a r d i a cc e l l sd e c r e a s ee v e nd o w nt o0 k e yw o r d s ：m o d e ii n ga n ds i m u i a t i o n ：a c t i o np o t e n t i a i ：i o no h a n n e i s ： rc o n c e n t r a tio n i v 华南师范大学硕士学位论文 目录 摘要i a b s t r a c t 1 绪论1 1 1 基于离子通道心室肌细胞模型的研究进展1 1 2 选题与意义2 1 3 本文的主要研究工作2 2 虚拟心肌细胞电生理基础与研究进展3 2 1 细胞的电兴奋与离子机制3 2 1 1 心肌细胞的静息电位3 2 1 2 心肌细胞的动作电位4 2 1 3 离子通道的基本结构与功能7 2 2 心脏电生理研究进展8 3 心室肌细胞电生理数学建模1 o 3 1 心室肌细胞膜电特性数学建模1o 3 1 1 膜电路模型10 3 1 2 膜平衡电位模型1 1 3 1 3 离子通道门控机制1 1 3 1 4 离子电流模型1 1 3 1 5 离子泵电流模型12 v 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 3 1 6 离子交换电流模型12 3 1 7 离子浓度模型12 3 2 心室肌细胞的收缩藕联机制数学建模。1 3 4 心室肌细胞详细模型建立与仿真1 4 4 1 心室肌细胞的详细模型14 4 1 1 膜电路模型14 4 1 2 心室肌细胞数学模型的分解模型1 4 4 2 数值计算方法18 4 。3 仿真结果及分析18 4 4 高钾血症的仿真研究：2 5 4 4 1 高钾血症对心肌细胞生理的影响2 5 4 4 2 仿真结果与分析2 6 4 5 本章小结2 8 总结2 9，c 声：口厶口 参考文献3 1 致谢3 7 华南师范大学硕士学位论文 1 绪论 1 1 基于离子通道心脏肌细胞模型的研究进展 二十一世纪是生物科学的世纪，生物科学与数学，物理学，化学，医学， 计算机等科学之间的相互交叉，渗透，大大推动了人类对生命现象和本质的研 究。生物科学的发展也为其他学科提出了新的研究课题，开辟了许多新的研究 领域，虚拟心脏就是其中之一。 随着人类对生命现象认识的逐步深入，生命科学已经从宏观形态的研究进 入到微观机制的探讨，从定性的描述进入到定量的分析。尤其近2 0 年来，随着 计算机，非线性动力学，信号采集和处理技术以及电压敏感染料等的应用，大 大促进了心脏电生理的定量研究工作，提高了基础和临床心脏电生理研究的方 法和手段，新技术的引入加深了人们对心脏疾病致病机制的认识和了解，很大 程度上改善和提高了临床疗效。 心律失常是常见的心脏疾病，也是造成猝死的主要原因之一。对心律失常 机制的研究长期以来都是医学乃至工程技术人员研究的一个焦点。电生理模型 方面自1 9 6 2 年n o b l e 用h o d g k i n h u x l e y 【2 】方程建立第一个心脏细胞电活动模型 起，人们利用心肌细胞的电极钳的实验数据，已经建立了许多单个人类心肌细 胞的动作电位模型，可以详细的描述细胞每个离子通道电流的活动，比较有代 表性的有：d i f r a n c e s c o 和n o b l e 建立了朴肯野氏纤维细胞模型【8 l ，仅有5 个变 量。n y g r e n ，和f i s e t l 9 建立了单心房细胞模型：随着实验数据的丰富，又进行 了两次改进。这个模型是后续很多模型的基础。从1 9 9 0 年开始，实验水平不断 提高，发表了大量实验数据，陆续涌现出大量心肌细胞数学模型，它们越来越 精细复杂，包含了更多细胞电生理的细胞机制，且随着个人电脑计算能力的提 高，模型的开发和使用效率增强，使用的范围和领域也越来越广。其中1 9 9 1 年 发表的l u o - r u d y l l 0 】哺乳动物心室肌细胞模型就非常经典，这个模型后续不断改 进补充新的属性。特别是2 0 0 0 年的l u o - r u d yp h a s e 2 或者说l r 2 1 1 犊型，首次 包含了完整的钙循环机制，影响范围很广。很多近代的心室和心房细胞模型都 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 是基于l u o - r u d y 系列发展起来的。，并且还描述了a t p 依赖型钾电流，1 9 9 8 年， n o b l e 建立一个完整的左心室心肌细胞模型，该模型中集合2 6 个数学微分方程 来描述整个心肌细胞电活动【1 2 】；本文所采用的模型是2 0 0 4 年h u n dt h o m a sj 在l u o - r u d y 系列的基础上提出一个新的心肌细胞模型【6 】，该细胞模型包含细胞 膜离子通道电流，交换电流，泵电流以及细胞内离子的浓度变化和详尽的兴奋 收缩藕连机制。 1 2 选题与意义 恶性心律失常是心血管疾病中造成人类死亡的主要原因之一。目前，所采 用的药物，射频消融和电除颤等治疗方法虽具有一定疗效，但由于缺乏对心律 失常致病机制的充分认识，所以未从根本上解决这一世界性难题。伴随着计算 机科学，心肌细胞动作电位数学模型的完善，定量心脏电生理研究得到迅速发 展，计算机仿真已成为从细胞水平上探讨和揭示心律失常机制不可替代的一种 方法和手段，建立在h - h 1 2 1 方程基础上的心肌细胞动作电位数学模型由离子通 道，泵以及交换体电流组成，与细胞内外离子浓度，通道状况，神经递质和药 物影响密切相关，可使细胞电生理和临床病理生理间建立确切的联系。基于这 种模型的计算机仿真研究可以通过改变细胞内外环境，观察心肌组织乃至整个 心脏电生理功能的变化，探讨和解释心律失常的机制。 在上面的论述中，概括介绍了心室肌细胞建模的概况，心肌细胞的仿真研 究目前在国际上研究的比较热门，有关报道也很多。心肌细胞的建模仿真不单 单是为了再现实验数据，而是为了用于指导实验研究，整合实验数据。除了将 其整合到宏观心脏组织模型以反映更多宏观信息外，也可以用于很多药理，病 理机制的分析研究，对教学，药物筛选，各种仪器设备的发展，以及纯生理研 究都将起到重要的作用。 1 3 本文的主要研究工作 ( 1 ) 以虚拟心室肌细胞为基础建立电生理模型，仿真研究在正常生理状态下 的动作电位，离子通道，浓度以及门控机制图形。 ( 2 ) 仿真在不同钾离子浓度条件下的动作电位图形，探讨心律失常机制。 2 华南师范大学硕士学位论文 2 虚拟心室肌细胞的电生理基础及研究进展 2 1 细胞的电兴奋与离子机制 心肌细胞的活动表现在两个方面：力学变化和电学变化。前者与心脏的泵 血功能有关，而后者与心脏的节律活动有关，即兴奋在心脏内的发生和传播。 心肌细胞的电生理学就是研究心肌细胞在正常与异常情况下的兴奋发生与传播 机制。在心肌细胞兴奋时，其细胞内外的电位发生变化，由于是在活动时发生 的，所以称之为动作电位，而在不活动时相对平静的电位称之为静息电位。 2 1 1 心肌细胞的静息电位 在一切活的细胞中，包括动物细胞和植物细胞，处于静止状态时其细胞膜 的内外有个电位差，表现为细胞膜外是正电位，细胞膜内是负电位，此时细胞 内外的电位差称为“静息电位 ，或者称为“跨膜电位 。人和哺乳动物的心肌 细胞的静息电位( r e s t i n gp o t e n t i a l ) 约为一9 0 m y ，静息电位的数值与静息时细 胞膜对不同离子的通透性和离子的跨膜浓度差有关，在静息状态下，心肌细胞 对k + 的通透性较高，而对其他离子的通透性很低，因此，k + 顺其浓度由膜内向 膜外扩散所达到的平衡电位构成静息电位的主要成分。但在静息时心肌细胞膜 对n a + 也有一定的通透性，少量的n 0 的内流使静息电位的实际数值( 绝对值) 小于n e r n s t 公式计算所得到的k + 平衡电位的数值。此外，膜上的生电性n a + 。r 泵的活动也可以影响静息电位的数值，使静息电位的绝对值略微增大。因此， 在心室肌细胞实际测得的静息电位数值k + 平衡电位，少量n a + 内流和生电性n a + 一 l ( + 泵活动的综合反映。 细胞膜静息电位的形成，可以用物理化学的原理来解释，那就是n e r n s t 方程式。如果细胞膜只对某一种离子通透，或者说在一定的条件下，当某一个 离子通道开放时，那么该离子在膜内外的浓度差所形成的电位差，就可以用该 方程式计算： n e r n s t 方程式 3 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 局 2 l i i ， 其中，互代表由任何离子浓度差所形成的电位差，称之为该离子的平衡电位。 天是气体常数( 8 3 d k m 0 1 ) 。t 是绝对温度，在哺乳动物中，t 为体温，即 3 7 度，一是离子价，f 是法拉第常数( 9 6 5 0 0c m 0 1 ) ，【n 细胞内的离子浓度， 【，】口为心室肌细胞外的离子浓度。 2 1 - 2 心肌细胞的动作电位 心肌细胞就属于可兴奋细胞；可兴奋细胞在其活动( 如收缩，分泌等) 之 前，首先出现兴奋。它的表现就是在静息电位的基础之上，出现电学变化，这 就是动作电位。心室肌细胞动作电位的主要特征在于复极化过程复极，持续时 间很长，动作电位的升支和降支不对称。通常将心室肌细胞动作电位分为0 期， l 期，2 期，3 期，4 期五个成分。 ( 1 ) 去极化过程 心室肌细胞的去极化( d e p o l a r i z a t i o n ) 过程又称为动作电位的0 期。在 适宜的外来刺激作用下，心室肌细胞发生兴奋，膜内电位由静息时的一9 0 m y 迅 速上升到+ 3 0 m v 左右，形成动作电位的升支。0 期去极化的持续时间很短，仅 1 - 2 m s ，去极化的幅度很大，约1 2 0 m y ，去极化的速度很快，最大速率v 瑚x 可达到 2 0 0 4 0 0 v s 心室肌细胞0 期去极化的离子机制与骨骼肌和神经细胞的类似。在 外来刺激作用下，首先，引起部分电压门控式n a + 通道开放和少量+ 内流，造 成细胞膜部分去极化。当去极化达到阈电位( t h r e s h o l dp o t e n t i a l ) 水平( 约 - 7 0 m y ) 时，膜上n a + 通道开放概率明显增加，出现再生性n a + 内流，于是n a + 顺 其浓度梯度和电位梯度由膜外快速进入膜内，使膜进一步去极化，膜内电位由 原来的负电位向正电位转化，直至接近+ 平衡电位。决定0 期去极化的+ 通 道是一种快通道，它激活开放的速度和失活关闭的速度都很快。在阈电位水平 附近，n a + 通道激活开放，开放时间约为l m s ；当膜去极到o m v 左右时，n a + 通道 就开始失活而关闭。n a + 通道激活的速度快，又有再生性循环出现，这是心室肌 细胞0 期去极化速度快，动作电位升支陡峭的原因。心室肌细胞n a + 通道的特性 4 华南师范大学硕士学位论文 和骨骼肌和神经细胞的n a 通道不完全相同，一般对河豚毒不敏感。在心脏电生 理学中，通常将由快n a 通道开放引起快速去极化的心肌细胞称为快反应细胞 ( f a s tr e s p o n s ec e l1 ) 。 ( 2 ) 复极化过程 当心室肌细胞去极化达到顶峰后，由于n a + 通道的失活关闭，立即开始复极。 但复极化( r e p o l a r i z a t i o n ) 的过程比较缓慢，历时2 0 0 - 3 0 0 m s ，包括动作电位的 1 期2 期3 期三个阶段： 1 期 1 期：在复极化初期，仅出现部分复极，膜内电位由+ 3 0 m y 迅速下降到o m v 左右，历时约为l o r e s ，故1 期又称为快速复极初期。o 期去极化和1 期复极化期 间膜电位的变化速度都很快，在记录的动作电位图形上表现为尖峰状，故常把 这两部分合称为峰电位( s p i k ep o t e n t i a l ) 在动作电位1 期，快n a + 通道已经失 活。并且，在去极化过程中又发生一过性外向电流i 幻的激活，从而使膜电位迅 速复极到2 期( 平台期) 的电位水平。i 幻通道在膜电位去极化至u - 4 0 m v 时被激 活，约开放5 一l o m s i 协的主要离子成分是k + ，也就是说，由l ( + 负载的i 协是心 室肌细胞1 期复极化的主要原因。 2 期 2 期：在1 期复极膜内电位达到o m v 左右后，复极化的过程就变得非常缓 慢，记录的动作电位图形比较平坦，称为平台期，历时1 0 0 - 1 5 0 m s 这是心室肌 细胞动作电位持续时间较长的主要原因，也是它区别于骨骼肌和神经细胞动作 电位的主要特征。平台期的形成原因是由于该期间外向电流( r 外流) 和内向 电流( 主要是c a 2 + 内流) 同时存在。在平台期的初期，外向电流和内向电流两 者处于平衡状态；随后，内向电流逐渐减弱，外向电流逐渐增强，总的结果是 出现一种随时间推移而逐渐增强的微弱的净外向电流，导致膜电位的缓慢复极 化。平台期的外向离子流是由k + 携带的，心肌细胞膜上的k + 通道有i k 和i k l 等 多种，总的来说，在静息状态下心室肌细胞膜对l ( + 的通透性很高( i k l ) 而在。期 去极化的过程中，k + 通透性( i k l ) 显著下降，c 的外流大大减少，i k 通道对k + 通 透性因膜的去极化而降低的现象，称为内向整流( i n w a r dr e c t i f i c a t i o n ) ，是 5 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 造成平台期较长的一个重要原因在0 期结束时，r 的通透性并不是立即恢复到 静息时的高水平，而是缓慢地和部分的恢复膜的去极化使另一种k + 通道( i k ) 开 放，在平台期r 外流从低水平开始慢慢地增加，细胞膜逐渐复极化。平台期的 内向离子流主要由c a 2 + 和少量的n a 负载的。心室肌细胞膜上存在着一种l 型 c a 2 十通道。当细胞膜去极化达到- 4 0 m y 时，该通道被激活，c a 2 + 顺其浓度梯度向 膜内缓慢扩散，倾向于使膜去极化；与此同时，上述微弱的r 外流( i k ) 倾向于 使膜复极化，在平台期的早期，c a 2 + 的内流和k + 的外流所负载的跨膜正电荷量 相当，因此膜电位稳定于l 期复极所达到的电位水平随时间的推移，c a 2 + 通道 逐渐失活，r 外流( i k ) 逐渐增加，其结果是膜内电位逐渐下降，形成平台期的 晚期。心室肌细胞的l 型c a 钮道为电压门控通道，主要对c a 嗵透，但也允 许少量n a + 通过，故l 型c a 2 + 通道的激活，失活以及在复活所需的时间均比n a + 通道的长，故称为慢通道。该通道可被m n 2 + 和多种c a 2 + 阻断剂所阻断。 3 期： 在2 期复极末，膜内电位逐渐下降，延续为三期复极，2 期和3 期之间没 有明显的界限，在动作电位3 期，复极化的速度加快，膜内电位由o m v 左右快 速地下降至l j - 9 0 m v ，完成整个复极化过程。故3 期又称为快速复极末期，历时 1 0 0 1 5 0 m s 3 期复极是由于l 型c 矿通道失活关闭，内向离子流终止，而外向 k + 流( i k ) 进一步增加所致，到三期末，i k l 也参与，并使复极化的过程加快。 3 期复极时的k + 外流使膜内电位向负电位转化，而膜内电位越负，i k 的内向整 流作用就愈小，r 的外流也就愈快，这种正反馈的再生性循环导致膜的复极化 越来越快，直至复极化完成。从0 期去极化开始到3 期复极化完毕的这段时间， 是整个动作电位的时程( a c t i o np o t e n t i a ld u r a t i o n ) 心室肌细胞的动作电 位约为2 0 0 - 3 0 0 m s 4 期 静息期又称4 期，也称电舒张期。4 期是膜复极化完毕，膜电位恢复至静 息电位的时期，在心室肌细胞，4 期膜电位虽然基本上稳定于静息电位水平 ( - 9 0 m v ) ，但此时离子的跨膜转运仍在活跃进行。因为在动作电位期间n a + 和c a - + 进入细胞内和k + 流出细胞，造成细胞内外离子分布的改变。因此，细胞需要排 6 华南师范大学硕士学位论文 出n a 和c a - + ，并摄入r ，以恢复细胞内外各种离子的正常浓度梯度，保持心肌 细胞的正常兴奋性。细胞膜上n a + 一l ( + 泵的活动是一种主动转运过程。每消耗一 分子的a t p 可将3 个n a + 排出细胞外，同时摄入2 个r ，因此该过程是生电性的， 产生外向电流( 泵电流) 。c a z + 主要转运出细胞的机制，主要通过细胞膜上的 n a * - c a 2 + 交换体( n a + - c a 2 + e x c h a g e r ) 和c a + 泵进行的。卜c a 2 + 交换体是存在于细 胞膜上的一种双向转运蛋白。在生理状态下，n 小c a 2 + 交换体将3 个n a + 转运入 细胞内的同时，将一个c a 2 + 转运出细胞进入细胞的n a + 再由n a + 一l ( + 泵的活动排 出细胞。n a l c a 2 + 交换是一种继发性主动转运，其转运过程也是生电性的，即产 生内向电流，也称n a * - c a 2 + 交换电流。此外，尚有少量的c a 2 + 可通过细胞膜上 的c a 2 + 可通过细胞膜上的ca j 2 + 一a t p 酶主动排除细胞。需要说明的是，不应将这 些叙述理解为n a + - k + 泵和n a + _ c a 2 + 交换体只是在4 期进行活动。实际上，它们 的活动是持续进行的，对维持细胞膜内外离子分布稳态起重要作用。但在心动 周期的不同时相，它们的活动强度可以因当时膜内外不同离子分布情况的改变 而改变。本节部分内容请参考 1 3 心肌细胞的动作电位是由细胞膜上各离子通道相继开放和各离子流相继 活动的结果。前一个离子流的活动为后继的离子通道开放提供了条件，这样一 直持续到动作电位的结束。在动作电位各阶段起主要作用的电流如下图 i t 0 厂1 i i 动作电位各阶段的主要离子电流 2 1 3 离子通道的基本结构和功能 7 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 由于细胞膜表面的疏水性质，细胞内外的离子只能通过离子通道，而离子 通道的开放或关闭，就是限制离子流动的关键因素。就离子通道在静息电位时 是否开放而言，可以分为两类【1 4 】：背景通道和门控通道。背景通道是指不论电 压多少，它总是开放的，不需要给予刺激。而门控通道在一般情况下是关闭的， 它需要一定的刺激才能被激活，即使它的激活门打开。这种门控通道也有两种 情况；有失活门的无失活门的通道两种。前者在激活后，在一定条件下失活门 会关闭，即该通道失活，而使离子又不能通过。后者没有失活门，因而也就没 有失活过程，该通道一直开放。在有失活门的门控通道上，从激活到完全恢复， 是一个复杂的过程。在静息条件下，它的激活门是关闭的，而失活门是开放的， 当它受到适宜的刺激时，激活门就开放，相关离子就可以通过该通道。而由于 在离子进入细胞后，电压发生改变，这就使得失活门活动，而关闭了该通道。 这时虽然通道又关闭了，但是，它与静息时的情况不一样。这时激活门是开放 着的，而失活门关闭了通道。要恢复到原来的状态，就得使得激活门关闭，同 时失活门开放。用术语来表达这整个过程，就分别为：激活过程( a c t i v a t i o n ) ， 失活过程( i n a c t i v a t i o n ) ，去激活过程( d e a c t i v a t i o n ) ，和失活的移去( r e m o v e l o fi n a c t i v a t i o n ) 不同种类的细胞，可以有不同种类的离子通道。在一种细胞 上，也可以有不同类型的通道，依通道调节的不同性质，可以分为以下几种： 背景电流通道，电压门控通道，神经递质门控通道，和g 一蛋白门控通道。心肌 细胞上的离子通道大部分都是电压门控通道，或称之为电压依赖性的通道。所 以我们主要问题是阐明各离子通道在它们活动的各个过程中与电位的依赖关 系。 2 2 心脏电生理研究进展 目前国内在心脏动作电位数学模型的计算机仿真上做了大量的工作，比如 心律失常机制的计算机仿真；关于缺血区域的数需模型的螺旋波研究；电生理 恢复性质和空间异质性对室性心律失常稳定性的影响等，并对二位心室肌中动 作电位传导做了数值算法的研究，本文所做的计算机仿真，对于正确认识心室 肌动作电位，能起到很好的帮助，心肌细胞跨膜动作电位是许多成分相互作用 的结果，这包括镶嵌于细胞膜上的不同离子通道的动力学，细胞内外离子浓度 8 华南师范大学硕士学位论文 的改变。动作电位的计算机模型能够提供这些成分的行为与整个细胞的电行为 之间的联系。目前，c a s ew e s t e r nr e s e r v e 大学的心脏电生理研究中心还在进 行着心肌细胞模型的研究工作。随着对细胞的基因和分子水平上的认知的不断 提高，心肌细胞模型将更能符合生理功能。加利福尼亚大学将心脏模型定为2 1 世纪的重大课题，他们要建立集生化机械电为一体的心脏模型。相信不久的 将来将在大型计算机上模拟出一个真正的心脏，一个具有生命意义的心脏。 9 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 3 心室肌细胞电生理数学建模 3 1 心室肌细胞膜电特性数学建模 心室肌细胞膜上离子通道中离子的运动类似电路中电子的运动，只是驱动 机制不同。当膜电位不等于平衡电位时，离子x 会被驱动通过离子通道从而产 生膜电流，这是心肌细胞膜电学特性的基础。通常这种简单的膜上离子运动， 可以描述为下面的欧姆电路模型【1 5 】： = & ( 圪一) 公式( 3 1 ) 假设离子通道只对某种离子有选择性，v m 是跨膜电位，是跨膜电导。其平衡 电位可以用n e r n s t 方程求解，当通道不只对一种离子通透，翻转电位就要用增 强的g o l d r n a n - h o d g k i n - k a t z 方程求解。 3 1 1 膜电路模型 可将细胞膜的电学活动看成普通的电路模型，包括非线性的电阻r m 和电容 c m 跨膜电位的单位时间变化率可以用电流i c 描述 2 1 ： 车= 要旱：皂 公式( 3 - 2 ) d ld lc 。c 。 ?、 假设膜电容不随时间变化，i c 即为所有膜电流之和，这是大多数心肌细胞电生 理模型的基础。当前所发现的心室肌细胞主要电流包含离子通道，离子泵和交 换提电流，主要包括：快速内向钠电流i n a ，慢钠电流i n a l ，快延迟整流钾电流 i l c r ，慢延迟整流钾电流i k s ，与时间无关钾电流i k l ，平台期钾电流i l ( p ，瞬时外 向钾电流i 幻，l 型钙电流i c i l ，钙泵电流i c & ，b ，背景钙电流，钠钙交换电流i n a c i ， 钠钾泵电流i 眦，从肌质网s r 摄入肌质网网络区n s r 中的钙电流i i i p ，从n s r 泄漏到肌质网中的钙电流i l 诎，从连接的肌质网连接区j s r 释放到肌质网的钙 1 0 华南师范大学硕士学位论文 电流i 峭，从n s r 转入到j s r 的钙电流i 岫。，膜电位是上述电流的总体反映， 一般心肌细胞的膜电容大约为1l z f c m 2 。 3 1 2 膜平衡电位模型 平衡电位在细胞膜只通透一种离子的情况用n e r n s t 方程计算，描述为【1 5 】： u 一旦1 n 一 k q 气f 【七2 】 公式( 3 - 3 ) 这里r 为气态常数，f 为法拉第常数，【七l 】和【七2 】为离子浓度，z k 为离子价，t 为绝对温度。通透多种离子共同作用的情况用g o l d m a n - h o d g k i n - k a t z 方程描述。 它是n e r n s t 方程的一种扩展形式。 3 1 3 离子通道门控机制模型 离子通道门控机制很复杂，可以使打开或者关闭，也还可以包含各种不同 的状态，例如包含多种失活态。其中最简单的情况就是开和关。假设所有通道 中开放的概率分数为7 ，则关闭的就为( 卜7 ) 设口，表示从关闭态指向开放态。 展则相反。这个过程可用微分方程表达为： 面d y = 哆( 1 一y ) 一p , r 公式( 3 4 ) 其中y 被称为门控变量。 3 1 4 离子通道电流模型 心肌细胞膜离子通道电流( n a ，k ，c a 通道) 模型一般可以视为满足欧姆定 律，需要描述的是膜电导的性质。细胞膜电导主要依赖于离子通道的通道状态 和密度。大多数离子通道只对某类离子有选择性。单个离子通道的状态可以为 开放或关闭。如果膜上存在相同的离子通道，为通道数，则通道电流可以表 示为【1 6 】： = p 乓k ( y ) 公式( 3 - 5 ) 心室肌细胞动作电位的计算机模拟与研究 这里p o 是通道的开放率，p 面为失活率。这里的失活大多数是时间和电压依赖型， i p o r e 是单通道电流，可以用欧姆定律表示： j p 钟= g i p 帆( 圪一) 公式( 3 6 ) g p 峨是许多反映激活与失活动力学特性的门控因子与最大电导的乘积，还有些 离子通道电流是离子扩散形成的，g o l d m a n ，h o d g k i n 和k a t z ，建立了一个模型用 于描述离子通道选择性和通透性。扩散离子电流可以描述为【1 6 】： k 唰鲁盥瓮舄铲怵3 扪 对于离子x ，细胞膜的通透率为只孔径两侧的离子浓度为p l 和f l 相应的转 换系数为乃和圪。 3 1 5 离子泵电流模型 离子泵( 如钠钾泵) 是一种通过消耗a t p 能量，逆着电化学梯度的方向传 送离子的方式。这种过程被描述为绑定加置换，泵电流的机制通常可以描述为 下式【1 6 】： 1 埘妒= 五可蓊k ( 功 公式( 3 _ 8 这里为相同类型离子泵的数目，k f l q 为平均单个泵电流大小。 k 讥x 是反应平衡常数，为离子浓度的半饱和度。 3 1 6 离子交换电流模型 离子交换电流( 如钠钙交换电流) 并不需要直接消耗能量，他们只借助少量 的能量逆着电化学梯度方向传送离子。 声= n f k ，, ( y ) 肋，( 1 一k 船) ( 1 一朋) 公式( 3 9 ) 为离子交换电流单位的数目。p 。i i c s 为离子x 和】，在细胞外两侧的结合率。 3 1 7 离子浓度模型 华南师苑大学硕士学位论文 细胞外离子浓度的变化受离子通道电流，泵电流和被动交换电流的综合影 响。对于某种离子浓度【x 】的变换率可以表示为： 型；一丝 公式( 3 1 0 ) d t z ，f v 一。 其中a 为膜表面积，z x 为离子价态，v 为区域体积，x 为分布的离子浓度。i x 是所有与x 离子有关的离子电流之和。此外，离子浓度的定义方式也有不同。 不同类型的离子，比如k ，n a ，c a ，c l 等可以被定义在不同的细胞区域中。这些区 域可以是细胞外区域，辖区( 细胞外靠近细胞膜的位置) 细胞内区域( 比如双 值空间，n s r ，j s r 等) 。 3 2 心肌细胞兴奋收缩藕连机制数学建模 心室的主要功能是产生心脏收缩，将血液泵出心脏维持血液循环，心室肌 细胞的收缩功能是由动作电位产生的兴奋一收缩藕联引起的，钙离子直接参与了 这一过程，心肌细胞电生理活动除了膜上离子通道以外，最重要的就是细胞内的 钙循环机制，钙离子是心肌细胞兴奋收缩藕联的调制器。在正常的细胞兴奋周期 中，三型钙通道的开放会引入钙离子，当积累到一定程度会诱发肌质网j s r 的 钙释放。这时细胞内的钙离子浓度会迅速升高，并和肌钙蛋白等细胞器结合， 引起肌丝滑动细胞收缩。之后细胞质中大部分的游离钙离子又会通过肌质网上 的c a 2 + a t p a s e 泵电流送回n s r ，而其余小部分钙离子则通过n a c a 交换电流排出 细胞外，从而维持细胞内静息态正常的钙离子浓度。在肌质网内，钙离子先被 回收存储在肌质网的网络区( n s r ) ，当发生钙引起的钙释放时，钙离子通过传 输电流从n s r 送到j s r 此外，静息时细胞质内还有部分游离的钙离子会和细胞 质内的肌钙蛋白，钙调蛋白，肌集蛋白自由结合绑定。总的来说细胞内钙离子 浓度受到很多因素大的影响。具体描述该循环时，我们重点关注细胞质， j s r ，n s r ，双值空间及一些钙缓冲区内钙离子的流动的电生理特性，以上所有模 型请参考 1 5 心室肌细胞动作电位的计算机爿9 e 拟与研究 4 心室肌细胞详细模型建立与仿真 4 1 心室肌细胞详细模型 4 1 1 膜电路模型 如果把细胞膜视作电容器，各离子电流和