抗生素临床应用.ppt

抗生素的临床应用,北京大学人民医院呼吸内科邓小梅,美国：第二位最常用的药物；1/3住院病人接受抗生素治疗，50%应用不合理；抗生素的费用占医院预算的30-50%。,滥用或不合适应用的原因：新的抗生素对临床医生的吸引；医药工业对药物的夸大解释；医药公司对药物推销宣传；临床医生想给病人最好的治疗，忽视了所选药物的价格和抗菌谱；不合适的剂量，过量或过长；不合适的预防用药；多种抗生素或广谱抗生素联合覆盖少见致病菌；病人的压力；时间限制，没有时间向病人解释；社区医院做X线或其他诊断性检查的费用或可行性；医生对感染性疾病知识的错误理解；怕出医疗事故和纠纷,抗生素应用的后果：副作用出现耐药菌株：MRSA、耐万古霉素的肠球菌产ESBL的肠杆菌耐青霉素的肺炎球菌易于继发感染增加医疗费用,抗生素的管理：教育计划：讲课、学术会议、方针抗生素临床应用的评价管理措施：限制抗生素的应用特殊药物应用时的评价监测抗生素的应用,抗生素的种类：抗细菌抗霉菌抗病毒抗寄生虫,抗生素（抗细菌）的种类：内酰胺类（青霉素类、头孢霉素类、单环内酰胺、碳青梅烯类等）大环内脂类林克霉素类糖肽类氨基糖苷类喹诺酮类其它：硝唑类，四环素类等,抗感染治疗的原则,一.选择合适的抗生素二.抗生素的联合应用三.选择合适的给药途径四.评价疗效,一.选择合适的抗生素：1.辨别或推测引起感染的微生物2.感染微生物对抗生素的敏感性3.机体因素,1.辨别或推测感染微生物：(1)应用细菌的统计学分析资料：Microbialcausesofcommunity-acquiredpneumonia(CAP)(2019)：Streptococcuspneumonia35%Chlamydiapneumonia10-20%Mycoplasmapneumonia15%Haemophilusinfluenzae10%Legionellaspp.5-10%Influenzavirus10%Staphylococcusaureus5%Gram-negativeenterobacteria1%Others:,OrganismcausingCAPinoutpatientOrganismfrequence(%)Pneumococcus9-29Mycoplasmpneumonia13-37Chlamydiapneumonia17Legionellaspp0.7-13VirusvaryOther:gram-negativebacilliUnknowndiagnosis40-50Respiratoryandcriticalcaremedicine2019,OrganismcausingCAPinNon-ICU-Hospitalizedpatient(2019)Organismfrequence(%)Pneumococcus20-60H.Influenzae3-13Staphylococcusaureus10Entericgram-negatives10Legionellaspp10Mycoplasmpneumonia10Chlamydiapneumonia10Virus10Aspiration3-6Unknowndiagnosis20-70Respiratoryandcriticalcaremedicine2019,OrganismcausingCAPinHospitalizedpatientsRequiringICUOrganismfrequence(%)Pneumococcus18-28Legionellaspp.10-14H.Influenzae10Staphylococcusaureus3-4Enterobacteriaceae3-12Mycoplasmpneumonia5-7Unknowndiagnosis50-60Respiratoryandcriticalcaremedicine2019,InitialempirictherapyforCAPinimmunocompetentadults(2019)PatientvariablepreferredtreatmentoptionsOutpatientPreviouslyhealthyNorecentantibiotictherapyAmacrolidesordoxycyclineRecentantibiotictherapyArespiratoryfluroquinolonealoneoranadvancedmacrolideplushigh-doseamoxicillin,oranadvancedmacrolideplushigh-doseamoxicillin-clavulanate2019bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,Advancedmacrolide:Azithromycin,Clarithromycin.Rrespiratoryfluroquinolone:Moxifloxacin,Gatifloxacin,LevofloxacinGemifloxacin.-lactam:Cefotaxime,Ceftriaxone,Ampicillin-sulbactam.Antipseudomonalagents:Piperacillin-tazobactam,Imipenem,Meropenem,Cefepime,Ceftazidime.,InitialempirictherapyforCAPinimmunocompetentadults(2019)PatientvariablepreferredtreatmentoptionsOutpatientComorbidities(COPD,Diebetes,RenalorCongestiveHeartFailureorMaligancy)NorecentantibiotictherapyAnadvancedmacrolideorarespiratoryfluroquinoloneRecentantibiotictherapyAnadvancedmacrolideplusa-lactamorarespiratoryfluroquinolonealoneSuspectedaspirationAmoxicillin-clavulanateorclidamycinInfluenzawithbacterialA-lactamorarespiratorysuperinfectionfluroquinolone,InitialempirictherapyforCAPinimmunocompetentadults(2019)PatientvariablepreferredtreatmentoptionsInpatient(medicalword)NorecentantibiotictherapyArespiratoryfluroquino-lonealoneoranadvancedmacrolideplusa-lactamRecentantibiotictherapyAnadvancedmacrolideplusa-lactamorarespiratoryfluroquinolonealone(dependingonnatureofrecentantibiotictherapy)2019bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,InitialempirictherapyforCAPinimmunocompetentadults(2019)PatientvariablepreferredtreatmentoptionsICUPseudomonasinfectionA-lactampluseitheranadva-isnotanissuencedmicrolideorarespiratoryfluroquinolonePseudomonasinfectionArespiratoryfluroquinolone,isnotanissuebutpatientwithorwithoutclindamycinhasa-lactamallergy2019bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,InitialempirictherapyforCAPinimmunocompetentadults(2019)PatientvariablepreferredtreatmentoptionsICUPseudomonasinfectionEither(1)anantipseudomonasisanissueagentplusciprofloxacinor(2)anantipseudomonasplusanaminoglycosideplusarespir-atoryfluroquinoloneoramicrolidePseudomonasinfectionEither(1)aztreonampluslev-isanissuebutpatientofloxacinor(2)aztreonamhasa-lactamallergyplusmoxiflaxacinorgatiflo-xacin,withorwithoutanaminoglycoside,InitialempirictherapyforCAPinimmunocompetentadults(2019)PatientvariablepreferredtreatmentoptionsNursinghomeReceivingtreatmentinArespiratoryfluroquinolonealonenursinghomeoramoxicillin-clavulanateplusanadvancedmacrolideHospitalizedSameasformedicalwordandICU2019bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,大剂量的阿莫西林：1g,po,t.i.d大剂量的安灭菌：2g,po,b.i.dCiprofloxacin:750mgq.d,ModifyingfactorsthatincreasetheriskofInfectionwithspecificpathogensPenicillin-resistantanddrug-resistantpneumococciAge65yr-lactamtherapywithinthepast3monthsAlcoholismImmune-suppressiveillness(includingtherapywithcorticosteroids)MultiplemedicalcomorbiditiesExposuretoachildinadaycarecenter,ModifyingfactorsthatincreasetheriskofInfectionwithspecificpathogensEntericgram-negativesResidenceinanursinghomeUnderlyingcardiopulmonarydiseaseMultiplemedicalcomorbiditiesRecentantibiotictherapy,ModifyingfactorsthatincreasetheriskofInfectionwithspecificpathogensPseudomonasaeruginosaStructurallungdisease(bronchiectasis)Corticosteroidtherapy(10mg/day)Broad-spectrumantibiotictherapyfor7daysinthepast3monthsMalnutrition,医院获得性肺炎常见病原菌：Gram阴性杆菌20-60%绿脓杆菌16%肠杆菌属11%肺炎克雷白7%大肠杆菌5%不动杆菌4%流感嗜血杆菌4%Gram阳性球菌金葡菌20-40%其他：军团菌、厌氧菌等。,经验的抗生素治疗：轻度：复合青霉素二、三代头胞呼吸道喹诺酮重度：三代头胞加氨基糖苷类呼吸道喹诺酮万古霉素,(2)探测感染微生物A.Gram染色：最简单、快速、便宜、有用细菌、霉菌无菌体液（脑脊液、关节液、胸腹水、尿液）痰液（提示性质）便常规（WBC提示细菌感染）,B.细菌培养（无菌体液）C.探测抗原：检查支原体、衣原体、病毒等。,2.决定感染微生物的药物敏感性MIC(minimalinhibitoryconcentration)MBC(minimalbactericidalconcentration),一些微生物对某些抗生素天然抵抗：如阴性杆菌对青霉素、红霉素、克林霉素耐药。一些微生物可对某些抗生素后天发展抵抗：如金葡菌对青霉素耐药。,微生物的抗生素耐药性有地区性差别：国家间医院间社区间医院内部,在社区获得性肺炎中肺炎球菌对青霉素耐药的流行情况（MIC0g/ml）：香港（2000）60%台湾（2019）38.7%韩国（2019）79.7%印度（2019）3.8%英国（2019）19.5%巴西（2019）15.6%美国（2019）34.7%墨西哥（2019）60%Currentinfectiousdiseasereports2019,5:230-237,出现耐多种药物的肺炎球菌(3种以上)2019年，9%2019年，14%2000年，22.4%耐青霉素：60%耐大环内脂类40%耐凯福隆90%耐SMZcoCurrentinfectiousdiseasereports2019,5:230-237,3.机体因素以前应用抗生素有无副反应年龄基因或代谢异常（糖尿病、G-6-P酶缺乏）怀孕或哺乳（青霉素、头胞霉素、红霉素可用）肝、肾功能状态感染部位,肾功能损害时抗生素的应用无需调整剂量二性霉素，红霉素，阿奇霉素，利福平，四环素类，头胞克罗，先锋必，菌必治，苯唑青霉素，氯唑青霉素，克林霉素，Trovafloxacin,Grepafloxacin，Moxifloxacin,minocycline,强力霉素，灭滴灵。严重肾功能损害时，需调整剂量青霉素，氨苄西林，派拉西林，先锋号，西力新，凯福隆，Fortum,meropenem,异烟肼，乙胺丁醇，环丙沙星，氧氟沙星，SMZco，克拉霉素。肾功能损害时，需调整剂量先锋号，氨基糖苷类，泰能，万古霉素，多黏菌素B肾衰竭时，禁用药物先锋号，四环素等。,肝功能受损时下列药物要慎用：大环内脂类、林可霉素、异烟肼、利副平、灭滴灵、酮康唑、醚康唑、氟康唑等。,感染部位决定抗生素的选择和剂量细菌性脑膜炎：三代头胞（穿透血-脑屏障）或大剂量青霉素静脉注射或鞘内注射细菌性心内膜炎：静脉注射大剂量足够疗程（4-6周）感染部位有无异物,二.抗生素的联合应用两种抗生素联合应用后，其作用：协同相加拮抗,联合应用抗生素的指征：多种微生物感染预防出现耐药菌（抗TB）开始治疗阶段，病原菌不明减少毒性协同作用,协同作用：肠球菌、链球菌感染：青霉素+庆大霉素金葡菌感染：苯唑青霉素+庆大霉素绿脓杆菌感染：羧苄青霉素+庆大霉素固定组合：SMZco(磺胺+甲氧苄氨嘧啶),不适当的抗生素联用：拮抗作用（内酰胺+内酰胺）费用升高副作用,三.选择合适的给药途径口服：轻度感染，门诊病人胃肠道吸收药物胃肠道外给药：胃肠道不能吸收药物氨基糖苷类，二性霉素B万古霉素等。严重感染，需较高的血药浓度感染性休克，糖尿病。,四.评价药物疗效临床表现检测血药浓度是否足量预防药物毒性,细菌耐药性产生机制,基因变异：点突变基因组改变获取外来基因（可转移基因）：质粒转位子,酶抑制：内酰胺酶修改酶（乙酰化酶，磷酸化酶乙酰转移酶等。）红霉素脂酶细胞膜改变：细胞壁靶成分改变，通透性，抗生素外流。核糖体靶部位改变靶酶改变,一.酶抑制内酰胺酶：基因位于染色体、可转移基因上，存在于Gram阴性和Gram阳性细菌内，种类多。,超广谱内酰酶：（extended-spectrum-lactamase,ESBL）1983年，德国发现；一些克雷白杆菌产生；旧酶突变，质粒介导；水解复达新、凯复隆、君克单等。,内酰胺抗生素耐药机制：1.改变靶部位，减少与药物的亲和力。青霉素结合蛋白（penicilin-bindingprotein,PBP）2.破坏内酰胺抗生素。内酰胺酶产生增加；产生新的内酰胺酶。3.减少菌体内抗生素浓度。限制进入菌体内（外膜蛋白丢失）膜泵出抗生素增加（外流机制）,氨基糖苷类耐药：酶基因位于染色体、质粒、转位子修改酶：磷酸化转移酶乙酰化转移酶腺苷转移酶,大环内脂类耐药：核糖体靶位点改变灭活酶：脂酶,二.细胞膜改变Gram阳性球菌：无外膜细胞壁（肽聚糖、厚）Gram阴性杆菌：外膜：脂质双层、脂多糖阻止亲水抗生素进入有外膜蛋白细胞壁（薄）,基因突变：外膜蛋白减少或丢失；细胞壁蛋白减少或丢失。,三.核糖体靶位点改变：见于四环素类、大环内脂类、林可酶素、氨基糖苷类等。,四.细胞壁前体靶位点改变：万古霉素与细胞壁肽聚糖前体末端结合，防止前体进入细胞壁，阻止细胞壁形成。,五.靶酶改变青霉素结合蛋白：酶，催化细胞壁肽聚糖合成。,磺胺类药：对氨基苯甲酸喋啶核苷酸二氢喋啶合成酶磺胺,喹诺酮类：DNA螺旋酶（DNA合成）,减少细菌耐药性的产生：合理应用抗生素缩短或减少不必要的抗生素应用动物饲料,内酰胺抗生素青霉素类先锋霉素类碳青霉烯单环内酰胺,青霉素类SCONHCHCHC(CH3)2CONCHCOON内酰胺环,SCONHCHCHC(CH3)2COOHNCHCOON内酰胺环水解部位,一.作用机制：细胞壁上有PBP（占膜蛋白1%）。PBP：青霉素受体催化转肽作用，促进细胞壁合成传递信号，诱导内酰胺酶产生内酰胺酶（不在膜上）,二.细菌耐药机制：内酰胺酶的破坏抗生素不能渗透到PBP部位（G-）与PBP亲和力低,三.青霉素分类天然青霉素：penicillinG耐青霉素酶的青霉素：Methicillin,Nafcillin,CloxacillinOxacillin.氨基青霉素：Ampicillin,Amoxicillin.羧基青霉素：Ticarcillin广谱青霉素：Azlocillin,Mezlocillin,Piperacillin.,四.抗菌谱:抗球菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinStreptococcus0.010.020.040.40.02pneumoniaeViridansStreptococci0.010.010.10.20.12Peptostreptococcus0.20.20.60.40.8Staphylococcusaureuspenicillinase-0.020.050.31.20.8Penicillinase+25250.42525Neisseriagonorrhoeae0.010.3120.30.05Neisseriameningitidis0.050.0560.10.05Enterococcusfaecalis3.01.525501.5,抗厌氧菌和部分杆菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinClostridium0.50.050.50.50.05perfringensFusobacterium.0.50.11000.50.5Bacteroidesfragilis32325006432Corynebacterium0.10.020.10.50.05DiphtheriaeHaemophilus0.80.8250.50.1influenzae,抗肠杆菌和假单胞菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinEscherichiacoli.1003100068Klebsiellaspp400200100040016Enterobacterspp50050010005016Pseudomonas50050010005016aeruginosaPseudomonas,5005001000100100other,PharmacokineticpropertiesofpenicillinOralRrouteofNacontentAntibioticsabsorption(%)SerumT1/2(h)excretion(mEq/g)PenicillinG200.5Renal2.7PenicillinV601RenalMethicillin00.5Renal3.1Oxacillin300.5RenalCloxacillin500.5RenalNafcillin不定0.5Renal;BillaryAmpicillin401Renal3.4Amoxicillin751RenalTicarcillin01.2Renal;Billary4.7Piperacillin01.3Renal1.8,青霉素的副反应反应种类发生率(%)易发生药物过敏性：IgE介导0.004-0.4青霉素过敏性休克、荨麻疹其他（溶血、血清病等）少见青霉素皮疹、发热、晚发荨麻疹4-8氨苄青霉素胃肠道：腹泻、小肠结肠炎25氨苄青霉素血液系统：中性粒减少14青霉素、派拉、新青2血小板功能不足3羧苄青霉素溶血性贫血少见青霉素肝脏：酶升高1-4新青霉素、羧苄青霉素电解质紊乱：钠负荷过多羧苄青霉素高钾或低钾血症少见青霉素神经系统：抽搐少见青霉素肾脏：间质性肾炎12甲氧西林出血性膀胱炎少见甲氧西林,五.临床应用Gram+、Gram-球菌感染：Gram+杆菌：炭疽杆菌、白喉杆菌Gram-杆菌感染：流感嗜血杆菌部分厌氧菌感染：,内酰胺酶抑制剂作用：弱的抗菌活性强的内酰胺酶抑制剂形成稳定的中间体对某些内酰胺酶不抑制type1a（肠杆菌）type1d（绿脓杆菌）,Clavulanicacid:CH2OHHHOHHNOHCOOHSulbactam:OOSCH3CH3NOCOO-Na+,内酰胺酶抑制剂作用：弱的抗菌活性强的内酰胺酶抑制剂形成稳定的中间体对某些内酰胺酶不抑制type1a（肠杆菌）type1d（绿脓杆菌）,Clavulanicacid:CH2OHHHOHHNOHCOOHSulbactam:OOSCH3CH3NOCOO-Na+,先锋霉素类SR1CHNCHCHCH2OCNCR2OCOO-,内酰胺抗生素青霉素类先锋霉素类碳青霉烯单环内酰胺,青霉素类SCONHCHCHC(CH3)2CONCHCOON内酰胺环,SCONHCHCHC(CH3)2COOHNCHCOON内酰胺环水解部位,一.作用机制：细胞壁上有PBP（占膜蛋白1%）。PBP：青霉素受体催化转肽作用，促进细胞壁合成传递信号，诱导内酰胺酶产生内酰胺酶（不在膜上）,二.细菌耐药机制：内酰胺酶的破坏抗生素不能渗透到PBP部位（G-）与PBP亲和力低,三.青霉素分类天然青霉素：penicillinG耐青霉素酶的青霉素：Methicillin,Nafcillin,CloxacillinOxacillin.氨基青霉素：Ampicillin,Amoxicillin.羧基青霉素：Ticarcillin广谱青霉素：Azlocillin,Mezlocillin,Piperacillin.,四.抗菌谱:抗球菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinStreptococcus0.010.020.040.40.02pneumoniaeViridansStreptococci0.010.010.10.20.12Peptostreptococcus0.20.20.60.40.8Staphylococcusaureuspenicillinase-0.020.050.31.20.8Penicillinase+25250.42525Neisseriagonorrhoeae0.010.3120.30.05Neisseriameningitidis0.050.0560.10.05Enterococcusfaecalis3.01.525501.5,抗厌氧菌和部分杆菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinClostridium0.50.050.50.50.05perfringensFusobacterium.0.50.11000.50.5Bacteroidesfragilis32325006432Corynebacterium0.10.020.10.50.05DiphtheriaeHaemophilus0.80.8250.50.1influenzae,抗肠杆菌和假单胞菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinEscherichiacoli.1003100068Klebsiellaspp400200100040016Enterobacterspp50050010005016Pseudomonas50050010005016aeruginosaPseudomonas,5005001000100100other,PharmacokineticpropertiesofpenicillinOralRrouteofNacontentAntibioticsabsorption(%)SerumT1/2(h)excretion(mEq/g)PenicillinG200.5Renal2.7PenicillinV601RenalMethicillin00.5Renal3.1Oxacillin300.5RenalCloxacillin500.5RenalNafcillin不定0.5Renal;BillaryAmpicillin401Renal3.4Amoxicillin751RenalTicarcillin01.2Renal;Billary4.7Piperacillin01.3Renal1.8,青霉素的副反应反应种类发生率(%)易发生药物过敏性：IgE介导0.004-0.4青霉素过敏性休克、荨麻疹其他（溶血、血清病等）少见青霉素皮疹、发热、晚发荨麻疹4-8氨苄青霉素胃肠道：腹泻、小肠结肠炎25氨苄青霉素血液系统：中性粒减少14青霉素、派拉、新青2血小板功能不足3羧苄青霉素溶血性贫血少见青霉素肝脏：酶升高1-4新青霉素、羧苄青霉素电解质紊乱：钠负荷过多羧苄青霉素高钾或低钾血症少见青霉素神经系统：抽搐少见青霉素肾脏：间质性肾炎12甲氧西林出血性膀胱炎少见甲氧西林,五.临床应用Gram+、Gram-球菌感染：Gram+杆菌：炭疽杆菌、白喉杆菌Gram-杆菌感染：流感嗜血杆菌部分厌氧菌感染：,内酰胺酶抑制剂作用：弱的抗菌活性强的内酰胺酶抑制剂形成稳定的中间体对某些内酰胺酶不抑制type1a（肠杆菌）type1d（绿脓杆菌）,Clavulanicacid:CH2OHHHOHHNOHCOOHSulbactam:OOSCH3CH3NOCOO-Na+,种类：ClavulanicacidSulbactamTazobactamAmoxicillin+Clavulanate(Augmentin)Amoxicillin+Sulbactam（舒巴坦）Ticarcillin+Clavulanate(Timentin)Ampcillin+sulbactam(安美丁)Piperacillin+Tazobactam(Tazocin),Augmentin抗耐Amoxicillin微生物活性MIC微生物AmoxicillinAugmentin金葡菌2561.0表葡菌2562.0MRSA25616流感嗜血杆菌640.5淋球菌1281.0大肠杆菌2568.0肺炎克雷白1284.0脆弱类杆菌320.5肠杆菌、不动杆菌128128绿脓杆菌、沙门氏菌,先锋霉素类SR1CHNCHCHCH2OCNCR2OCOO-,一.分类根据抗菌谱和对内酰胺酶的稳定性：第一代：抗Gram阳性球菌(不如青霉素强).第二代：抗Gram阳性球菌（比一代强）；抗Gram阴性杆菌（不如三代）。第三代：抗Gram阳性球菌；抗Gram阴性杆菌；抗绿脓杆菌（Fortum）；毒性小；对内酰胺酶稳定。第四代：抗Gram阳性球菌；抗Gram阴性杆菌；一定的抗绿脓活性；耐Fortum的肠杆菌，70-80%敏感。,种类：ClavulanicacidSulbactamTazobactamAmoxicillin+Clavulanate(Augmentin)Amoxicillin+Sulbactam（舒巴坦）Ticarcillin+Clavulanate(Timentin)Ampcillin+sulbactam(安美丁)Piperacillin+Tazobactam(Tazocin),Augmentin抗耐Amoxicillin微生物活性MIC微生物AmoxicillinAugmentin金葡菌2561.0表葡菌2562.0MRSA25616流感嗜血杆菌640.5淋球菌1281.0大肠杆菌2568.0肺炎克雷白1284.0脆弱类杆菌320.5肠杆菌、不动杆菌128128绿脓杆菌、沙门氏菌,先锋霉素类SR1CHNCHCHCH2OCNCR2OCOO-,一.分类根据抗菌谱和对内酰胺酶的稳定性：第一代：抗Gram阳性球菌(不如青霉素强).第二代：抗Gram阳性球菌（比一代强）；抗Gram阴性杆菌（不如三代）。第三代：抗Gram阳性球菌；抗Gram阴性杆菌；抗绿脓杆菌（Fortum）；毒性小；对内酰胺酶稳定。第四代：抗Gram阳性球菌；抗Gram阴性杆菌；一定的抗绿脓活性；耐Fortum的肠杆菌，70-80%敏感。,内酰胺抗生素青霉素类先锋霉素类碳青霉烯单环内酰胺,青霉素类SCONHCHCHC(CH3)2CONCHCOON内酰胺环,SCONHCHCHC(CH3)2COOHNCHCOON内酰胺环水解部位,一.作用机制：细胞壁上有PBP（占膜蛋白1%）。PBP：青霉素受体催化转肽作用，促进细胞壁合成传递信号，诱导内酰胺酶产生内酰胺酶（不在膜上）,二.细菌耐药机制：内酰胺酶的破坏抗生素不能渗透到PBP部位（G-）与PBP亲和力低,三.青霉素分类天然青霉素：penicillinG耐青霉素酶的青霉素：Methicillin,Nafcillin,CloxacillinOxacillin.氨基青霉素：Ampicillin,Amoxicillin.羧基青霉素：Ticarcillin广谱青霉素：Azlocillin,Mezlocillin,Piperacillin.,四.抗菌谱:抗球菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinStreptococcus0.010.020.040.40.02pneumoniaeViridansStreptococci0.010.010.10.20.12Peptostreptococcus0.20.20.60.40.8Staphylococcusaureuspenicillinase-0.020.050.31.20.8Penicillinase+25250.42525Neisseriagonorrhoeae0.010.3120.30.05Neisseriameningitidis0.050.0560.10.05Enterococcusfaecalis3.01.525501.5,抗厌氧菌和部分杆菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinClostridium0.50.050.50.50.05perfringensFusobacterium.0.50.11000.50.5Bacteroidesfragilis32325006432Corynebacterium0.10.020.10.50.05DiphtheriaeHaemophilus0.80.8250.50.1influenzae,抗肠杆菌和假单胞菌活性MeanMIC(g/ml)OrganismPenicillinAmpicillinOxacillinTicarcillinPiperacillinEscherichiacoli.1003100068Klebsiellaspp400200100040016Enterobacterspp50050010005016Pseudomonas50050010005016aeruginosaPseudomonas,5005001000100100other,PharmacokineticpropertiesofpenicillinOralRrouteofNacontentAntibioticsabsorption(%)SerumT1/2(h)excretion(mEq/g)PenicillinG200.5Renal2.7PenicillinV601RenalMethicillin00.5Renal3.1Oxacillin300.5RenalCloxacillin500.5RenalNafcillin不定0.5Renal;BillaryAmpicillin401Renal3.4Amoxicillin751RenalTicarcillin01.2Renal;Billary4.7Piperacillin01.3Renal1.8,青霉素的副反应反应种类发生率(%)易发生药物过敏性：IgE介导0.004-0.4青霉素过敏性休克、荨麻疹其他（溶血、血清病等）少见青霉素皮疹、发热、晚发荨麻疹4-8氨苄青霉素胃肠道：腹泻、小肠结肠炎25氨苄青霉素血液系统：中性粒减少14青霉素、派拉、新青2血小板功能不足3羧苄青霉素溶血性贫血少见青霉素肝脏：酶升高1-4新青霉素、羧苄青霉素电解质紊乱：钠负荷过多羧苄青霉素高钾或低钾血症少见青霉素神经系统：抽搐少见青霉素肾脏：间质性肾炎12甲氧西林出血性膀胱炎少见甲氧西林,五.临床应用Gram+、Gram-球菌感染：Gram+杆菌：炭疽杆菌、白喉杆菌Gram-杆菌感染：流感嗜血杆菌部分厌氧菌感染：,内酰胺酶抑制剂作用：弱的抗菌活性强的内酰胺酶抑制剂形成稳定的中间体对某些内酰胺酶不抑制type1a（肠杆菌）type1d（绿脓杆菌）,Clavulanicacid:CH2OHHHOHHNOHCOOHSulbactam:OOSCH3CH3NOCOO-Na+,种类：ClavulanicacidSulbactamTazobactamAmoxicillin+Clavulanate(Augmentin)Amoxicillin+Sulbactam（舒巴坦）Ticarcillin+Clavulanate(Timentin)Ampcillin+sulbactam(安美丁)Piperacillin+Tazobactam(Tazocin),Augmentin抗耐Amoxicillin微生物活性MIC微生物AmoxicillinAugmentin金葡菌2561.0表葡菌2562.0MRSA25616流感嗜血杆菌640.5淋球菌1281.0大肠杆菌2568.0肺炎克雷白1284.0脆弱类杆菌320.5肠杆菌、不动杆菌128128绿脓杆菌、沙门氏菌,先锋霉素类SR1CHNCHCHCH2OCNCR2OCOO-,一.分类根据抗菌谱和对内酰胺酶的稳定性：第一代：抗Gram阳性球菌(不如青霉素强).第二代：抗Gram阳性球菌（比一代强）；抗Gram阴性杆菌（不如三代）。第三代：抗Gram阳性球菌；抗Gram阴性杆菌；抗绿脓杆菌（Fortum）；毒性小；对内酰胺酶稳定。第四代：抗Gram阳性球菌；抗Gram阴性杆菌；一定的抗绿脓活性；耐Fortum的肠杆菌，70-80%敏感。,二.抗菌谱MIC90微生物一代先锋二代先锋三代先锋四代先锋Cephradine()CefuroximeCefotaximeCeftazidimeCefepime肺炎球菌21680.120.250.06克雷白杆菌1620.120.50.25绿脓杆菌3232321616脆弱类杆菌3232643232,三.药理学特点：NameHalf-life(h)RouteofexcretionCephradine()0.7RenalCefuroxime1.3RenalCefaclor0.8RenalCefotaxime1.0RenalCftriaxone8.0Renal(50%);Bilary(50%)Ceftazidime1.8Bilary(70%);Renal(25%)Cefoperazone2.0RenalCefepime2.0Renal,四.副反应：1.过敏反应斑丘疹、荨麻疹、瘙痒1-3%过敏性休克少见嗜酸细胞增多1-7%2.血液系统可逆性中性粒细胞减少3232生脓链球菌0.030.1肺炎链球菌0.020.03粪肠球菌28淋球菌0.10.03脑膜炎球菌0.10.01肺炎克雷白0.30.1大肠杆菌0.10.03枸盐酸杆菌10.1变形杆菌40.1不动杆菌0.51绿脓杆菌42嗜麦芽窄营养单胞菌5050厌氧球菌0.50.3脆弱类杆菌21难辨梭状芽孢杆菌42,三.药理学口服不吸收半衰期1小时肾排泄,四.副反应：与青霉素有交叉过敏反应;轻度静脉炎;恶心、呕吐(1-2%);肝酶升高(2-4%);WBC下降;抽搐(0.4-1.5%).,五.临床应用：治疗对三代先锋耐药的Gram阴性杆菌感染多种微生物感染,单环内酰胺（Aztreonam）CH3CONHNOSO3,一.特点：抗Gram-阴性杆菌；对Gram+球菌、厌氧菌无效；一定的抗绿脓作用（MIC9016g/ml）;其他假单胞菌无效。与青霉素有交叉过敏反应副反应：皮疹、肝酶升高。,InvitroactivityofAztreonam微生物MIC90(g/ml)大肠杆菌0.25肺炎克类白1阴沟杆菌16产气杆菌8枸盐酸杆菌0.25-8沙雷氏菌4变形杆菌0.01-0.12志贺氏菌0.12不动杆菌0.12流感嗜血杆菌0.12绿脓杆菌16嗜麦芽窄适单胞菌128淋球菌0.25脑膜炎球菌0.025生脓链球菌16肺炎链球菌16肠球菌128类杆菌128梭状芽孢杆菌128,二.药代学肠道不吸收T1/2:1.2-2.2小时肾排泄,氨基糖苷类抗生素,一.种类临床应用的氨基糖苷类抗生素名称发现年代Streptomycin1944Neomycin1949Kanamycin1957Spectinomycin1962Gentamycin1963Tobramycin1968Amikacin1972Netilmicin1975Sisomicin1970Dibekacin1971Isepamicin1978,二.抗菌机制1.与细胞膜表面的阴离子结合，取代细胞壁Ca+和Mg+，细胞膜结构改变，通透性改变。2.进入细菌体内后，与体内的阴离子结合（DNA），使体内浓度高于体外浓度。3.细菌内外跨膜电势差，导致药物进入菌体内，该过程需要能量。4.在菌体内与RNA结合，影响蛋白合成。,三.细菌耐药机制修改酶（乙酰化酶、磷酸化酶、酰苷化酶）使其不能与RNA结合。RNA结合位点改变。跨膜电势差改变，药物摄入减少。,四.抗菌谱微生物链霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素丁胺卡钠奈替米星大肠杆菌+克累白杆菌+肠杆菌0+变形杆菌+不动杆菌0+绿脓杆菌0+肺炎球菌00000金葡菌（MSSA）+MRSA00000TB+000+0鸟分支杆菌0000+0脆弱类杆菌000000,五.临床应用抗Gram-杆菌感染，包括绿脓杆菌感染,与内酰胺合用有协同作用，防止出现耐药菌；抗金葡菌、肠球菌感染，与糖苷类合用有协同作用，防止出现耐药菌；抗生素后效应（1-3H），QD给药。,六.药代学口服吸收小量，肠道有炎症时吸收增加T1/2:1.5-3.5h肾排泄：99%原形，肠道：GentamycinTobramycinAmikacinNetilmicin,用药剂量:(5m/Kg)峰浓度（停止注射后30）：10-20/ml谷浓度（注射前）：1-2/ml,大环内脂类红霉素罗红霉素阿奇霉素克拉霉素,一.抗菌机制：与RNA结合，抑制蛋白合成。,二.抗菌活性：MIC90微生物ErythromycinAzithromycinClarithromycin肺炎链球菌0.060.1250.06青霉素敏感的0.060.1250.03青霉素耐药的128128128草绿色链球菌3.1161.6金葡菌MSSA128128128MRSA128128128肠球菌1283232单核细胞增多性李斯特菌0.5-42-40.12-2卡他摩拉克菌0.25-20.03-0.50.12-1淋球菌0.25-20.03-0.250.25-2脑膜炎球菌1.60.12流感嗜血杆菌320.25-416幽门螺旋菌0.250.250